Тест системы для диагностики in vitro требования к системам мониторинга глюкозы в крови самоконтроля при лечении сахарного диабета Текст научной статьи по специальности «Медицинские технологии»

ПРОЕКТЫ НОРМАТИВНЫХ ДОКУМЕНТОВ

Национальный стандарт Российской Федерации

Тест системы для диагностики in vitro

Требования к системам мониторинга глюкозы в крови самоконтроля

при лечении сахарного диабета

In vitro diagnostic test systems — Requirements for blood glucose monitoring systems

for self-testing in managing diabetes mellitus

Разработчики:

В.В. Меньшиков, Т.И. Лукичева

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

1. Область применения

Настоящий стандарт устанавливает требования для систем мониторинга in vitro глюкозы в крови, которые измеряют концентрации глюкозы в капиллярной крови, для специфического дизайна методик верификации и для валидации характеристик исследования пользователем, для которого эти системы предназначены. Данные системы предназначены для самостоятельного измерения непрофессионалами при наблюдении за течением сахарного диабета.

Настоящий стандарт предназначен для изготовителей таких систем и для организаций (например, регулирующие органы власти и органы оценки соответствия), несущих ответственность за оценку функциональных характеристик таких систем.

Настоящий стандарт не осуществляет:

— предоставление всеобъемлющей оценки всех факторов, которые могут повлиять, на функциональные характеристики таких систем;

— рассмотрение измерения концентрации глюкозы для целей диагностики сахарного диабета;

— рассмотрение медицинских аспектов лечения сахарного диабета;

— рассмотрение методик измерения с измеренными значениями на порядковой шкале (например, визуальные, полуколичественные методики измерения) или систем постоянного мониторинга глюкозы;

— рассмотрение глюкометров, предназначенных для медицинского применения, отличающегося от само-тестирования при наблюдении за течением сахарного диабета.

2. Нормативные ссылки

Для применения данного документа необходимы ссылки на следующие документы. Для датированных ссылок — только цитированный документ. Для недатированных ссылок — применяется последнее издание ссылочного документа (включая его поправки).

ИСО 13485 Изделия медицинские — Системы менеджмента качества — Требования для целей регулирования (ISO 13485, Medical devices — Quality management systems — Requirements for regulatory purposes)

ИСО 14971 Применение менеджмента риска к медицинским изделиям (ISO 14971, Medical devices — Application of risk management to medical devices)

ИСО 17511 Изделия медицинские для диагностики in vitro. Измерение величин в биологических пробах. Метрологическая прослеживае-мость значений, приписанных калибраторам и контрольным материалам (ISO 17511, In vitro diagnostic medical devices — Measurement of quantities in biological samples — Metrological tra-ceability of values assigned to calibrators and control materials)

ИСО 18113-1 Изделия медицинские для диагностики in vitro. Информация, предоставляемая изготовителем (маркировка). Часть 1 Термины, определения и общие требования (ISO 18113-1, In vitro diagnostic medical devices —Information supplied by the manufacturer (labelling) — Part 1: Terms, definitions and general requirements)

ИСО 18113.4 Изделия медицинские для диагностики in vitro. Информация, предоставляемая изготовителем (маркировка). Часть 4 Реагенты для диагностики in vitro для самотестирования (ISO 18113-4, In vitro diagnostic medical devices — Information supplied by the manufacturer (labelling) — Part 4: In vitro diagnostic reagents for self-testing)

ИСО 18113.5 Изделия медицинские для диагностики in vitro. Информация, предоставляемая изготовителем (маркировка). Часть 5 Инструменты для диагностики in vitro для самотестирования (ISO 18113-5, In vitro diagnostic medical devices — Information supplied by the manufacturer (labelling) — Part 5: In vitro diagnostic instruments for self-testing)

ИСО 23640 Изделия медицинские для диагностики in vitro. Оценка стабильности реагентов для диагностики in vitro (ISO 23640, In vitro diagnostic medical devices — Evaluation of stability in vitro diagnostic reagents)

MЭК 60068-2-64 Исследование окружающей среды. Часть 2-64. Тест Fh: Вибрация, случайные отклонения в средах с широкой полосой пропускания и руководство (IEC 60068-2-64, Environmental testing — Part 2-64 — Test Fh: Vibration, broadband random and guidance)

МЭК 61010-1 Требования по безопасности для электрического оборудования для измерения, контроля и лабораторного применения. Часть 1. Общие требования (IEC 61010-1, Safety require-

ments for electrical equipment for measurement, control, and laboratory use — Part 1: General requirements)

МЭК 61010-2-101 Требования по безопасности для электрического оборудования для измерения, контроля и лабораторного применения. Часть 2-101 Частные требования для медицинского оборудования для диагностики in vitro (IEC 61010-2-101, Safety requirements for electrical equipment for measurement, control, and laboratory use — Part 2-101: Particular requirements for in vitro diagnostic medical (IVD) equipment)

МЭК 61326-1 Требования по безопасности для электрического оборудования для измерения, контроля и лабораторного применения. Требования электромагнитной совместимости (ЕМС). Часть 1. Общие требования (IEC 61326-1, Safety requirements for electrical equipment for measurement, control, and laboratory use — EMC requirements — Part 1: General requirements)

МЭК 61326-2-6 Требования по безопасности для электрического оборудования для измерения, контроля и лабораторного применения. Требования электромагнитной совместимости (ЕМС). Часть 2-6. Частные требования. Медицинское оборудование для диагностики in vitro (IEC 61326-2-6, Safety requirements for electrical equipment for measurement, control, and laboratory use — EMC requirements — Part 2-6: Particular requirements — In vitro diagnostic medical (IVD) equipment)

МЭК 62366 Медицинские изделия — Общие требования к безопасности и существенным рабочим характеристикам — Применимость к медицинским изделиям проектирования удобства применения (IEC 62366, Medical devices — Application of usability engineering to medical devices)

ЕН 13612 Оценка функциональных характеристик медицинских изделий для диагностики in vitro (EN 13612, Performance evaluation of in vitro diagnostic medical devices)

3. Термины и определения

Для целей настоящего документа применяются термины и определения, приведенные в ИСО 18113, а также следующие термины и соответствующие им определения.

3.1. Система мониторинга глюкозы в крови (blood-glucose monitoring system): Измерительная система, состоящая из портативного инстру-

мента и реагентов, применяемая для мониторинга in vitro концентрации глюкозы в крови.

Примечание — Система мониторинга глюкозы в крови измеряет глюкозу в пробах капиллярной крови, но может выражать измеренные значения как концентрации в капиллярной крови, так и эквивалентные концентрации в капиллярной плазме. Концентрации в настоящем стандарте относятся к типу значений, сообщаемых системой.

3.2. Глюкометр (glucose-meter): Компонент системы мониторинга глюкозы в крови, который переводит продукт химической реакции в концентрацию глюкозы в крови.

3.3. Проба капиллярной крови (capillary blood-sample): Проба крови, взятая путем пункции кожи.

П р и м е ч а н и е — Пункцию пальца ланцетом обычно называют «fingerstick».

3.4. Коммутативность референтного материала (commutability of a referencematerial): Свойство референтного материала демонстрировать путем близости соответствия между отношением среди результатов измерения для установленной величины в этом материале, полученных в соответствии с двумя данными методиками измерения, и отношением, полученным среди результатов измерений для других специфицированных материалов.

Примечание 1 — Оцениваемый референтный материал обычно является калибратором, а другими специфицированными материалами обычно служат рутинные пробы.

Примечание 2 — Методики измерения, указанные в определении, являются одна предшествующая и одна последующая за оцениваемым референтным материалом (калибратором) в иерархии калибровки. Для дальнейшей информации см. ИСО 17511.

Примечание 3 — Стабильность коммутативного референтного материала должна регулярно проверяться.

[ИСО/МЭК Руководство 99:2007, определение 5.15]

Примечание 4 — Хотя кровь была бы идеальной матрицей референтных материалов для устройств мониторинга глюкозы в крови, такие материалы в настоящее время недоступны.

3.5. Последовательный метод отбора (consecutive selection method): Метод взятия проб для изучения, при котором все субъекты, которые соответствуют всем критериям, могут быть приняты быть волонтерами для участия в изучении.

Примечание 1 — Этот метод позволяет получать несмещенные пробы до тех пор, пока не произошла путаница в период испытаний. Например, если исследования продолжается в течение одного утра, субъекты изучения могут быть непрезентатив-ными для целевой популяции, поскольку субъекты, посещающие клинику утром, могут быть непрезента-тивными в отношении всех субъектов, посещающих клинику в разное время дня.

Примечание 2 — Адаптировано из [5].

3.6. Дезинфекция (disinfection): Процесс разрушения патогенных организмов или превращения их в инертные.

Примечание 1 — Адаптировано из [6].

3.7. Влияющая величина (influence quantity): Величина, которая при прямом измерении не влияет на измеряемую величину, но влияет на отношение между показанием измерения и результатом измерения.

Пример 1 — Частота прямого измерения амметром с постоянной амплитудой альтернативного тока.

Пример 2 — Концентрация количества вещества билирубина при прямом измерении концентрации количества вещества гемоглобина в плазме человеческой крови.

Пример 3 — Температура микрометра, используемого для измерения длины стержней, но не температура самих стержней, которые могут войти в определение измеряемой величины.

Пример 4 — Основное давление в источнике ионов масс-спектрометра при измерении фракции количества вещества.

Примечание 1 — Непрямое измерение вовлекает комбинацию прямых измерений, каждое из которых может подвергаться воздействию влияющих величин.

Примечание 2 — Адаптировано из ИСО/МЭК Руководство 99:2007, определение 2.52.

3.8. Промежуточная прецизионность измерения (intermediate measurement precision, intermediate precision): Прецизионность измерения в ряде условий измерения, которые включают в себя те же методики измерения, в том же месте и в параллельных измерениях у тех же или подобных субъектов в течение расширенного периода времени и могут включать другие условия, влекущие изменения.

Примечание 1 — Интерпретация промежуточной прецизионности измерения требует, чтобы измененные и неизмененные условия были сертифицированы, особенно такие переменные, как калиб-

ровки, партии реагентов, измерительные системы, операторы и условия окружающей среды.

Примечание 2 — При оценке медицинских изделий для диагностики in vitro условия промежуточной прецизионности обычно избираются таким образом, чтобы представить действительные условия использования медицинских изделий in vitro в течение продолжительного периода времени.

Примечание 3 — Относящиеся к данному вопросу понятия приведены в ИСО 5725-3.

Примечание 4 — Промежуточная прецизионность может быть выражена количественно в терминах дисперсии характеристик измеренных значений, таких как стандартное отклонение, варианса и коэффициент вариации.

Примечание 5 — Адаптировано из ИСО/МЭК Руководство 99:2007, определения 2.22 и 2.23.

3.9. Непрофессионал (lay person): Лицо без формального обучения в соответствующей области или дисциплине.

Примечание 1 — Для целей настоящего стандарта, как непрофессионал рассматривается пользователь устройства для мониторинга глюкозы в крови, который не обладает специфическими медицинскими, научными или техническими знаниями, относящимися к мониторингу глюкозы в крови.

Примечание 2 — Адаптировано из ИСО 18113-1, определение 3.34.

3.10. Избранная изготовителем методика измерения (manufacturers selected measurement procedures): Методика измерения, которая калибрована одним или несколькими калибраторами и валидирована для предназначенного применения.

Примечание 1 — В ИСО 17511:2003 на рисунке 1 представлена избранная изготовителем методика измерения в цепи прослеживаемости.

Примечание 2 — См. ИСО 17511:2003, перечисление 4.2.2.f).

3.11. Установленная изготовителем методика измерения (manufacturer^standing measurement procedures): Методика измерения, которая калибрована одним или несколькими рабочими калибраторами изготовителя или высшим типом калибратора и валидирована для предназначенного применения.

Примечание 1 — ИСО 15711, рисунок 1 представляет положение установленной изготовите -лем методики измерения в цепи пролеживаемости.

Примечание 2 — См. ИСО 17511:2003, перечисление 4.2.2.h).

3.12. Точность измерения (measurement accuracy, accuracy): Близость согласования меж-

ду значением измеренной величины и истинным значением величины измеренной величины.

Примечание 1 — Понятие «точность измерения» не является величиной и не имеет численного значения величины. Измерение называют более точным, когда оно дает меньшую ошибку измерения.

Примечание 2 — Термин «точность измерения» не используется для правильности измерения и термин «прецизионность измерения» не используется для точности измерения, однако оно связано с обоими этими понятиями.

Примечание 3 — «Точность измерения» иногда понимается как близость согласования между значениями измеренной величины, которые приписывают измеренной величине (мезюранду).

[ИСО/МЭК Руководство 99:2007, определения 2.13]

3.13. Смещение измерения (measurement bias, bias): Оценка систематической ошибки измерения.

П р и м е ч а н и е 1 — Смещение обратно связано с правильностью.

Примечание 2 — Оценка смещения является средним значением серии измерений минус референтное значение величины.

Примечание 3 — Адаптировано из ИСО/МЭК Руководство 99:2007, определения 2.18.

3.14. Прецизионность измерения (measurement precision, precision): Близость соответствия показателей измерения или значений измеренной величины, полученных параллельными измерениями одного и того же или сходного объекта в специфицированных условиях.

Примечание 1 — Прецизионность измерения обычно выражается численно такими мерами непрецизионности, как стандартное отклонение, варианса или коэффициент вариации в специфицированных условиях измерения.

П р и м е ч а н и е 2 — Термин «специфицированные условия» может, например, означать условия повторяемости измерения, условия промежуточной прецизионности измерения или условия воспроизводимости измерения.

Примечание 3 — Прецизионность измерения используется для определения повторяемости измерения, промежуточной прецизионности измерения или воспроизводимости измерения.

Примечание 4 — Параллельные измерения означают измерения, которые получены способом, не испытывающим влияний предшествующих измерений той же или сходной пробы.

Примечание 5 — Адаптировано из ИСО/МЭК Руководство 99:2007, определения 2.15.

3.15. Повторяемость измерения (measurement repeatability, repeatability): Прецизионность измерения в ряде условий измерения, которые включают в себя одни и те же методики измерения, тех же операторов, ту же измерительную систему, те же условия выполнения и то же место работы и параллельные измерения тех же или подобных объектов за короткий период времени.

Примечание 1 — В клинической химии термин внутрисерийная прецизионность иногда используется для обозначения этого понятия.

Примечание 2 — При оценивании медицинского изделия для диагностики in vitro обычно избираются условия повторяемости для того, чтобы представить не измененные существенным образом условия (называемые условиями повторяемости), приводящие к минимальной вариабельности измеренных значений. Информация о повторяемости может быть полезной для целей поиск неисправностей.

Примечание 3 — Повторяемость может быть выражена количественно в терминах характеристик дисперсии измеренных значений, таких как стандартное отклонение повторяемости, варианса повторяемости и коэффициент вариации повторяемости. Соответствующие статистические термины приведены в ИСО 5725-2.

Примечание 4 — Адаптировано из ИСО/МЭК Руководство 99:2007, определения 2.20 и 2.21.

3.16. Воспроизводимость измерения (measurement reproducibility, reproducibility): Прецизионность измерения в условиях измерения, которые включают в себя различные места выполнения, операторов, измерительные системы и параллельные измерения одних и тех же или сходных объектов.

Примечание 1 — В клинической химии термин межлабораторная прецизионность иногда употребляется для обозначения данного понятия.

Примечание 2 — При оценивании медицинского изделия для диагностики in vitro обычно избираются условия воспроизводимости для того, чтобы представить максимально измененные условия (называемые условиями воспроизводимости), приводящие к вариабельности измеренных значений, которые следует учитывать при сравнении результатов измерений между независимыми лабораториями, такими как программы межлабораторных сличений (например, испытания профессиональной компетентности, внешняя оценка качества или исследования стандартизации лабораторий).

Примечание 3 — Воспроизводимость может быть выражена количественно в терминах характеристик дисперсии измеренных значений, таких как

стандартное отклонение воспроизводимости, вари-анса воспроизводимости и коэффициент вариации воспроизводимости. Соответствующие статистические термины приведены в ИСО 5725-2.

Примечание 4 — Различные измерительные системы могут использовать различные методики измерения.

Примечание 5 — Спецификации должны дать условия измененные и неизмененные, чтобы оценить степень изменений практически.

Примечание 6 — Адаптировано из ИСО/МЭК Руководство 99:2007, определения 2.24 и 2.25.

3.17. Правильность измерения (measurement trueness, trueness): Близость соответствия между средним неопределенного числа повторных значений измеренных величин и референтным значением величины.

Примечание 1 — Правильность измерения не является величиной и не может быть выражена численно, однако меры близости соответствия приведены в ИСО 5725-1.

Примечание 2 — Правильность измерения имеет обратную связь с систематической ошибкой измерения, но не связана со случайной ошибкой измерения.

Примечание 3 — Точность измерения не должна применяться для обозначения «правильности измерения» и наоборот.

[ИСО/МЭК Руководство 99:2007, определение 2.14].

3.18. Интервал измерения (measuring interval): Ряд значений величин одного и того же рода, которые могут быть измерены данным измерительным инструментом или измерительной системой со специфицированной неопределенностью измерения в определенных условиях.

Примечание 1 — Интервал измерения, в пределах которого функциональные характеристики медицинского изделия для диагностики in vitro были подтверждены, называют reportable range.

Примечание 2 — Нижний предел интервала измерения не обязательно совпадает с пределом обнаружения. См. ИСО 18113-1:2009, А.2.В для дополнительной информации.

Примечание 3 — Для обсуждения разницы между интервалом и рядом (range) см. ИСО 181131:2009, А.2.11.

Примечание 4 — Адаптировано из ИСО/МЭК Руководство 99:2007, определение 4.7. Примечание

3.19. Метрологическая прослеживаемость (metrological trace ability): Свойство результата измерения, которым результат может быть связан со стандартом измерения через документиро-

ванную цепь калибровок, каждой из которых приписана неопределенность измерения.

Примечание 1 — Для данного определения стандартом может быть определение единицы измерения через ее практическую реализацию или методика измерения, включающая в себя единицу измерения неординальной величины или стандарт измерения.

Примечание 2 — Метрологическая просле-живаемость требует установления иерархии калибровок. Последовательность стандартов измерения и калибровок, которые используются, чтобы связать результат измерения с референсом, называют цепью прослеживаемости. Цепь метрологической просле-живаемости применяется для установления метрологической прослеживаемости результата измерения, включая в себя значения калибратора. См. ИСО 15711 для примеров цепей прослеживаемости, относящихся к медицинским изделиям для диагностики in vitro.

Примечание 3 — Спецификации установленных референсов могут включать в себя время, когда этот референс был использован для установления иерархии калибровок, вместе с любой другой относящейся к делу метрологической информацией относительно референса, такой. как время выполнения первой калибровки в иерархии калибровок.

Примечание 4 — Для измерений более одной величины на входе в модели измерения, каждое из значений величины может само быть метрологически прослеженным и соответствующая иерархия калибровки может образовать ветвистую структуру или сеть Усилия, приложенные для установления метрологической прослеживаемости для каждой величины на входе должны быть.соразмерными с их относительным вкладом в результат измерения.

Примечание 5 — Сравнение между стандартами измерения может быть видимо как калибровка, если для проверки используется сравнение и, если необходимо, корректное значение величины и неопределенность измерения приписываются одному из стандартов измерения.

Примечание 6 — Сокращенный термин про-слеживаемость иногда используется для обозначения метрологической прослеживаемости, а также и других понятий, таких как прослеживаемость пробы или прослеживаемость документа или прослеживае-мость инструмента или прослеживаемость материала, когда история (след) объекта имеет значение. Поэтому полный термин метрологическая прослежи-ваемость является предпочтительным, если существует вероятность неправильного понимания.

Примечание 7 — Адаптировано из ИСО/МЭК Руководство 99:2007, определение 2.41.

3.20. Цепь метрологической прослеживаемости (metrological traceability chain, traceabi-lity chain): Последовательность стандартов измерения и калибровок, которая используется, чтобы связать результат измерения с референсом.

Примечание 1 — Цепь метрологической прослеживаемости определяется через иерархию калибровок.

П р и м е ч а н и е 2 — Цепь метрологической прослеживаемости используется для установления метрологической прослеживаемости результата измерения.

Примечание 3 — Сравнение между двумя стандартами измерения может рассматриваться как калибровка, если сравнение используется для проверки и, если необходимо, коррекции значения величины и неопределенности измерения, приписанных одному из стандартов измерения.

[ИСО/МЭК Руководство 99:2007, определение 2.42].

3.21. Объемная доля эритроцитов в крови

(packed cell volume): Объемная доля эритроцитов в крови.

Примечание 1 — Выражается как десятичная доля (СИ) или как процент общепринятой применяемой единицы СИ (л/л).

Примечание 2 — Иногда применяется термин «гематокрит» по наименованию инструмента, первоначально примененного для оценки объемной доля эритроцитов в крови.

3.22. Система реагентов (reagent system): Медицинское изделие для диагностики in vitro, которое производит сигнал в ответ на измеримую величину.

Пример — Для устройства мониторинга глюкозы сигналом может быть химическая или электрохимическая реакция с глюкозой в пробе крови.

3.23. Референтная методика измерения (reference measurement procedures): Методика измерения, принятая как дающая результаты измерения, отвечающие их предназначенному применению при оценке правильности измерения значений измеренной величины, полученных от другой методики измерения для величин того же рода, при калибровке или для характеристики референтных материалов.

[ИСО/МЭК Руководство 99:2007, определение 2.7]

3.24. Референтное значение величины

(reference quantity value, reference value): Значе-

ние величины, используемое как основа для сравнения со значениями величин того же рода.

П р и м е ч а н и е 1 — Референтное значение величины может быть истинным значением величины мезюранда (измеряемой величины), в этом случае оно неизвестно, или согласованным значением величины, в этом случае оно известно.

П р и м е ч а н и е 2 — Референтное значение величины с сочетающейся с ним неопределенностью измерения обычно предоставляется со ссылкой на:

— материал, например, сертифицированный референтный материал;

— устройство, например, стабилизированный лазер;

— референтную методику измерения;

— сравнение со стандартом измерения.

[ИСО/МЭК Руководство 99:2007, определение 5.18]

3.25. Точность системы (system accuracy): Близость соответствия между рядом представленных результатов от измерительной системы и их ожидаемыми референтными значениями.

П р и м е ч а н и е 1 — Термин точность при его применении к ряду измеренных значений охватывает комбинацию компонентов случайных ошибок и обычную систематическую ошибку или компонент смещение.

П р и м е ч а н и е 2 — Референтные значения, приписанные методикой измерения, прослеживаемы до референтной методики высшего уровня.

Примечание 3 — В настоящем стандарте точность измерения выражается как интервал, который охватывает результаты измерений от 95% проб, подлежащих исследованию.

Примечание 4 — См. ИСО 18113-1, А.2.4 для дальнейшего обсуждения «точности системы».

3.26. Тестирование типа (type testing): Согласованность тестирования на основе одного или нескольких образцов продукта, представляющего продукцию.

П р и м е ч а н и е 1 — Однократное испытание, предназначенное для верификации соответствия дизайна продукта стандарту безопасности.

3.27. Регулировка системы мониторинга глюкозы в крови пользователем (user adjustment of a blood-glucose monitoring system): Методика, описанная в инструкции по применению, согласно которой пользователь вводит число, использует кодовую полоску или чип, и т.п., так, чтобы система достигла приемлемых функциональных характеристик.

Примечание 1 — Основана на понятии «регулировка измерительной системы», приведенном в ИСО/МЭК Руководство 99: 2007, определение 3.11.

3.28. Верификация системы мониторинга глюкозы в крови пользователем (user verification of a blood-glucose monitoring system): Способ, позволяющий пользователю подтвердить корректность функционирования системы мониторинга глюкозы в крови и корректность выполнения методики измерения.

4. Конструкция и разработка

4.1. Общие требования

Требования специфицированы в ИСО 13485 применительно к применяемым конструкции и разработке.

4.2. Метрологическая прослеживаемость

Применяются требования, специфицированные в ИСО 15711, относящиеся к калибровке и метрологической прослеживаемости.

Избранная или установленная изготовителем методика измерения в иерархии калибровки может измерять глюкозу в пробах капиллярной крови или капиллярной плазмы.

В пробах капиллярной плазмы используется избранная изготовителем методика измерения, затем система мониторинга глюкозы в крови может сообщить результаты измерения как эквиваленты глюкозы в плазме, даже хотя пробы, измеренные системой мониторинга глюкозы в крови, были капиллярной кровью.

Примечание 1 — Результаты эквивалента плазмы предпочтительны.

В случае если система мониторинга глюкозы в крови сообщает измеренные значения в единицах проб с различной матрицей (например, плазма вместо крови), изготовитель должен предоставить детали перевода и поддерживающие ва-лидацию данные по запросу пользователя.

Цепь прослеживаемости должна включать немного стадий, чтобы практически минимизировать комбинированную неопределенность измерения.

Примечание 2 — Цепь прослеживаемости для типичной калиброванной на производстве системы мониторинга глюкозы в крови приведена в приложении А. Данный пример не предназначен представлять единственную возможность подходящей иерархии калибровки.

4.3. Безопасность и менеджмент риска

4.3.1. Общие требования

Применяются относящиеся к безопасности требования МЭК 61010-1 и 61010-2-101.

Применяются относящиеся к оценке риска и контроля риска требования ИСО 14971.

Примечание — В ИСО 14971, приложение Н, содержится руководство по менеджменту риска медицинских изделий для диагностики in vitro.

4.3.2. Оценка риска и контроль

Риски могут быть оценены, как минимум, исходя из следующих возможных причин опасных ситуаций:

a) интерференция эндогенных и экзогенных компонентов крови, отличающихся от измеряемой величины, включая те, которые перечислены в приложении А;

b) влияние гематокрита на измеренные значения;

c) недостаточная юстировка свойств измерителя, например, кодирования;

d) использование просроченных реагентов;

e) неправильное введение тестовой полоски;

f) недостаточный объем пробы;

g) результат вне представленного интервала измерения;

h) стиль шрифта и размер дисплея для пользователя с нарушенным зрением;

i) неправильное прочтение измеренного значения, если у дисплея отсутствует сегмент;

j) воздействие удаления батарейки на сохранение данных или значений;

k) влияние перемещения устройства или прикосновения при измерении;

l) опасности, сочетающиеся с передачей данных, например, по проводам, по беспроводной связи;

m) меры контроля риска должны быть внедрены в случае, если необходимо уменьшить или контролировать риски до приемлемого уровня.

4.3.3. Критерии приемлемости риска

Критерии приемлемости риска должны принимать в расчет, как минимум, следующие факторы, оценивающие риск для пользователя:

a) предназначенное применение системы мониторинга глюкозы в крови;

b) установленные критерии функциональных характеристик выполнения;

c) предполагаемая популяция пользователей, например, skills и ограничения пользователей;

d) способность системы обнаружить дефект;

e) последствия необнаруженных дефектов;

f) достигнутый уровень (state of the art) мониторинга глюкозы в крови;

g) загрязнение содержащимися в крови паразитами.

Примечание — Настоящий стандарт не специфицирует критерии приемлемого риска.

4.4. Эргономика и человеческие факторы

Применяются относящиеся к человеческим факторам требования, специфицированные в МЭК 62366.

Конструкция системы мониторинга глюкозы в крови должна учитывать требования к следующим эргономическим и человеческим факторам:

a) простота оперирования;

b) легкость обслуживания;

c) простота очистки и дезинфекции;

d) защита от износа («wear and tear»), который может типично учитываться при использовании окружающей среды, включая в себя влияние очистки и дезинфекции оборудования;

e) читаемость измеренных значений;

f) недвусмысленное сообщение для пользователя, например, «низкая батарея» или «низкий результат», а не просто «низкий».

Примечание 1 — Системы мониторинга глюкозы в крови, предназначенные для самотестирования, используются непрофессионалами с различными уровнями физических и умственных возможностей.

Примечание 2 — Данные системы часто транспортируются пользователями, которые проводят измерения в разнообразных условиях.

4.5. Требования к верификации

пользователем

Конструкция системы мониторинга глюкозы в крови должна позволять пользователю проверять:

a) правильность функционирования системы мониторинга глюкозы в крови (то есть контроль системы), и

b) правильность выполнения теста, включая последовательность этапов методики.

Верификация должна быть проведена пользователем во время применения.

Примечание — «Во время применения» означает перед, в течение или немедленно после проведения теста.

Верификация пользователем должна быть интегрирована в сам тест, если это практически осуществимо.

Верификация пользователем должна дать недвусмысленную информацию.

5. Безопасность и надежность тестирования

5.1. Общие требования

5.1.1. Дизайн теста, методика анализа данных и критерии приемлемости должны быть описаны в протоколе.

Примечание 1 — Тесты в разделе 5 формулируют верификационные действия, которые предназначены для обеспечения того, что продукт способен постоянно соответствовать спецификациям безопасности и надежности, установленным для него.

Примечание 2 — Настоящий стандарт не предназначен специфицировать все действия по верификации конструкции, которые могут потребоваться для демонстрации соответствия конструкции на выходе требованиям безопасности и надежности конструкции на входе.

Примечание 3 — Тесты, описанные в пунктах от 5.2 до 5.8 являются типами тестов.

Примечание 4 — Тесты, описанные в пунктах от 5.10 до 5.12 являются тестами выполнения исследования.

В протоколах должны быть специфицированы число глюкометров, единицы реагентов и параллельные измерения на глюкометр.

Для тестов функциональных характеристик выполнения протокол должен содержать статистические основания.

Специфицированные требования к тестированию являются минимальными требованиями.

5.1.2. Глюкометры и системы реагентов

Глюкометры и системы реагентов должны представлять единицы рутинной продукции.

Для типов тестов должно быть использовано в каждом тесте, по крайней мере, три глюкометра.

Для тестов функциональных характеристик выполнения в каждом тесте должно быть использовано, по меньшей мере, 10 глюкометров.

5.1.3. Критерии приемлемости

Критерии успеха/ошибки для типа тестов в пунктах от 5.2 до 5.8 специфицированы в применяемых стандартах.

Критерии успеха/ошибки тестов функциональных характеристик выполнения в пункте 5.9 должны быть основаны на приемлемости эффекта выбора смещения повторяемости измерений глюкозы. Критерии должны быть связаны с критериями функциональных характеристик выполнения точности системы в 6.3.3.

Основания для критериев приемлемости должны быть документированы в протоколе.

Система мониторинга глюкозы в крови должна отвечать критериям успех в каждом протоколе теста. В противном случае система должна быть признана нефункциональной и не должна давать численные результаты глюкозы.

Причины неспособности соответствовать критериям приемлемости должны быть изучены.

5.2. Защита против электрического шока

Применяются специфицированные в МЭК 61010-1 требования, относящиеся к защите от электрического шока.

5.3. Защита против механических

опасностей

Применяются специфицированные в МЭК 61010-1 требования, относящиеся к защите от механических опасностей.

5.4. Электромагнитная совместимость

Применяются специфицированные в МЭК 61326-1 и МЭК 61236-2-6 требования, относящиеся к электромагнитной совместимости (ЭМС).

В случае если глюкометр может быть связан с другим оборудованием, таким как компьютер или мобильный телефон, то тестирование ЭМС должно также быть проведено на глюкометре, пока таким образом связанный глюкометр неспособен выполнять тестирование глюкозы, будучи связан с другим оборудованием.

В случае если оценка риска указывает, что воздействие высших уровней радиации или электрического разряда представляет неприемлемый остаточный риск для непрофессионала, то тогда устройство должно быть тестировано на высших уровнях.

5.5. Резистентность к теплу

Применяются специфицированные в МЭК 61010-1 требования, относящиеся к резистентности от перегрева.

5.6. Резистентность к загрязнению

и жидкостям

Применяются специфицированные в МЭК 61010-1 требования, относящиеся к резистентности к загрязнениям и жидкостям.

5.7. Защита против освобождающихся

газов, взрыва и имплозии

Применяются специфицированные в МЭК 61010-1 требования, относящиеся к защите против освобождающихся газов, взрыва и имплозии.

5.8. Компоненты глюкометра

Применяются специфицированные в МЭК 61010-1 требования, относящиеся к компонентам глюкометра.

5.9. Тест функциональных характеристик

выполнения

Тест функциональных характеристик выполнения следует производить до и после каждого определения механической резистентности к вибрации и капельного теста (см. 5.10) и защиты против воздействия уровней температуры и влажности (см. 5.11 и 5.12).

Перед каждым тестом функциональных характеристик выполнения глюкометр должен быть уравновешен до 23°С ± 2°С.

Для тестов функциональных характеристик должен быть использован подходящий контрольный материал. Может использоваться контрольный материал, рекомендованный изготовителем. Аналитическую вариабельность, вызванную пробой, компонентами системы реагентов и компонентами глюкометра следует учитывать при проведении теста и разработке критериев приемлемости.

Проверочная полоска, которая симулирует реагентную полоску после реакции с глюкозой, или подобная альтернатива анализа рекомендованного изготовителем контрольного материала, может быть применена для демонстрации влияния на характеристики измерительной системы. Тесты проб должны быть измерены в порядке, специфицированном в протоколе. Средняя концентрация глюкозы и повторяемость должны быть рассчитаны до и после каждого вызова и разницы должны быть сопоставлены с критериями приемлемости.

— Тест приемлемости для смещения: разница между средней концентрацией глюкозы после воздействия и средней концентрацией глюкозы

перед воздействием должна быть рассчитана и сравнена с критериями приемлемости для смещения.

— Тест приемлемости для повторяемости: корень квадратный разницы между вариансой повторяемости после воздействия и вариансой повторяемости до воздействия должен быть рассчитан и сравнен с критериями приемлемости для повторяемости. В качестве альтернативы может быть выполнен Р-тест на эквивалентность варианс.

5.10. Механическая резистентность

к вибрации и ударам

5.10.1. Вибрационный тест

a) Для демонстрации резистентности к вибрации должны быть выполнены последовательно следующие этапы:

b) Выполнить тест функциональных характеристик, описанный в пункте 5.9.

c) Выполнить вибрационный тест, который специфицирован в МЭК 60068-2-64.

^ После завершения вибрационного тестирования повторить тест функциональных характеристик.

е) Применить требования, сертифицированные в МЭК 60068-2-64, относящиеся к вибрационному тесту.

5.10.2. Капельный тест

a) Чтобы продемонстрировать продолжительность капли, должны быть последовательно выполнены следующие этапы:

b) Выполнить тест функциональных характеристик, описанный в пункте 5.9.

c) Выполнить капельный тест, специфицированный в МЭК 61010-1.

^ После завершения капельного теста повторить тест функциональных характеристик.

5.11. Пределы воздействия температуры

на оборудование при хранении

5.11.1. Высокотемпературный тест

a) Для демонстрации приемлемых функциональных характеристик после хранения при высокой температуре должны быть последовательно осуществлены следующие этапы:

b) Выполнить тест функциональных характеристик, так, как описано в 5.9.

c) Поместить каждый глюкометр в камеру, в которой мониторировать внутреннюю температуру.

^ Повысить температуру до 50°С ± 2°С и поддерживать эту температуру в камере в течение 8 часов.

е) Остудить глюкометр до температуры 23°С ± 2°С и повторить тест функциональных характеристик.

1) Для систем, в которых система реагентов является интегральным компонентом глюкомет-ра и не может быть отделена от устройства, воздействие высокотемпературных условий должно быть ограничено использованием условий, специфицированных изготовителем.

5.11.2. Низкотемпературный тест

a) Для демонстрации приемлемых функциональных характеристик после хранения при высокой температуре должны быть последовательно осуществлены следующие этапы:

b) Выполнить тест функциональных характеристик, так, как описано в 5.9.

c) Поместить каждый глюкометр в камеру, в которой мониторировать внутреннюю температуру.

¿1) Понизить температуру до —20°С ± 2°С и поддерживать эту температуру в камере в течение 8 часов.

е) Дать глюкометру согреться до температуры 23°С ± 2°С и повторить тест функциональных характеристик.

1) Для систем, в которых система реагентов является интегральным компонентом глюкомет-ра и не может быть отделена от устройства, воздействие низкотемпературных условий должно быть ограничено использованием условий, специфицированных изготовителем.

5.12. Пределы воздействия влажности

на оборудование при хранении

a) Для демонстрации приемлемых функциональных характеристик после хранения при высокой влажности должны быть последовательно осуществлены следующие этапы:

b) Выполнить тест функциональных характеристик, так, как описано в 5.9.

c) Поместить каждый глюкометр во влажную камеру.

¿1) Стабилизировать неконденсируемую влажность до 93% ± 3% и температуру 32°С ± 2°С, поддерживать эту температуру в камере в течение 8 часов.

е) Оставить глюкометр во влажной камере в течение 8 часов.

^ Удалить глюкометр из камеры, уравновесить его до достижения температуры 23°С ± 2°С и относительной влажности <60% на 15 минут и повторить тест функциональных характеристик.

6 Оценка аналитических функциональных характеристик

6.1. Общие требования

6.1.1. Протокол оценки

Оценка аналитических функциональных характеристик должна производиться изготовителем как часть процесса конструирования и разработки. Применяются требования ИСО 13485 для верификации конструкции.

Примечание 1 — Оценки в разделе 6 представляют собой действия по верификации конструкции, предназначенные для обеспечения способности устройства соответствовать существенным функциональным характеристикам, установленным для него.

Примечание 2 — Настоящий стандарт не предназначен специфицировать все действия по верификации конструкции, которые могут потребоваться, чтобы продемонстрировать то, что конструкция на выходе соответствует требованиям к аналитическим функциональным характеристикам конструкции на входе.

Исследования верификации функциональных характеристик следует проводить в соответствии с написанным протоколом. В протоколе должны быть специфицированы критерии приемлемости, статистический дизайн, включая в себя число и тип проб, число глюкометров, единиц реагентов и параллельных измерений, экспериментальные условия и другие детали, относящиеся к делу, и методики анализа данных, включая обработку выпадающих результатов.

В случае если специфицированные экспериментальные требования практически не осуществимы, в протоколе должны быть описаны и объяснены альтернативные статистические способы изучения валидности конструкции.

Критерии функциональных характеристик для точности системы в 6.3.3 не должны непосредственно применяться при верификации других функциональных характеристик, таких как прецизионность, смещение, влияющие величины. Критерии приемлемости для этих компонентов точности системы должны быть определены изготовителем, принимая во внимание их вклад в функциональные характеристики точности системы.

Все компоненты системы мониторинга глюкозы в крови, включая в себя глюкометр, систему реагентов и другие принадлежности должны представлять единицу рутинного производства. Все отличия должны быть описаны и объяснены.

Система мониторинга глюкозы в крови должна быть выверена в соответствии с инструкциями изготовителя по применению (например, через кодирование, чипы), в случае если требуется регулирование. Не должно проводиться регулирование между параллельными измерениями за исключением случая, если инструкции изготовителя специфицируют регулирование, требуемое перед каждым измерением.

Специфицированные изготовителем процедуру настройки и методику контроля следует осуществлять перед каждым измерением.

6.1.2. Пробы

Пробы должны удовлетворять требования, изложенным в инструкциях изготовителя и соответствовать функциональным характеристикам, которые должны быть оценены. Дополнительные требования к пробам могут быть сертифицированы в пунктах от 6.2 до 6.5.

В случае если необходима более высокая концентрация глюкозы, пробы крови могут быть собраны с соответствующим антикоагулянтом и затем дополнены раствором соли с концентрацией массы 0,9%, содержащим высокую концентрацию глюкозы. Разведение должно быть настолько минимальным, насколько это возможно и не должно приводить к значительному изменению матрицы пробы. Пополненные пробы должны постоять, по крайней мере, 15 мин перед использованием, чтобы позволить добавленной глюкозе уравновеситься между плазмой и клетками крови.

В случае если необходима более низкая концентрация глюкозы, пробы крови могут быть собраны с соответствующим антикоагулянтом и инкубированы для того, чтобы мог произойти гликолиз. Пробы крови с антикоагулянтом могут быть оставлены до момента, когда глюкоза снизится до желательного уровня. Условия инкубации (например, температура, смешивание), при которых пробы становятся совместимы с системой мониторинга глюкозы в крови, подлежащей оценке (например, без гемолиза), должны быть определены изготовителем. Максимальная температура при испытании должна быть 37°С.

Коммутативность модифицированных проб должна быть верифицирована системой мониторинга глюкозы в крови, подлежащей оценке.

Примечание — В ссылке [20] приведено руководство по демонстрации коммутативности референтного материала.

Неожиданные результаты при использовании модифицированных проб должны быть изучены путем сравнения со свежими, неизмененными пробами крови.

6.1.3. Критерии исключения данных

В случае если результат измерения был получен при оценке функциональных характеристик, он может быть исключен из данных только при следующих обстоятельствах:

— пользователь системы мониторинга глюкозы в крови признает, что произошла ошибка и документирует детали;

— ошибка глюкометра или дефект требует, чтобы пользователь повторил испытание; проявившаяся ошибка глюкометра (например, ошибочное число или дефект типа) должна быть документирована.

— результаты контроля качества глюкометра вне допустимых пределов или не получены;

— проба была испытана в период, когда результаты контроля качества, полученные референтной методикой измерения, были вне допустимых пределов или не были получены;

— проба крови была вне спецификаций, определенных изготовителем для влияющей величины, такой как гематокрит;

— изменение между первым и последним референтным значением указывают на нестабильность глюкозы в пробе, основанную на ранее определенных критериях;

Пример — Референсные значения отличаются на 4% при глюкозе 15,55 ммоль/л (1100 мг/дл) или >0,22 ммоль/л (>4 мг/дл) при глюкозе <5,55ммоль/л (<100 мг/дл).

Информация, необходимая для того, чтобы определить, что проба, отвечает требованиям включения, отсутствует (например, нет значения для гематокрита).

6.1.4. Анализ данных и представление

результатов

Анализ данных должен быть основан на статистических методах, специфицированных в протоколе.

В случае если данные исключены, в отчете об изучении должны быть документированы основания для такого исключения.

В дополнение к специфическим требованиям, приведенным в пунктах от 6.2 до 6.5, в отчет об изучении должна быть включена следующая информация:

a) резюме изучения конструкции и референ-сы для протокола оценки;

b) полное описание использованных проб, включая детали методики любого изменения, которое было применено и идентификация проб, которые были изменены;

c) детальное описание референтной методики измерения, включая в себя относящиеся к делу функциональные характеристики, прослежива-емость калибровки и валидация или верификация смещения и непрецизионности;

¿1) результаты и заключения по оценке, включая в себя рассчитанные статистические параметры с интервалом конфиденциальности, если требуется;

е) резюме данных анализа методик и рефе-ренсы для статистических методов;

1) резюме по идентифицированным и исключенным из статистического анализа выпадающим результатам, включая методы идентификации и результаты исследований;

Примечание — ИСО 5725-2 и ссылка [7] содержат руководство по идентификации выпадающих результатов.

g) графическое представление результатов, если применимо.

6.2. Прецизионноссть измерения

6.2.1. Общие требования

Повторяемость измерения и промежуточная прецизионность измерения должны быть оценены в симулированных условиях предназначенного применения.

Примечание 1 — ИСО 5725-2 и ссылка [7] описывают общие принципы, относящиеся к оценке прецизионности метода измерения.

Примечание 2 — Должны быть разработаны эксперименты для оценки эффекта таких факторов, как разные партии, разные материалы проб, разные пользователи или другие переменные (например, влияние температуры, влажности).

При оценке многих факторов предпочтительным статистическим методом является анализ варианс (АЮУА).

6.2.2. Критерии приемлемости

Критерии приемлемости должны быть установлены в протоколе изучения.

Критерии для повторяемости измерения и промежуточной прецизионности измерения должны быть связаны с критериями функциональных характеристик точности системы, приведенными в 6.3.3.

Примечание 1 — Повторяемость измерения и промежуточная прецизионность измерения, как и смещение измерения, являются компонентами точности системы.

Примечание 2 — Отдельные критерии для минимально приемлемой прецизионности и смещения не специфицированы в настоящем стандарте. Оценка точности системы в пункте 6.3 предназначена, чтобы верифицировать приемлемость комбинированных влияний случайной ошибки (непрецизионность) и системной ошибки (смещение) оцениваемой системы мониторинга глюкозы в крови.

6.2.3. Повторяемость измерения

6.2.3.1. Дизайн изучения

Повторяемость измерения должна быть оценена в серии измерений в течение короткого интервала времени одним и тем же лицом с использованием одних и тех же глюкометра и партии реагентов.

Примечание 1 — ИСО 5725-2 и ссылка [7] содержат руководство по определению повторяемости метода измерения.

Оценка повторяемости измерения должна быть проведена, как минимум на 10 глюкомет-рах, 3 партиях реагентов и 5 пробах, представляющих концентрации глюкозы при условиях гипергликемии, еугликемии и гипогликемии. Для каждой комбинации глюкометра, партии реагентов и пробы должно быть проведено по меньшей мере 10 измерения.

Данные о повторяемости измерения должны быть собраны за период времени, не превышающий один день на комбинацию глюкометр-пар-тия реагентов. Оценка должна быть предназначена, чтобы минимизировать эффект нестабильности глюкозы в пробе.

Оценка может быть выполнена одним пользователем. В случае если в оценке участвуют многие пользователи, дизайн изучения должен позволять проводить оценку повторяемости измерения с использованием подходящего статистического метода.

Альтернативно, общая оценка прецизионности измерения может быть предназначена для оценки повторяемости измерения вместе с другими вариансами компонентов, которые охватывают промежуточную прецизионность измерения вместо выполнения методики, описанной в пункте 6.2.3.3. Могут быть использованы анализ ва-рианс ((ANOVA) или другие валидные статистические методы.

6.2.3.2. Пробы

Оценка повторяемости измерения должна быть выполнена на пробах крови человека. Предпочтительной является проба венозной крови, собранная в пробирку, содержащую антикоагулянт, специфицированный изготовителем.

Показатель гематокрита должен быть в пределах от 0,35 л/л до 0,50 л/л (от 35% до 50%).

Должны быть использованы пробы из каждой из интервала концентрации глюкозы, специфицированной в табл. 1, Значения концентрации глюкозы в пробах могут быть определены с помощью системы мониторинга глюкозы в крови.

В соответствии с рекомендациями изготовителя, для минимизации гликолиза в пробы может добавлено достаточное количество консерванта, не интерферирующего с измерением глюкозы (малеимид, флуорид, моноиодацетат).

Примечание — Несмотря на присутствие флуорида. Сообщалось о гликолизе, произошедшем до 4 часов [8].

6.2.3.3. Методика оценки

Пробы должны быть уравновешены до температуры 23°C ± 5°C и оставлены в пределах ±2°C стартовой температуры во время оценки.

Пробы следует тщательно, но осторожно смешать путем перевертывания пробирки перед взятием каждой порции для измерения.

Единицы систем реагентов для каждого глю-кометра должны быть взяты из того же флакона/упаковки.

Таблица 1 Интервалы концентрации глюкозы для оценки повторяемости измерения

Оценка должна производиться в следующей последовательности:

a) Приписать флакон/упаковку единицы системы реагентов к каждому глюкометру.

b) Взять одну единицу системы реагентов из флакона/упаковки и внести в пробу. Зарегистрировать результат.

c) Повторить этап Ь более девяти раз, используя один и тот же глюкометр.

^ Используя ту же пробу, повторить этапы Ь и c с каждым из девяти оставшихся глюкометров и флаконами или упаковками. Эти результаты составят в целом по 10 измеренных значений на пробу на глюкометр.

е) Взять следующую пробу и повторить этапы от a до d.

Для подтверждения того, что концентрация глюкозы в каждой пробе стабильна, порции должны быть удалены немедленно перед первым и немедленно после последнего измерения системой мониторинга глюкозы в крови и измерены параллельно с помощью референтной методики изготовителя.

В случае, если эти результаты превышают предварительно определенные критерии стабильности (см. пункт 6.1.3), то измеренные значения для этой пробы не должны использоваться и следует повторить все измерения на другой пробе.

6.2.3.4. Анализ данных и представление

результатов

Для каждой комбинации концентрации глюкозы и партии реагентов должны быть рассчитаны среднее, стандартное отклонение и коэффициент вариации.

Большое среднее, варианса пула, стандартное отклонение пула (с 95% доверительным интервалом) и коэффициент вариации пула для каждой концентрации глюкозы должны быть рассчитаны с использованием результатов измерений из всех трех партий реагентов.

В дополнение к требованиям пункта 6.1.4 должны быть сообщены следующие сведения:

a) среднее измеренных значений для каждой пробы;

b) стандартное отклонение повторяемости измерения (с 95% доверительным интервалом и коэффициент вариации для каждой концентрации глюкозы 15,55 ммоль/л (1100 мг/дл) и стандартное отклонение (с 95% доверительным

Интервал Концентрация глюкозы ммоль/л (мг/дл)

1 От 1,7 до 2,8 (от 30 до 50)

2 От 2,9 до 6,1 (от 51 до 110)

3 От 6.2 до8,3 (от 111 до 150)

4 От 8,4 до 13,9 (от 151 до 250)

5 От 14,0 до 22,2 (от 251 до 400)

интервалом) для каждой концентрации глюкозы <5,55 моль/л (<100 мг/дл).

6.2.4. Промежуточная прецизионность

измерения

6.2.4.1. Дизайн изучения

Промежуточная прецизионность измерения

должна быть оценена в нормальных условиях использования, лицом, использующим один и тот же глюкометр и систему реагентов на протяжении многих дней. Дизайн изучения должен включать в себя много пользователей и партий реагентов.

Оценка должна быть проведена с выполнением минимум одного измерения на каждую пробу, партию системы реагентов в течение многих дней. Дизайн изучения должен включать в себя много пользователей и партий реагентов.

Оценка должна быть проведена как минимум с одним измерением каждой пробы в день и должна охватить как минимум 10 глюкометров, 3 партии реагентов и 3 концентрации глюкозы, представляющие гипергликемические, еугликемичес-кие и гипогликемические состояния в течение последних 10 дней.

Примечание — ИСО 5725 и ссылка [7] содержат руководство для определения промежуточной прецизионности метода измерения.

6.2.4.2. Пробы

Оценка промежуточной прецизионности измерения должна быть проведена с контрольными материалами. Предпочтительными пробами являются контрольные материалы, предоставленные изготовителем. Альтернативные контрольные материалы могут быть использованы, в случае если они проверены изготовителем системы мониторинга глюкозы в крови.

Пробы должны быть подготовлены в соответствии с инструкциями изготовителя для контрольных материалов. Стабильность проб на протяжении периода оценки должна быть подтверждена.

Пробы должны быть подготовлены с концентрациями глюкозы в интервалах, указанных в таблице 2. Значения концентраций глюкозы могут быть определены с помощью системы мониторинга глюкозы в крови.

6.2.4.3. Методика оценки

Единица системы реагентов для каждой пробы должна быть взята из одного и того же флакона/упаковки.

Оценка должна быть проведена в следующей последовательности:

a) Приписать единицу системы реагентов из каждого флакона/упаковки каждому глюко-метру.

b) Взять одну единицу системы реагентов из каждого флакона/упаковки и внести в пробу. Зарегистрировать результат.

c) Повторить этап b для каждой пробы.

d) Повторять этапы b и c один раз каждый день для каждого из девяти оставшихся глюкометров и флаконов или упаковок в общей сложности 10 дней. На протяжении всего периода оценки используется один и тот же флакон/упаковка для каждого глюкометра.

6.2.4.4. Анализ данных и представление

результатов

Для каждой концентрации глюкозы и партии реагентов должны быть рассчитаны среднее, стандартное отклонение и коэффициент вариации.

Большое среднее, стандартное отклонение пула (с 95% доверительным интервалом) и коэффициент вариации пула для каждой концентрации глюкозы должны быть рассчитаны с использованием измеренных значений из всех трех партий реагентов.

Примечание — Стандартное отклонение пула и коэффициент вариации пула служат мерами промежуточной прецизионности измерения одной системы в течение многих дней.

Анализ варианс является предпочтительным методом для расчета промежуточной прецизионности и компонентов варианс.

В дополнение к требованиям пункта 6.1.4 должна быть приведена дополнительная информация:

a) среднее измеренных значений для каждой пробы;

b) стандартное отклонение промежуточных измерений (с доверительным 95% интервалом) и

Таблица 2

Интервалы концентраций глюкозы в крови для оценки промежуточной прецизионности

Интервал Концентрация глюкозы ммоль/л (мг/дл)

1 От 1,7 до 2,8 (от 30 до 50)

2 От 5.3 до 8,0 (от 96 до 144)

3 От 15,5 до 23,3 (от 280 до 420)

коэффициент вариации для каждой концентрации глюкозы 15,55 ммоль/л (1100 мг/дл) и стандартное отклонение (с 95% доверительным интервалом) для каждой концентрации глюкозы <5,55 моль/л (<100 мг/дл).

6.3. Точность системы

6.3.1. Общие требования

Способности точности системы должны быть оценены с использованием свежих проб крови путем сравнения измерений глюкозы системой мониторинга глюкозы в крови с референтными значениями глюкозы.

Оценка должна быть проведена в актуальных условиях использования, предпочтительно у амбулаторных пациентов с сахарным диабетом или у больных в стационаре. Температура окружающей среды должна поддерживаться на уровне 23°C ± 5°С.

Примечание — Интервал температуры 10°С включают температуры, которые обычно присутствуют в помещениях амбулаторий и больниц.

6.3.2. Референтные значения глюкозы

Для приписывания референтных значений глюкозы должна быть использована референтная методика измерения, соответствующая требованиям прослеживаемости ИСО 17511. Референтные значения должны быть средними, по крайней мере, параллельных измерений. Медицинские изделия для диагностики in vitro (то есть в медицинской лаборатории), проявляющие адекватные функциональные характеристики, могут быть использованы для приписывания референтных значений. Для выполнения такого определения может быть использована информация о прослеживаемости и функциональных характеристиках, полученная от изготовителя.

В случае если референтная методика измерения глюкозы не предназначена для измерения проб крови и не специфицирована методика удаления клеток, пробы должны быть немедленно центрифугированы для получения плазмы.

Правильность и прецизионность референтного медицинского изделия для диагностики in vitro должны быть верифицированы при оценке функциональных характеристик. Референтные материалы, используемые для верификации, должны быть подходящими для этой цели и быть квалифицированы в отношении коммутативности и стабильности.

Примечание 1 — Объединенный комитет по прослеживаемости в лабораторной медицине имеет перечень референтных материалов, референтных методик измерения и лабораторных методик измерения, которые подходят для приписывания референтных значений глюкозы [9].

П р и м е ч а н и е 2 — Некоторые изготовители медицинских изделий для диагностики in vitro предоставляют контрольные материалы правильности, предназначенные для верификации функциональных характеристик.

Пример 1 — Правильность верифицируется путем сравнения смещения измерений, используя подходящие референтные материалы глюкозы для предварительно определенных критериев приемлемости для смещения.

Пример 2 — Прецизионность верифицируется путем сравнения стандартного отклонения ежедневных измерений подходящего контрольного материала качества глюкозы с предварительно определенными критериями приемлемости для промежуточной прецизионности.

6.3.3. Критерии минимальных

функциональных характеристик

точности системы

Система мониторинга глюкозы в крови должна соответствовать обоим следующим минимальным критериям приемлемой точности системы. Критерии функциональных характеристик точности системы применяют при исследовании точности системы, проводимом тренированным оператором с использованием устройств мониторинга глюкозы в крови, которые должным образом содержались, отрегулированы и проконтролированы в соответствии с инструкцией по использованию.

a) 95% измеренных значений глюкозы должны находиться в пределах или ±0,83 ммоль/л (±15 мг/дл) среднего измеренных значений методикой референтного измерения при концентрации глюкозы <5,55 ммоль/л (<100 мг/дл) или в пределах ±15% при концентрации глюкозы 15,55 ммоль/л (1100 мг/дл).

b) 99% индивидуальных измеренных значений глюкозы должны находиться внутри зон A и B Согласованной сетки ошибок (Consensus Error Grid, CEG) диабета 1 типа [10].

Критерий А применяют для каждой партии реагентов индивидуально. Измеренные значения из каждой партии должны быть проанализированы и сообщены раздельно.

Критерий В применяют к реагентам трех партий, взятых совместно. Все измеренные значения из трех партий должны быть комбинированы перед анализом и сообщением результатов.

Примечание 1 — Критерии функциональных характеристик точности системы для приписывания верификации являются минимальными критериями, которые не учитывают влияние техники пользователя. Соответствующие приписыванию верификации критерии для точности системы определяет изготовитель.

Примечание 2 — Дизайн изучения валида-ции (раздел 8) включает в себя вариабельность от пользователя к пользователю, ожидаемую от непрофессионалов.

6.3.4. Дизайн изучения

Минимальная оценка должна быть проведена 100 различными субъектами в параллельных измерениях из каждой из трех партий реагентов. Концентрации глюкозы должны охватывать интервал измерения.

П р и м е ч а н и е 1 — Дизайн минимального изучения для оценки точности системы предусматривает результаты 600 измеренных значений глюкозы (по 200 из каждой партии реагентов).

Изучение должно быть сконструировано таким образом, чтобы были включены вклады в систематическую ошибку (смещение измерения) и в случайную ошибку (непрецизионность измерения), которые обычно будут допускаться предназначенными пользователями.

Для устройств мониторинга глюкозы в крови, которые комбинируют пункцию пальца и этапы измерения, может быть использован альтернативный дизайн статистического изучение ва-лидности.

Для минимизации времени между параллельными измерениями можно использовать более одного глюкометра на субъект. В случае если используется более двух глюкометров, в протоколе должно быть специфицировано, что каждым глюко-метром должно быть измерено равное число проб.

Примечание 2 — Методика оценки в 6.3.6 предусматривает, что каждый субъект будет использовать два различных глюкометра.

Должен быть доступен валидированный метод дезинфекции, в случае если глюкометр используется более, чем одним субъектом. Глюкометр должен быть очищен и дезинфицирован после каждого пользователя, чтобы избежать переноса патогенов с кровью.

6.3.5. Пробы

Оценка точности системы должна быть проведена с использованием свежих проб капиллярной крови, каждая достаточного объема для измерений системой мониторинга глюкозы в крови и референтным измерением, специфицированным в протоколе изучения.

Пробы капиллярной крови должны быть собраны, подготовлены и обработаны в соответствии с инструкцией по применению для системы мониторинга глюкозы, включая предварительно обработанные пробы, в случае если это требуется. Должны быть использованы контейнеры проб, предназначенные для сбора капиллярной крови. Контейнеры могут содержать антикоагулянт, рекомендованный для использования с системой. Концентрация глюкозы в каждой пробе должна быть определена методикой референтного измерения глюкозы. Концентрации глюкозы должны быть распределены в бинах, специфицированных в таблице 3. В случае если концентрация би-на заполнена пробами, в этот бин не должны добавляться дополнительные пробы.

Критерии исключения для проб, таких как объем упакованных клеток, должен быть основан на инструкциях по применению системы мониторинга глюкозы.

В случае если изучаемая популяция не содержит достаточного числа проб свежей капиллярной крови с очень низкими или очень высокими концентрациями глюкозы, модифицированные пробы капиллярной крови, в которых концентрации глюкозы были повышены или снижены, могут быть замещены, чтобы достичь требуемого

Таблица 3

Концентрации глюкозы в крови в пробах для оценки точности системы

Номер бина Процент проб, % Концентрация глюкозы ммоль/л (мг/дл)

1 5 m 2,77 (< 50)

2 15 >2,77—4,44 (>50—80)

3 20 >4,44—6,66 (>80—120)

4 30 > 6,66—11,10 (>120—200)

5 15 >11,10—16,65 (>200—300)

6 10 >16,65—22,20 (>300—400)

7 5 >22,20 (>400)

распределений, субъект следующих ограничений. Методы для регулирования концентрации глюкозы обсуждены в 6.1.2

— Бин № 2: по меньшей мере, 8 проб капиллярной крови должны быть неизмененными.

— Бины от № 3 до № 5: все пробы капиллярной крови должны быть неизмененными.

— Бин № 6: по меньшей мере, 5 проб капиллярной крови должны быть неизмененными.

6.3.6. Методика оценки

Все единицы системы реагентов для пробы должны быть взяты из одного и того же флакона/упаковки.

Оценка должна быть проведена в следующей последовательности.

a) Приписать номера флаконам или упаковкам (например, с 1 по 10 для каждой партии реагентов).

b) Получить пробу свежей капиллярной крови путем пункции кожи (например, укол пальца).

c) Удалить порцию пробы немедленно перед измерением с помощью системы мониторинга глюкозы в крови и произвести измерение глюкозы с помощью референтной методики измерения.

d) В случае если методика референтного измерения предназначена для проб плазмы, произвести процедуру подготовки плазмы.

e) Удалить две единицы системы реагентов из флакона/упаковки и измерить концентрацию глюкозы в крови, используя два различных глюкометра. Зарегистрировать измеренные значения.

f) Пробы должны быть внесены в единицу системы реагентов так, как описано в инструкции по использованию для системы мониторинга глюкозы в крови (например, непосредственно из прокола кожи субъекта или с помощью альтернативной методики, предварительно продемонстрировавшей эквивалентные результаты).

g) В случае если пробы были модифицированы так, как описано в пункте 6.1.2, они должны быть внесены способом, который симулирует методику, специфицированную в инструкции по использованию, учитывая возможные влияния, такие как температура пробы.

h) Заменять флаконы или упаковки через каждые 10 субъектов и обеспечить, чтобы единицы системы реагентов из каждого флакона были использованы при оценке.

1) Повторить этап d для других двух партий реагентов.

j) Удалить порцию пробы немедленно после последнего измерения с помощью системы мониторинга глюкозы в крови и произвести измерение глюкозы с помощью референтной методики измерения.

к) Оценить первое и последнее референтные значения, чтобы верифицировать стабильность пробы. В случае, если эти результаты указывают на неприемлемое изменение концентрации глюкозы, основанное на предварительно установленных критериях (см. 6.1.3), то результаты данного субъекта должны быть исключены. Отброшенная проба должна быть заменена другой пробой из того же бина концентрации глюкозы.

1) Повторить этапы от Ь до g для следующего субъекта.

6.3.7. Анализ данных и представление

результатов

6.3.7.1. Общие требования

Полный ряд данных должен быть документирован и описан выбор данных, использованных для расчета.

Выпадающие результаты могут быть не исключены из данных, использованных при определении приемлемой точности системы, но могут быть исключены из расчета статистических параметров, чтобы избежать расстройства центральной тенденции и дисперсии.

Примечание — ИСО 5725 и ссылка [11] содержат руководство для идентификации статистических выпадающих результатов.

В дополнение к требованиями пункта 6.1.4 в отчет об изучении должна быть включена следующая информация:

a) общее число проанализированных проб;

b) интервал измеренных значений глюкозы;

c) диаграмма рассеянных данных.

6.3.7.2. Графический анализ

Среднее референтных значений должно быть размещено на графике как независимая переменная. Разница между каждым индивидуальным значением, измеренным системой мониторинга глюкозы в крови и средним референтных значений должна быть размещена как зависимая переменная.

Выпадающие данные должны быть представлены отличающимся символом.

Примечание 1 — График различий служит рекомендованным подходом для определения точности системы, поскольку статистическое приближение минимальное и процент точек данных, соответствующих критериям функциональных характеристик точности системы, как и оцененное смещение, легко рассчитываются. Ссылки [11] и [12] содержат руководство по графику различий.

Примечание 2 — Процент размещенных на графике различий против концентрации при низкой концентрации обычно не подходит для графической оценки точности системы.

Пример — График измеренных величин из оценки системы мониторинга глюкозы в крови иллюстрирован на рисунке 1 (ммоль/л) и рисунке 2 (мг/дл). Две прерывистых линии представляют критерии

5 4 3

2 1

0 -1 -2 -3 -4

-5

1 Х2

^ «О

- - -

^ ♦

$1... ♦ ♦

* 4 Ч: а

- . . __ ♦ X

- -

10

15

20

25

30 XI

Рис. 1. График точности системы (ммоль/л)

Ключ: X! — концентрация глюкозы; X2 — график точности системы — различия; Y — разница

у

0

5

90 70 50 30 10 -10 -30 -50 -70 -90

1 Х2

„ - - .''''

«■ - " ♦

Ъ'г лль / ♦ ^—4— ♦ 4 ж ♦

—фуи -*-, —*—*— л

♦ ♦ ♦ 1: '

100

200

300

400

500

Рис. 2. График точности системы (мг/дл)

Ключ: Х1 — концентрация глюкозы; Х2 — график точности системы — различия; Y — разница

у

0

функциональных характеристик точности системы из пункта 6.3.3.

6.3.7.3. Определение приемлемости

точности системы

Приемлемость функциональных характеристик точности системы должна быть определена с использованием всех проб, которые отвечают критериям включения, независимо от концентрации глюкозы в них. Все измеренные значения от каждой партии реагентов должны быть включены в определение, в том числе любые измеренные значения, идентифицированные как статистические выпадающие значения в соответствии с одним из специфических критериев исключения данных, согласно пункту 6.1.3.

Критерии приемлемости, специфицированные в 6.3.3 должны быть применены следующим образом.

Критерий А

Для каждой индивидуальной партии рассчитать общее число приемлемых значений, добавляя число приемлемых значений при концентрации глюкозы <5,55 ммоль/л (<100 мг/дл) и число приемлемых значений концентрации глюкозы 15,55 ммоль/л (1100 мг/дл). Расчет процента приемлемых значений основывается на общем числе измеренных значений. Каждая партия должна пройти критерий приемлемости А.

Пример 1 — Для первой партии число измеренных значений составляет 200. Для концентрации глюкозы <5,55 ммоль/л (<100 мг/дл) 47 значений были в пределах ±0,83 моль/л из референтных значений. Для концентрации глюкозы >5,55 моль/л (1100 мг/л) 146 значений были в пределах ± 15% референтных значений. Общее число приемлемых значений составляет 47 + 146 = 193. Следовательно, 193 из 200 значений (96,5%) находятся в пределах критерия точности системы, определенного в пункте 6.3.3.

Примечание — Число проб в каждом интервале концентрации не дает адекватной статистической доверительности, чтобы оценить точность системы отдельно внутри интервалов концентрации.

Критерий В

Для каждой партии рассчитать общее число значений, которые попадают в зоны А и В. Добавить результаты из каждой из трех партий совместно. Рассчитать процент значений в зонах А и В, основываясь на общем числе измеренных зна-

чений во всех трех партиях Результаты должны соответствовать критерию В приемлемости.

Пример 2 — Общее число измеренных значений из всех трех партий составляет 600 (по 200 на партию). Для партии 1198 значений были в зонах А и В, для партии 2 все 200 значений были в зонах А и В, для партии 3198 значений были в зонах А и В. Общее число значений в зонах А и В составляет 596. Следовательно, 596 из 600 значений (99,3%) находятся в зонах А и В.

6.3.7.4. Представление результатов

для точности системы

Результаты точности системы должны быть представлены в отдельных интервалах концентрации в инструкции по использованию.

— Для концентраций глюкозы <5,55 ммоль/л (<100 мг/дл) результаты должны быть выражены в проценте значений, попадающих в следующие интервалы: ±0,28 ммоль/л (±5 мг/дл), ±0,56 ммоль/л (±10 мг/дл) и ±0,83 ммоль/л (±15 мг/л).

— Для концентрации глюкозы 15,55 ммоль/л (1100 мг/дл) результаты должны быть выражены в процентах значений, попадающих в следующие интервалы: ±5%, ±10% и ±15%.

Результаты должны быть представлены в таблице для каждого интервала концентрации. Рекомендуемый формат приведен в таблицах 4 и 5. Расчет процентов должен быть произведен до ближайшей десятой процента.

Результаты всего интервала измерения могут быть представлены в одной таблице. Рекомендуемый формат приведен в таблице 6. Должен быть приведен интервал, охватывающий высшие и низшие референтные значения концентрации.

Пример — Таблицы 4, 5 и 6 иллюстрируют представление результатов изучения оценки, в которой участвовали 100 субъек-

Таблица 4

Результаты точности системы

для концентрации глюкозы < 5,55 ммоль/л (< 100 мг/дл)

В пределах ± 0,28 ммоль/л (в пределах ± 5 мг/дл) В пределах ± 0,56 ммоль/л (в пределах ±10 мг/дл) В пределах ±0,83 ммоль/л (в пределах ± 15 мг/л)

68/150 (45,3 %) 105/150 (70 %) 143/150 (95,3 %)

Таблица 5

Результаты точности системы для концентрации глюкозы 15,55 ммоль/л (1 100 мг/дл)

тов. Были использованы три партии реагентов, давшие 600 измеренных значений.

6.4. Влияющие величины

6.4.1. Общие требования

Эффект влияющих величин, таких как гема-токрит и интерферирующие вещества в крови, может быть оценен и отнесен к процессу менеджмента риска. Эффекты, которые превышают критерии приемлемости, должны быть раскрыты в инструкции по применению.

Для оценки влияющих величин должны быть использованы три партии реагентов. Для оценки влияющих величин могут быть использованы несколько глюкометров. Оценка должна быть предназначена для предупреждения вариации от глюкометра к глюкометру от перепутывания наблюдаемых эффектов.

6.4.2. Требования к тесту пробы

Оценка влияющих величин должна быть проведена при исследовании крови. Предпочтительной пробой является венозная кровь.

Пробы могут быть взяты более, чем у одного донора.

Пробы должны быть уравновешены при температуре 23°C ± 5°C и поддерживаться в пределах ±3°С от первоначальной температуры в течение процесса оценки.

Все измерения системой мониторинга глюкозы в крови и методикой референтного измерения должны быть выполнены в пределах 36 часов от момента взятия проб. Дальнейшая отсрочка может вести к химическим или физическим изменениям, способным повлиять на результаты измерения глюкозы.

Примечание — Свежие пробы крови могут испытывать изменения матрицы со временем и физические манипуляции могут повлиять на целостность мембран клеток. Такие изменения могут повлиять на реакцию системы мониторинга глюкозы в крови.

6.4.3. Оценка объемной доли эритроцитов

в крови

6.4.3.1. Дизайн изучения

Оценка эффектов объемной доли эритроцитов в крови должна проводиться с использованием как минимум 5 объемных долей эритроцитов в крови в каждой из трех концентраций глюкозы. Концентрация глюкозы должна быть в пределах интервалов, специфицированных в таблице 2. Оценка может быть расширена путем включения дополнительных концентраций глюкозы и объемных долей эритроцитов в крови.

Мультифакториальный дизайн (объемная доля эритроцитов в крови + концентрация глюкозы) предпочтителен. Другие экспериментальные дизайны приемлемы при статистического регулировании.

Методика референтного измерения с приемлемой прецизионностью и правильностью должна быть использована для приписывания референтных значений глюкозы и объемной доли эритроцитов в крови.

6.4.5.2. Критерии приемлемости

В протоколе изучения должны быть установлены критерии приемлемости эффектов объемной доли эритроцитов в крови.

Эффекты объемной доли эритроцитов в крови должны быть описаны в инструкции по применению, если они отвечают любому из следующих критериев функциональных характеристик.

— Для концентрации глюкозы <5,55 ммоль/л (<100 мг/дл) разница между средним измеренных значений при каждом уровне объемной доли эритроцитов в крови и средним измеренных значений при среднем уровне объемной доли эритроцитов в крови превышает 0,55 моль/л (10 мг/дл).

В пределах ± 5 %, В пределах ±10 % В пределах ±15 %

221/450 (49,1 %) 383/450 (85,1 %) 439/450 (97,6 %)

Таблица 6

Результаты точности системы для концентраций глюкозы между Х,ХХ ммоль/л (ХХ мг/дл) и YY,Yммоль/л (YYY мг/дл)

В пределах ±0,83 ммоль/л или 15 % (в пределах ± 15 мг/дл или ± 15 %)

582/600 (97,0 %)

Примечание: Х,ХХ ммоль/л (ХХ мг/дл) представляет низшее референтное значение глюкозы и YY,Y ммоль/л (YYY мг/дл) представляет высшее референтное значение глюкозы.

— Для концентрации глюкозы 15,55 ммоль/л (1100 мг/дл) разница между средним измеренных значений при каждом уровне объемной доли эритроцитов в крови и средним измеренных значений при среднем уровне объемной доли эритроцитов в крови превышает 10%.

6.4.3.3. Подготовка проб

Желательные объемные доли эритроцитов в крови могут быть приготовлены из крови путем отделения плазмы от клеток, с последующим добавлением порций плазмы к эритроцитам в различных пропорциях.

Примечание — Целостность проб крови может измениться под влиянием времени и физических манипуляций (например, пипетирование может вызвать разрушение клеток и привести к гемолизу).

Высшие и низшие должны включать в себя ряд приемлемых значений объемной доли эритроцитов в крови, специфицированных на этикетках систем мониторинга глюкозы в крови. Пробы со средним уровнем должны быть отрегулированы до 42% ± 2%.

Для подготовки 5 проб с желательными объемными долями эритроцитов в крови могут быть использованы следующие методики.

a) Разделить пул крови на 5 равных порций.

b) Центрифугировать каждую порцию для отделения клеток от плазмы.

c) Слить отделенную плазму.

^ Ресуспендировать объемную долю эритроцитов в крови различными объемами плазмы, чтобы создать серию проб, включающих в себя высшие и низшие приемлемые объемные доли эритроцитов в крови.

е) Приписать каждой пробе значение объемной доли эритроцитов в крови, используя методику референтного измерения.

Для регулирования проб до желательной концентрации могут быть использованы следующие методики:

— Разделить кровь с каждой объемной долей эритроцитов в крови на три равные порции.

— Регулировать концентрации глюкозы до желательного уровня (см. 6.1.2).

Могут быть использованы и другие методики, которые дают подходящие пробы для оценки эффектов объемной доли эритроцитов в крови.

6.4.3.4. Методика оценки

Каждая проба перед взятием порции для измерения должна быть осторожно, но тщательно перемешана путем переворачивания пробирки.

Оценка объемной доли эритроцитов в крови должна быть проведена в следующей последовательности. При использовании нескольких глю-кометров инструменты следует ротировать, чтобы избежать введения смещения, вызванного разницей от прибора к прибору.

a) Выполнить параллельные измерения с помощью методики референтного измерения.

b) Произвести, по меньшей мере, 10 измерений глюкозы, используя тест-полоски из первой партии реагентов.

c) Произвести, по меньшей мере, 10 измерений глюкозы, используя тест-полоски из второй партии реагентов.

^ Произвести, по меньшей мере, 10 измерений глюкозы, используя тест-полоски из третьей партии реагентов.

е) После завершения тестирования глюкомет-ра произвести другой ряд параллельных измерений глюкозы с помощью методики референтного измерения.

1) Сравнить референтные значения глюкозы от этапов а до е, чтобы верифицировать, что концентрация глюкозы не изменилась во время оценки.

g) В случае если результаты превышают предварительно определенные критерии стабильности (см. 6.1.3), то измеренные значения этой пробы не должны быть использованы и все измерения следует повторить с другой пробой.

6.4.3.5. Анализ данных и представление

результатов

Для каждой концентрации глюкозы и объемной доли эритроцитов в крови должен быть проведен анализ данных, и результаты для каждой партии реагентов представлены отдельно следующим образом:

a) Среднее значение и стандартное отклонение измеренных значений из системы мониторинга глюкозы в крови должны быть рассчитаны для каждой пробы и партии реагентов.

b) На основе измеренных значений системой мониторинга глюкозы в крови и референтных значений смещение глюкозы и % смещения должны быть рассчитаны для каждой пробы и партии реагентов.

с) Для того, чтобы определить эффект объемной доли эритроцитов в крови на значения, измеренные системой мониторинга глюкозы в крови, для каждой пробы должны быть рассчитана разница между средним смещением глюкозы и средним смещением пробы со средним уровнем. Такой же расчет должен быть произведен для каждой пробы, используя % смещения, рассчитанный на этапе Ъ.

¿1) В случае если эффекты отвечают критериям приемлемости и результаты во всех трех партиях реагентов статистически эквивалентны, все результаты для каждой концентрации глюкозы могут быть усреднены для представления в инструкции по применению.

В дополнение к требованиям пункта 6.1.4 следующая информация должна быть включена в отчет об изучении:

— результаты и заключения по итогам изучения, в том числе:

— объем упакованных клеток для каждой пробы,

— референтное значение глюкозы для каждой пробы;

— графическое представление результатов с объемной долей эритроцитов в крови, размещенных на оси х, разницы среднего объема упакованных клеток, размещенной на оси у и максимальным приемлемым отклонением (положительные и отрицательные пределы) на прерывистой линии.

6.4.4. Тестирование интерференции

6.4.4.1. Дизайн изучения

Оценка должна быть проведена как минимум с двумя концентрациями глюкозы, одна в пределах интервала от 2,8 ммоль/л до 5,5 ммоль/л (от 50 мг/дл до 100 мг/дл) и другая в пределах интервала от 13,9 ммоль/л до 19,4 ммоль/л (от 250 мг/дл до 350 мг/дл).

Вещества для оценки возможной интерференции должны быть идентифицированы анализом риска. Применяются требования ИСО 14971, относящиеся к идентификации опасности.

Приложение А содержит перечень веществ, которые могут быть представлены в крови и которые обнаруживают интерференцию с методикой измерения глюкозы. Эти вещества должны рассматриваться при анализе риска. В случае если вещество, указанное в приложении А, не

оценивается экспериментальным путем, решение должно быть объяснено.

Рекомендуется экспериментальный дизайн парных проб, при котором сравниваются измеренные значения глюкозы из проб с добавленным веществом и контрольной пробы без добавленного вещества. Другие дизайны экспериментов (например, мультифакториальный) приемлемы при условии статистического оправдания.

Примечание — В ссылке [13] приведено руководство для оценки потенциальных интерферирующих веществ, включая рекомендованные тестовые концентрации.

Методика референтного измерения с подходящей прецизионностью и правильностью может быть использована для приписывания пробам референтного значения глюкозы.

6.4.4.2. Критерии приемлемости

Критерии приемлемости для эффектов интерференции должны быть установлены в протоколе изучения.

Эффекты интерференции должны быть описаны в инструкции по применению, если они отвечают какому-то из критериев функциональных характеристик.

— Для концентрации глюкозы <5,55 ммоль/л (<100 мг/дл) средняя разница между тестовой пробой и контрольным материалом превышает 0,55 ммоль/л (10 мг/дл).

— Для концентрации глюкозы 15,55 ммоль/л (1100 мг/дл) средняя разница между тестовой пробой и контрольной пробой превышает 10%.

6.4.4.3. Подготовка пробы

Для подготовки 4 проб с желательной комбинаций концентраций глюкозы и тестируемых веществ может быть использована следующая методика.

a) Получить два пула венозной крови с концентрацией глюкозы, специфицированной в пункте 6.4.4.1.

b) Установить концентрации глюкозы, если необходимо, используя методы, описанные в пункте 6.1.2.

c) Разделить каждый пул на две порции: тестовую пробу и контрольную пробу.

^ Добавить концентрированный раствор тестового вещества в тестовую пробу, чтобы создать желательную концентрацию.

e) Добавить равный объем сольвента, использованного для разведения тестового вещества, к контрольной пробе.

Могут быть использованы другие методики, которые дают в результате подходящие пробы для тестирования интерференции.

6.4.4.4. Методика оценки

Перед взятием порции для измерения каждая проба должна быть тщательно, но осторожно перемешана путем переворачивания пробирки.

Тестирование интерференции должно быть проведено со следующей последовательностью.

a) Получить результаты параллельных измерений глюкозы методикой референтного измерения.

b) Произвести, по меньшей мере, 10 измерений глюкометром, используя тестовую полоску из первой партии реагентов.

— Перенос пипеткой, способной дать объем пробы в пределах рекомендованного изготовителем интервала, может быть использован для симуляции применения рутинной пробы.

c) Произвести, по меньшей мере, 10 измерений глюкометром, используя тестовую полоску из второй партии реагентов.

d) Произвести, по меньшей мере, 10 измерений глюкометром, используя тестовую полоску из третьей партии реагентов.

e) После выполнения тестирования глюко-метра произвести другой ряд параллельных измерений глюкозы методикой референтного измерения.

f) Сравнить референтные значения глюкозы из этапов от a) до e), чтобы верифицировать отсутствие изменений концентрации глюкозы в период оценки.

— В случае если результаты превышают предварительно определенные критерии стабильности (см. 6,1.3), то измеренные значения для пробы не должны использоваться и все измерения должны быть повторены с другой пробой.

— В случае если эффект интерференции превышает критерии функциональных характеристик в пункте 6.4.4.2, произвести оценку дозы-реакции, чтобы определить степень интерференции как функцию концентрации тестируемого вещества.

g) Подготовить серию тестовых проб (n = 5) путем смешивания пробы, содержащей высшую концентрацию потенциального интерферирую-

щего вещества и контрольную пробы в разных пропорциях.

h) Получить параллельные измерения глюкозы с помощью методики референтного измерения.

i) Получить, по крайней мере, 10 измерений глюкометром из каждой пробы, используя тестовые полоски из каждой из трех партий реагентов.

j) После завершения тестирования глюкометра получить другой ряд параллельных измерений глюкозы с помощью методики референтного измерения, чтобы верифицировать отсутствие изменений концентрации глюкозы.

k) Сравнить референтные значения глюкозы от этапов h и j, чтобы верифицировать отсутствие изменения концентрации глюкозы во время оценки.

В случае если результаты превышают предварительно установленные критерии стабильности (см. 6.1.3), то измеренные значения для пробы не должны использоваться и все измерения должны быть повторены с другой пробой.

6.4.4.5. Анализ данных и представление

результатов

Для каждого вещества, изученного на предмет возможной интерференции, анализ данных должен быть произведен и представлен отдельно для каждого реагента следующим образом.

Среднее и стандартное отклонение значений, измеренных системой мониторинга глюкозы в крови, должны быть рассчитаны для каждой пробы.

Должна быть рассчитана разница между средним значений тестовых проб и средним значений контрольных проб.

В случае если эффекты отвечают критериям приемлемости и результаты во всех трех партиях эквивалентны, все результаты каждой концентрации глюкозы могут быть усреднены для представления в инструкции по применению.

В случае если была произведена оценка дозы-реакции, концентрации интерферирующего вещества, которые превышают критерии функциональных характеристик, должны быть определены.

Среднее и стандартное отклонение значений, измеренных системой мониторинга глюкозы в крови, должны быть рассчитаны для каждой смеси, а также для двух проб, использованных для образования смеси.

В случае если эффекты отвечают критериям приемлемости и результаты во всех трех партиях эквивалентны, все результаты каждой концентрации глюкозы могут быть усреднены для представления в инструкции по применению.

Концентрация интерферирующего вещества, которая превышает критерии приемлемости, должна быть рассчитана (например, используя линейный анализ регрессии, если это подходит), для представления в инструкции по применению.

В дополнение к требованиям пункта 6.1.4 в отчет об изучении должна быть включена следующая информация.

a) Перечень веществ, оцениваемых на возможную интерференцию, тестовые концентрации и основания для отбора.

b) Основания для отказа от оценивания любого из веществ, перечисленных в приложении А.

c) результаты и заключения изучения, включая

— тестовые концентрации интерферента,

— референтное значение глюкозы для каждой пробы,

— графическое представление результатов, в случае если была произведена оценка доза-эффект, с размещением тестовых концентраций вещества на х-оси, разницы между тестовым и контрольным результатом размещенной на у-оси и максимального приемлемого предела, идентифицированного прерывистой линией.

6.5. Стабильность реагентов и материалов

6.5.1. Общие требования

В случае если система реагентов, контрольные материалы и другие компоненты могут со временем подвергнуться деградации, должны быть определены и валидированы условия хранения и использования.

6.5.2. Определение стабильности

Применяются требования, специфицированные в ИСО 23640, которые охватывают установление стабильности функциональных характеристики и срок годности.

7. Информация, предоставляемая изготовителем

7.1. Общие требования

Применяются требования ИСО 18113-1, ИСО 18113-4 и ИСО 18113-5.

В случае если специфический глюкометр требуется использовать со специфической системой

реагентов, этикетка (этикетки) [или этикетка (этикетки) внешнего контейнера] и инструкция по применению должны довести до непрофессионала это требование.

В инструкции по применению должны быть описаны единицы измерения, сообщаемые системой, например, ммоль/л или мг/дл.

В инструкции по применению должно быть описано, что измеренные глюкометром значения эквивалентны концентрациям глюкозы в плазме или в крови.

7.2. Функциональные характеристики

Функциональные характеристики системы мониторинга глюкозы в крови должны быть описаны в инструкции по применению. В частности должны быть суммированы результаты оценки повторяемости (6.2.3.4), оценки промежуточной прецизионности (6.2.4.4), оценки точности системы (6.3.7), ограничения, связанные с объемом упакованных клеток (6.4.3.5), эффекты интерференции (6.4.4.5) и оценки функциональных характеристик пользователем (8.7).

— Функциональные характеристики и другая техническая информация должны быть описаны в формате и языком, понятным непрофессионалу.

— В подразделе 6.3.7.4 содержится рекомендуемый формат (табл. 4, табл. 5 и табл. 6) для суммирования результатов оценки точности системы.

— В подразделе 8.7.2 содержится рекомендуемый формат для суммирования результатов оценки функциональных характеристик пользователем.

В случае если система мониторинга глюкозы в крови подвергается действию факторов окружающей среды, таких как температура среды, влажность, давление или кислород (например, на большой высоте), должны быть специфицированы условия, необходимые для получения точных измеренных значений.

7.3. Возможное дополнение инструкций

по применению

Методические инструкции, необходимые непрофессионалу для получения точного результата исследования, могут быть представлены в форме единого документа инструкций по применению глюкометра и реагентных полосок, изготовленных одним и тем же изготовителем.

Другие инструкции, требуемые ИСО 18113-1, ИСО 18113-4, ИСО 18113-5 и настоящим стандартом, могут быть представлены на этикетках или инструкциях по применению индивидуальных компонентов системы.

8. Оценка функциональных характеристик пользователем

8.1. Общие требования

Оценка функциональных характеристик пользователем должна быть проведена до размещения системы мониторинга глюкозы в крови для коммерческого распределения.

Применяются требования, специфицированные в ЕН 13612.

Примечание 1 — Оценки в разделе 8 предназначены для валидации действий, которые предусматривают обеспечение того, что функциональные характеристики системы будут существенно соответствовать требованиям предназначенного применения.

Примечание 2 — Настоящий стандарт не предназначен для спецификации всего дизайна ва-лидации действий, которые могут потребоваться для демонстрации соответствия системы мониторинга глюкозы в крови потребностям пользователя и предназначенному применению.

Оценка функциональных характеристик пользователем должна продемонстрировать, что предназначенные пользователи способны получить точные измеренные значения глюкозы, оперируя системой мониторинга глюкозы в крови с использованием только инструкций и тренировочных материалов, обычно поставляемых с системой.

Точность значений глюкозы в капиллярной крови, измеренных непрофессионалом, должна быть сравнена со значениями глюкозы в капиллярной крови, измеренными методикой референтного измерения.

Системы мониторинга глюкозы в крови для самотестирования должны быть оценены в условиях, которые позволяют непрофессионалам выполнять измерения глюкозы в крови без посторонних влияний. Основания для выбора мест проведения оценок должны быть документированы в отчете об изучении.

Изучение должно быть проведено под наблюдением одного или нескольких медицинских работников, умеющих использовать устройства при оценке.

Оценка может быть проведена в нескольких местах с использованием одной партии реагентов.

План оценки должен быть документирован в детальном протоколе, который должен быть приложен к отчету об изучении.

8.2. Критерии приемлемости

и оценка результатов

Приемлемость измеренных значений глюкозы в крови, полученных субъектами изучения, должна быть оценена на основе сравнения с референтными значениями глюкозы.

95% индивидуальных измеренных значений глюкозы должны быть в пределах ±0,83 ммоль/л (±15 мг/дл) значений, измеренных методикой измерения изготовителя при концентрации глюкозы <5,55 ммоль/л (<100 мг/дл) и в пределах 15% при концентрации глюкозы 15,55 ммоль/л (1100 мг/дл).

Приемлемость системы мониторинга глюкозы в крови должна быть определена с использованием общего числа измеренных значений, полученных всеми субъектами, включая любые результаты измерений, идентифицированных как статистические выпадающие значения.

Примечание — Общее число приемлемых измеренных значений состоит из числа приемлемых значений глюкозы при концентрациях <5,55 ммоль/л (<100 мг/дл), добавленных к числу приемлемых значений глюкозы при концентрациях глюкозы 15,55 ммоль/л (1100 мг/дл).

Приемлемость точности системы в интервалах концентрации выше и ниже 5,55 ммоль/л (<100 мг/дл) не должны быть определены раздельно.

8.3. Отбор и подготовка субъектов

К участию в изучении должно быть привлечено, по меньшей мере, 100 непрофессионалов.

Субъекты должны быть отобраны с использованием метода последовательных проб. Все субъекты, страдающие диабетом, пожелавшие участвовать в изучении и квалифицированы в соответствии с критериями включения и исключения из изучения, требованиям к пользователю, установленным изготовителем для систем мониторинга глюкозы в крови (например, объемная доля эритроцитов в крови в специфицированных пределах системы) и приемлемым регулирующим требованиям (например, письменное информированное согласие) должны быть выбраны для участия в изучении.

Критерии включения и исключения должны соответствовать ограничениям, установленным в маркировке продукта.

Субъекты не должны участвовать в изучении или других действиях, с применением системы мониторинга глюкозы в крови, подлежащей оценке в данном изучении.

Перед выполнением самотестирования каждому участнику изучения должны быть выданы инструкции по применению продукта и любые материалы для тренировки, обычно поставляемые с системой мониторинга глюкозы в крови.

Участники должны познакомиться с материалами и любым способом использования, описанным в протоколе изучения, который представляет порядок обучения непрофессионала применению нового устройства.

Участникам изучения не должны быть предоставлены никакие инструкции, тренинг, содействие, обратная связь или дополнительные инструктивные материалы помимо тех, которые обычно придаются к устройству

После ознакомления с материалами, субъекты изучения могут быть обоснованно допущены к практическому тестированию с применением системы мониторинга глюкозы в крови. В таком случае число практических тестов должно быть ограничено и определено в протоколе изучения.

8.4. Выполнение протокола изучения

Каждый субъект изучения должен взять одну пробу своей крови с помощью пункции кожи (например, укол пальца) и выполнить один тест с использованием системы мониторинга глюкозы в крови.

В случае если субъект сообщает о допущенной ошибке при выполнении самотестирования, такой как неправильное нанесение крови на реагент или получение неколичественного результата, субъекту должна быть предоставлена возможность повторить самотестирование и персонал изучения должен документировать ошибку в отчете об изучении.

Результаты неправильно выполненных тестов должны быть исключены из определения приемлемости системы мониторинга глюкозы в крови. Максимум три исключения, вызванных неточным выполнением самотестирования, должны быть предоставлены в расчете на субъект.

Число и специфическая природа неправильного выполнения тестов должны быть описаны в отчете об изучении.

8.5. Референтные значения глюкозы

В течение 5 минут после выполнения теста пользователем наблюдающий медицинский работник должен взять пробу капиллярной крови для измерения референтного значения глюкозы, определения объема упакованных клеток и для определения любых других критериев исключения, специфицированных в протоколе изучения.

Референтная проба может быть взята из прокола кожи пациента или из второй пункции кожи, выполненной медицинским работником.

Взятие референтной пробы из пункции кожи участника изучения предпочтительно. В случае необходимости выполнения второй пункции кожи, это должно быть документировано в отчете об изучении.

Референтная проба должна быть измерена с помощью методики референтного измерения глюкозы. Для приписывания референтного значения глюкозы применяют требования пункта 6.3.2.

8.6. Человеческие факторы

Техника пользователя в оперировании системой, применение пробы и чтение результатов должны наблюдаться медицинским персоналом изучения.

Наблюдаемые человеческие факторы должны быть документированы в отчете об изучении.

8.7. Анализ данных и представление

результатов

8.7.1. Общие положения

Данные должны быть проанализированы в месте проведения изучения, если изучение проводится во многих местах. Разница между результатами в разных местах должна быть документирована в отчете об изучении.

Данные могут быть исключены из анализа, в случае если произошла документированная ошибка в выполнении методики, как определено протоколом изучения. Применяются требования, описанные в пункте 6.1.2.

Выпадающие данные не должны быть исключены из анализа данных при определении приемлемой точности системы (8.2), однако должны быть исключены из расчета статистических параметров, для того, чтобы избежать нарушения центральной тенденции и оценок депрессии.

Примечание — ИСО 5725 и ссылка [13] содержат руководство по идентификации выпадающих статистических результатов.

В случае исключения данных, в отчете об изучении должны быть документированы основания для исключения.

Результаты изучения должны быть представлены в форме графика разницы, как описано в пункте 6.3.7.2.

Выпадающие данные должны быть обозначены на графике отличающимися символами.

Наблюдения и результаты изучения должны быть документированы в отчете.

Кроме того, должна быть приведена следующая информация:

a) общее число проанализированных проб;

b) интервал концентраций глюкозы;

c) значения глюкозы, измеренные устройством, референтные значения глюкозы и значения объемной доли эритроцитов в крови, наблюдавшиеся каждым участником изучения;

^ резюме статистического анализа с доверительными интервалами;

е) сумма всех выпадающих значений, исключенных из статистического анализа, включая метод идентификации и результаты исследования. 1) график разброса данных; g) детальное описание методики референтного измерения глюкозы, ее калибровки (включая метрологическую прослеживаемость) и ва-лидация или верификация непрецизионности и смещения;

И) ссылки на методики статистического анализа.

8.7.2. Общие результаты должны быть суммированы для инструкций по применению, используя следующий формат

Изучение оценивания значений глюкозы из проб капиллярной крови, взятых из пальца, полученные ### непрофессионалами дало следующие результаты:

ХХ% в пределах ±0,83 ммоль/л (±15 мг/дл) значений медицинской лаборатории при концентрациях глюкозы ниже 5,55 ммоль/л (100 мг/дл) и YY% в пределах ±15% значений медицинской лаборатории при концентрациях глюкозы, равных или выше 5,55 моль/л (100 мг/дл).

8.8. Оценка инструкций по применению

8.8.1. Общие положения

Инструкции по применению и сведения, размещенные на глюкометре, должны быть оценены в отношении ясности и полезности.

Оценка должна быть выполнена субъектами, участвующими в оценке функциональных характеристик пользователем. Другие непрофессионалы также могут участвовать в оценке.

8.8.2. Метод оценки

Метод оценки должен быть осуществлен с помощью анкеты, предназначенной оценить, насколько пользователи понимают, как правильно применить устройство.

Типичная анкета может состоять из серии заявлений, относительно которых участников оценки просят указать степень их согласия с каждым заявлением на шкале от 1 до 5 (1 = совершенно не согласен; 3 = нейтральное отношение; 5 = полное согласие).

Пример —Анкета может включать следующие заявления:

— Инструкция очень проста для выполнения.

— Результаты теста, обозначенные на дисплее глюкометра, легко увидеть.

— Было легко понять результаты теста.

— Инструкции понятно объясняют, что делать, если на мониторе глюкометра появилась ошибочная информация.

Участникам изучения также должна быть предоставлена возможность представить неограниченные комментарии об их опыте применения системы мониторинга глюкозы в крови и инструкций по применению.

Во избежание смещения результатов изучения анкета должна быть заполнена после завершения самотестирования субъектами.

8.8.3. Результаты анкетирования

Анкета должна быть рассмотрена и оценена для того, чтобы определить, насколько адекватны инструкции по применению и сведения на дисплее глюкометра.

Комментарии участников изучения и результаты анкетирования, включая рекомендованные действия, необходимые для улучшения ясности и полезности инструкций по применению, должны быть документированы в отчете об изучении или специальном отчете.

Приложение А

(справочное)

Возможные интерферирующие вещества

А.1. Цель

Целью данного приложения является идентификация веществ, которые

могут присутствовать в крови предполагаемых пользователей и которые обнаруживают интерференцию с одной или несколькими методиками измерения глюкозы. Данный перечень не предназначен для включения всех возможных интерферирующих веществ и не предназначен требовать тестирования, если нет основания подозревать возможную интерференцию.

Изготовители должны учитывать, могут ли эти вещества иитерферировать с их системой, как описано в пункте 4.3.2. Требования по тестированию интерференции описаны в пункте 6.4.4.

Решения не оценивать вещества, перечисленные в данном приложении, должно быть основано на анализе риска.

А.2. Возможные интерферирующие

вещества

a) Ацетаминофен (парацетамол)

b) Аскорбат (аскорбиновая кислота)

с) Билирубин ^ Холестерин е) Креатинин 1) Допамин g) EDTA И) Галактоза 1) Гентизиновая кислота j) Глютатион к) Гемоглобин 1) Гепарин т) Ибупрофен п) Икодекстрин

0) L-DOPA(L-3,4-дигидроксифенилаланин) р) Мальтоза

q) Метил-DOPA г) Пралидоксин йодид (РАМ)

з) Салицилат

1) Толбутамид

и) Толазамид

V) Триглицериды ■ ) Ураты (мочевая кислота) х) Ксилоза

Приложение В

(справочное)

Цепь прослеживаемости

Определение единицы СИ, (например, глюкоза, ммоль/л)

Материал

Методика

Аттестованный стандартный образец

(например, МБТБРМ 917Ь

Первичные калибраторы глюкозы

Рабочий калибратор изготовителя (например, панель образцов крови человека)

Сертификация метрологическим центром

Ответственность

Метрологический центр

Метрологический

центр

Методика взвешивания

Изготовитель

Изготовитель

Избранная изготовителем методика измерения

например, глюкозо-оксидаза, гексокиназа)

Изготовитель

Рутинная методика измерения конечного пользователя

например, система реагентов и/или инструмент)

Изготовитель

Пользователь

Рутинная проба (например, проба пациента)

Результат (концентрация глюкозы в пробе пациента)

Пользователь

Пользователь

Рис. В.1. Пример цепи прослеживаемости для фактори-калиброванной системы мониторинга глюкозы в крови

Примечание 1 — Иллюстрация возможной цепи прослеживаемости, приведенная на рисунке 1, взята из ИСО 17511:2003, 4.2.2 и рисунок 1.

Примечание 2 — Данный пример не предназначен представить единственную возможную цепь прослежи-ваемости для системы мониторинга глюкозы в крови.

Приложение С

(справочное)

Основания для требований к аналитическим функциональным характеристикам

С.1. Цель

Цель данного приложения состоит в документировании основы критериев аналитических функциональных характеристик, специфицированных во втором издании настоящего стандарта.

С.2. Общие положения

Критерии точности системы для верификации способности аналитических функциональных характеристик были установлены в первом издании настоящего стандарта ИСО 15197:2003. Приемлемая точность системы была ±0,83 ммоль/л (±15 мг/дл) при концентрации глюкозы <4,2 ммоль/л (<75 мг/дл) и ±20% при концентрации глюкозы 14,2 ммоль/л (175 мг/дл). Эти критерии, как было установлено во введении к ИСО 15197:2003, были основаны на трех соображениях:

a) эффективности современной технологии для мониторинга пациентов с сахарным диабетом, демонстрируемой исследованиями клинических исходов с использованием state-of-the art устройств для мониторинга;

b) рекомендациях исследователей диабета, а также на существующих стандартах продукта и руководствах регулирующих органов;

c) state-of-the art современных доступных технологий, доказанных функциональными характеристиками существующих коммерческих продуктов.

Во введении к ИСО 15197:2003 также отмечено, что будущее совершенствование способности аналитических функциональных характеристик было предвидимо. Улучшение функциональных характеристик ожидалось за счет конкурентных новаций, особенно за счет продолжающегося уменьшения влияния техники пользователя на точность результатов тестирования.

Кроме того, медицинские эксперты сообщают, что удобство самотестирования повышает сотрудничество пациентов. Было решено, что стандарт должен не помешать постоянному продвижению в применимости глюкометра, требуя от изготовителей сосредоточить дизайн улучшений

на аналитических характеристиках за счет применимости.

В современные глюкометры встроено много усовершенствований, предназначенных для уменьшения ошибок при использовании и боли при самотестировании. Примерами таких усовершенствований могут служить уменьшение объема пробы и большая скорость тестирования; исключение кодирования, калибровки, или требования по времени; более широкие рамки температуры и сообщения об ошибках при чрезвычайных температурах; снижение чувствительности к воздействию окружающей среды; улучшение стабильности реагентов в течение более продолжительного времени; единица измерения, которую не может изменить пользователь; снижение эффекта объемной доли эритроцитов в крови.

С.3. Основы улучшенных требований

точности

Данное издание настоящего стандарта содержит более узкие критерии для точности. Различные перспективы членов ИСО/ТК 212 были привлечены для достижения новых критериев.

Основы более узких требований включают в себя следующие неоспоримые факты.

— Самотестирование глюкозы в крови играет важную роль в плане лечения многих пациентов, страдающих диабетом. Использующие инсулин пациенты могут регулировать дозу инсулина на основе самотестирования глюкозы в крови. Большая гипогликемия (то есть гипогликемия, требующая участия третьих лиц) развивается более часто у интенсивно лечимых пациентов.

— У многих пациентов с диабетом отсутствует сигнальная информация о гипогликемии. Самотестирование с использованием или без постоянного мониторинга глюкозы (применяемого у меньшинства пациентов с диабетом 1 типа и даже у меньшего процента пациентов с диабетом 2 типа при данном пересмотре) является единственным практическим способом обнаружения асимптоматической гипогликемии.

Медицинские эксперты достаточно давно побуждают к более точным измерениям монито-

ринга глюкозы в крови [14]. Еще в 1987 г. в заявлении о консенсусе Американской диабетической ассоциации рекомендовалось: «Целью всех будущих систем самотестирования глюкозы в крови будет достижение вариабельности (система плюс пользователь) <10% при концентрациях глюкозы 30—400 мг/дл 100% времени» [15]. Более поздние изучения компьютерной симуляции позволили показать, что глюкометры, которые соответствуют современным спецификациям качества, позволяют больший процент доз введенного инсулина отличить от предназначенных доз [16, 17].

С другой стороны, было доказано, что глю-кометры, отвечающие требованиям первого издания настоящего стандарта, сочетались с улучшенным контролем гликемии и позитивными клиническими исходами в широких рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, таких, как исследования Контроля диабета и осложнений [18]. Хотя нет клинических доказательств, что более точные глюкометры приводят к более благоприятным исходам, медицинские эксперты, участвовавшие в разработке данного издания, полагают, что логически допустимо, что лучше работающие глюкометры будут приводить к более точной дозировке инсулина и поэтому к более благоприятным для пациентов исходам.

Многие изготовители считают, что современные технологии глюкометров достигли предела способности их аналитических функциональных характеристик и выражают опасение, что требования более точных глюкометров приведет к меньшим удобствам их использования пользователями. Они отмечают, что большинство значимых факторов, влияющих на частоту мониторинга глюкозы, и согласие с рутинным мониторингом, часто дороги, практичны и приводят к боли при самотестировании.

Регулирующие власти США цитируют пред-рыночные обзоры систем глюкометров, которые демонстрируют доказательства соответствия узким стандартам точности. Они также отмечают, что глюкометры, предназначенные для непрофессионального применения, часто используются в больницах для медицинского применения, которое требует более точных измерений глюкозы в критических состояниях, для более жесткого контроля гликемии и т.п. Хотя упоминание о та-

ком применении резонное, контроль глюкометров самотестирования глюкозы в крови, используемых в больницах, вне области применения настоящего стандарта и не может иметь отношения к ИСО/ТК 212.

С.4. Новые критерии точности

Данное издание настоящего стандарта адаптирует новые требования к аналитическим функциональным характеристикам для глюкометров, предназначенных для непрофессионалов. Теперь критерии применяются к оценке функциональных характеристик пользователем в разделе 8, предназначенной осуществить валидацию действий, которые включают в себя добавленную вариабельность, вызванную техникой пользователя. Ранее критерии точности системы применялись только к оценке функциональных характеристик, при которой оценивалась аналитическая способность глюкометра и системы в контролируемых условиях.

Более узкие критерии точности системы были адаптированы для значений глюкозы больших, чем 4,2 ммоль/л (75 мг/дл). При концентрациях глюкозы <5,55 ммоль/л (<100 мг/дл) 95% результатов тестирования требуется иметь в пределах ±0,83 ммоль/л ± 15мг/дл). При более высоких концентрациях глюкозы 95% результатов тестов должны быть в пределах ±15%.

Далее, в дизайне изучения верификации в разделе 6, 99% всех результатов требуется иметь в зонах A и B Согласованной сетки ошибок (Consensus Error Grid). Первое издание настоящего стандарта требовало, чтобы 95% результатов тестов соответствовали специфицированным критериям точности системы. Ранее не существовало предела в 5% результатов, которые не отвечают специфицированным критериям.

Чтобы достичь новых критериев, концентрация глюкозы, где критерий изменяется от абсолютной концентрации глюкозы на проценты, должна быть повышена от 4,2 ммоль/л (75 мг/дл) до 5,55 ммоль/л (100 мг/дл). Это могло бы быть неправильно интерпретировано как ослабление критериев между 4,2 ммоль/л (75 мг/дл) и 5,55 ммоль/л (100 мг/дл), однако это не так. Математически, изменение оказывает эффект сохранения существующих требований к точности системы ниже 4,2 ммоль/л (75 мг/дл) и требует большей точности выше 4,2 ммоль/л

Рис. С.1. Согласованная сетка ошибок (ммоль/л) Ключ: X — метод сравнения; Y — глюкометр

(75 мг/дл). Если 4,2 ммоль/л (75 мг/дл) остается переходной точкой, создастся аномальная ситуация, когда требуемая степень точности для концентраций глюкозы между 4,2 ммоль/л (75 мг/дл) и 5,55 ммоль/л (100 мг/дл) окажется больше, чем степень точности, требуемой для концентраций глюкозы ниже 4,2 ммоль/л (75 мг/дл).

Данное издание настоящего стандарта адаптирует основанный на риске подход к требованиям к точности результатов глюкометров, используя Согласованную сетку ошибок (Consensus Error Grid), разработанную для диабета 1 типа [10].

Согласованная сетка ошибок представляет собой результаты опроса 100 эндокринологов, участвовавших в ежегодном собрании Американской диабетической ассоциации в 1994 г. Консенсус этих врачей привел к координатам сетки ошибок, представленным в таблице 1. Сетка ошибок представлена также графически на рисунках С.1 и С.2.

Согласованная сетка ошибок разделена на пять зон, которые определены путем оценки риска для пациента, в случае если результат попадает в данную зону. Уровни риска, определенные зонами Согласованной сетки ошибок, классифицированы в таблице С.2.

Основываясь на согласованном мнении участников опроса, можно считать, что результаты

Рис. С.2. Согласованная сетка ошибок (мг/дл) Ключ: X — метод сравнения; Y — глюкометр

глюкозы в зонах А и В имеют небольшой влияние на клинические исходы или не имеют такого влияния, тогда как результаты в зонах от С до Е ведут к повышенному риску неблагоприятного исхода.

ИСО/ТК 212 признает, что Согласованная сетка ошибок не основана на доказательствах и поэтому может не применяться ко всем популяциям пациентов, а также, что консенсус практикующих эндокринологов сегодня может отличаться от опроса, проведенного в 1994 г. Тем не менее, Согласованная сетка ошибок является наиболее определенной оценкой риска, доступной для применения в настоящее время. Результаты будущих исследований, основанных на доказательствах, и актуализация Согласованной сетки ошибок будут учтены в следующем издании настоящего стандарта.

Новые критерии требуют, чтобы 99% результатов находились в зонах А и В Согласованной сетки ошибок для диабета 1 типа [10]. Это допущение того факта, что ручные измерения глюкозы с использованием современных state-of-the art портативных глюкометров по-прежнему чувствительны для техники пользователя. Поскольку соответствие в 100% случаев было бы ожидать неоправданно, данное второе издание признает наличие 1% выпадающих результатов. Первое издание молчаливо соглашалось, что 5% результатов не требуют соответствия пределам точности.

Таблица С.1

Координаты Согласованной сетки ошибок (Consensus Error Grid)

Референтное значение Выше зоны В Ниже зоны В Выше зоны С Ниже зоны С Выше зоны D Ниже зоны D Выше зоны Е у = х

0 1,7 ммоль/л (30 мг/л) 7.7 ммоль/л (149 мг/дл) 15,5 ммоль/л (280 мг/дл) 23,9 ммоль/л (430 мг/дл) 6,66 ммоль/л (120 мг/дл) 6,66 ммоль/л (120 мг/дл) 14.4 ммоль/л (260 мг/дл) 30.5 ммоль/л (550 мг/дл) 2.8 ммоль/л (50 мг/дл) 2,8 ммоль/л (50 мг/дл) 9,4 ммоль/л (17 0мг/дл) 21.4 ммоль/л (385 мг/дл) 30.5 ммоль/л (550 мг/дл) 0 1.7 ммоль/л (30 мг/дл) 2.8 ммоль/л (50 мг/дл) 3.9 ммоль/л (70 мг/дл) 14.4 ммоль/л (260 мг/дл) 13,9 ммоль/л (250 мг/дл) 13,9 ммоль/л (250 мг/дл) 30.5 ммоль/л (550 мг/дл) 0 1,4 ммоль/л (25 мг/дл) 2.8 ммоль/л (50мг/дл) 4,44 ммоль/л (80 мг/дл) 6.9 ммоль/л (125 мг/дл) 0 1,9 ммоль/л (35 мг/дл) 2,8 ммоль/л (50 мг/дл) 0 30,5 ммоль/л (550 мг/дл) 2,8 ммоль/л (50 мг/дл) 2,8 ммоль/л (50 мг/дл) 9,4 ммоль/л (170 мг/дл) 21,1 ммоль/л (380 мг/дл) 30,5 ммоль/л (550 мг/дл) 0 1,7 ммоль/л (30 мг/дл) 8.0 ммоль/л (145 мг/дл) 16,65 ммоль/л (300 мг/дл) 25,0 ммоль/л (450 мг/дл) 3,3 ммоль/л (60 мг/дл) 3,3 ммоль/л (60 мг/дл) 4,44 ммоль/л (80 мг/дл) 6.1 ммоль/л (110 мг/дл) 30,5 ммоль/л (550 мг/дл) 0 1,7 ммоль/л (30 мг/дл) 7,2 ммоль/л (130 мг/дл) 13,9 ммоль/л (250 мг/дл) 5,55 ммоль/л (100 мг/дл) 5,55 ммоль/л (100 мг/дл) 6,9 ммоль/л (125 мг/дл) 11,9 ммоль/л (215 мг/дл) 30,5 ммоль/л (550 мг/дл) 0 2.2 ммоль/л (40 мг/дл) 8.3 ммоль/л (150 мг/дл) 8,3 ммоль/л (150 мг/дл) 8,6 ммоль/л (155 мг/дл) 30,5 ммоль/л (550 мг/дл) 0 30,5 ммоль/л (550 мг/дл)

Таблица С.2

Определения зон сетки ошибок

Уровень риска

(зона Согласованной Риск для больного диабетом

сетки ошибок)

A Не влияет на клинические действия

B Изменяет клинические действия — небольшое влияние на клинический исход или отсутствие

влияния

C Изменяет клинические действия — возможное влияние на клинические исходы

D Изменяет клинические действия — может вызвать значительный медицинский риск

E Изменяет клинические действия — может вызвать опасные последствия

Второе издание вводит пределы для степени, с которой эффекты объемной доли эритроцитов в крови и интерференция различных веществ, потенциально присутствующих в крови пациента, могут повлиять на систему (6.4), и требуют соответствия ИСО 23640 — новому стандарту по оценке соответствия стабильности реагентов для диагностики in vitro (6.5).

Оценка функциональных характеристик пациентом (раздел 8) вводит более строгие критерии отбора для субъектов, участвующих в изучении. Участники должны быть больными диабетом без формального обучения в медицинской сфере и не имеющими опыта использования оцениваемого устройства, и квалифицированные субъекты также должны быть последовательно внесены в порядке волонтеров.

С.5. Рекомендуемый переходный период

Более строгие требования к функциональным характеристикам выполнения во втором издании настоящего стандарта стали возможными благодаря значительному улучшению технологии глюкометров со времени первого издания. Признается, однако, что многие глюкометры, размещенные на рынке в настоящее время, были разработаны в соответствии с первым изданием настоящего стандарта и могут не соответствовать новым требованиям. Поскольку миллионы пациентов ежегодно выполняют миллиарды тестов с помощью этих глюкометров, рекомендуется 36-месячный переходный период до введения обязательного соответствия второму изданию.

Приложение ДА

(справочное)

Таблица ДА. 1

Сведения о соответствии ссылочных международных (региональных) стандартов национальным стандартам Российской Федерации

Обозначение ссылочного международного стандарта или другого нормативного документа Степень соответствия Обозначение и наименование соответствующего национального стандарта или другого нормативного документа

ИСО13485 ИСО14971 ИСО17511 ИСО 18113-1 IDT IDT IDT ГОСТ Р ИСО 13485—2004 Медицинские изделия. Системы менеджмента качества. Требования для целей регулирования ГОСТ Р ИСО 14971—2009 Медицинские изделия. Применение менеджмента риска к медицинским изделиям ГОСТ Р ИСО 17511 —2006 Изделия медицинские для диагностики in vitro. Измерение величин в биологических пробах. Метрологическая прослежива- емость значений, приписанных калибраторам и контрольным материалам *

ИСО 18113-4 *

ИСО 18113-5 *

ИСО 23640 *

МЭК 60068-2-64 *

МЭК 61010-1 МЭК 61010-2 MOD ГОСТ Р 52319—2005 Безопасность электрического оборудования для измерения, управления и лабораторного применения. Часть 1. Общие требования *

МЭК 61326-1 *

МЭК 61326-2-6 МЭК 62366 MOD ГОСТ Р 51522.2.6—99 Совместимость технических средств электромагнитная. Электрическое оборудование для измерения, управления и лабораторного применения. Требования и методы испытаний Часть 2-6 Частные требования. Медицинское оборудование для диагностики in vitro *

ЕН 13612 IDT ГОСТ Р ЕН 13612—2009 Оценка функциональных характеристик медицинских изделий для диагностики in vitro

* Соответствующий национальный стандарт отсутствует. До его утверждения рекомендуется использовать перевод на русский язык данного международного стандарта. Перевод данного международного стандарта находится в Федеральном информационном фонде технических регламентов и стандартов.

БИБЛИОГРАФИЯ

1. ISO/IEC Guide 99:2007, International vocabulary of metrology - Basic and general concepts and associated terms (VIM).

2. ISO 5725-1, Accuracy (trueness and precision) of measurement methods and results - Part 1: General principles and definitions.

3. ISO 5725-1, Accuracy 9trueness and precision) of measurement methods and results - Part 2: Basic method for the determination of repeatability and reproducibility of a standard measurement method.

4. ISO 5725-1, Accuracy (trueness and precision) of measurement methods and results - Part 3: Intermediate measures of the precision of a standard measurement method.

5. US Food and Drug Administration, Draft Guidance for Industry, Clinical Investigators and Food and Drug Administration Staff — Design Considerations for Pivotal Clinical Investigators for Medical Devices, Issued on August 15, 2011. Available at http://www.fda.gov/ Medical Devic-es/DeviceRegulationand Guidance/ GuidanceDocuments/ um265553.htm. Accessed on 2011-11-26.

6. Mosby s Medical Dictionary. Elsevier, Eighth Edition, 2009.

7. Evaluation of Precision Performance of Qualitative Measurement Methods; Approved Guidance-Second Edition; CLSI document EP5-A2, Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2004.

8. Chan A.Y., Swaminathan R., Cockran C.S. Effectiveness of sodium fluoride as a preservativeof glucose in blood. Clin. Chem. 1989, 35(2). P. 315—317.

9. JCTLM database: Laboratory medicine andin vitro diagnostics, Database of higher-order referace materials, measurement methods/procedures and services (Bureau international des poids et measures (BIPM), Sevre (FRANCE). Available at http://www.bipm.org/jctlm/. Accessed on 2011-02-09.

10. PARKES et al. A new consensus error grid to evaluate the clinical significance of inaccuracies in the measurement of blood glucose. Diabetes Care, 2000, 23(8). P. 1143—1148.

11. Method comparison and bias estimation using patient samples; Approved Guidance-Second Edition; CLSI document EP9-A2, Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2002.

12. Bland J.M., Altman D.G. StatisticaL methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement. Lancet, 1986, 1. P. 307—310.

13. Interference Testing in Clinical Chemistry: Approved Guidance-Second Edition; CLSI document EP7-A2, Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2005.

14. Self-monitoring of blood glucose. American Diabetes Association. Diabetes Care. 1994, 17(1). P. 81—86.

15. American Diabetes Association. Consensus statement on self-monitoring of blood glucose. Diabetes Care. 1987, 10(1). P. 95—99.

16. Boyd J.C., Bruns D.E. Quality specifications for glucose meters: assessment by simulation modeling of errors in insulin dose. Clin Chem. 2001, 47. P. 209—214.

17. Boyd J.C., Bruns D.E. Monte Carlo Simulation in Establishing Analytical Quality Requirements for Clinical Laboratory Tests: Meeting Clinical Needs, Methods in Enzymol-ogy. Chapter 16, Elsevier Inc, Vol. 467, 2009.

18. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT). N. Engl. J. Med. 1993, 329(14). P. 977—986.

19. Council Directive 98/79/EC of the European Parlament and of the Council m0f 27 October 1998 on in vitro Diagnostic Medical Devices, Official Journal of the European Union L331, December 7, 1998.

20. Characterization and Qualification of Commutable Reference Materials for Laboratory Medicine = First Edition. CLSI document C53-A, Wayne, PA,: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2010.