CC BY
90
УДК 616-006.04:615.37:616.097
E.A. Lesovaya, A.P. Kaplun
THE THERAPY OF CANCER DISEASES BY MEANS OF TARGETED COMPLEMENT ACTIVATION
Moscow Lomonosov State Academy of Fine Chemical Technology
ABSTRACT
Complement plays an important role in the cancer immunotherapy and it has a number of advantages compared to other protective systems of the organism. Here we review methods of complement system (CS) antitumor activity increasing by means of antibodies (AB) modified in different ways. Also this review describe the role of the complement regulatory proteins (CRP) which are often overexpressed on the surface of tumor cells hindering from complement activation and lysis of tumor cell, and show some variants to solve this problem.
Key words: complement system, cancer immunotherapy, modified antibodies, complement regulatory proteins.
E.A. Лесовая, А.П. Каплун
ТЕРАПИЯ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРИ ПОМОЩИ НАПРАВЛЕННОЙ АКТИВАЦИИ КОМПЛЕМЕНТА
Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова
РЕЗЮМЕ
Комплемент играет важную роль в иммунотерапии рака, он имеет ряд преимуществ перед другими защитными системами организма. В обзоре рассматриваются способы увеличения противоопухолевой активности системы комплемента (СК) при использовании различным образом модифицированных антител (АТ). Также описывается роль регуляторных белков комплемента (РБК), которые часто сверхэкспрессируются на поверхности опухолевых клеток, препятствуя активации комплемента и лизису опухолевой клетки, и показаны некоторые варианты решения этой проблемы.
Ключевые слова: система комплемента, иммунотерапия рака, модифицированные антитела, регуляторные белки комплемента.
ВВЕДЕНИЕ
СК представляет собой мощный инструмент как для защиты организма хозяина от патогенов, так и для удаления апоптотических клеток. Она является одной из главных частей врожденной иммунной системы, а ее активация служит для связи врожденного и адаптационного иммунного ответа [25; 26]. После обнаружения активированных компонентов комплемента и терминальных его комплексов в опухолевой ткани (в карциноме молочной и щитовидной железы) была выдвинута гипотеза, что раковые клетки также могут быть потенциальной мишенью для СК [16].
Белки комплемента представляют собой гетерогенную смесь более, чем 30 белков, находящихся в плазме или на клеточной поверхности. Главные компоненты СК - это протеолитические ферменты, кото-
рые после собственной активации активируют следующий компонент каскада. Центральными регуляторными компонентами являются С3- и С5-конвер-тазы, которые служат для усиления каскада. Каскад комплемента ведет к образованию мембраноатакующего комплекса (МАК) [25; 26].
СЗ-конвертаза может быть активирована по 1 из 3 путей (см. рисунок). Классический путь активируется иммунными комплексами, образованными антигенами и иммуноглобулинами (в человеке это IgG1, IgG3, ^М). СЦ активирует сериновые протеазы С1г и С1б, позднее расщепляющие С4 до С4Ь, которые связываются с С2. Затем С1б расщепляет С2, в результате чего образуется СЗ-конвертаза (С4Ь2а), которая расщепляет СЗ до СЗЬ, образующего С5-конвертазу С4Ь2а3Ь. Расщепление С5 до активного анафилатоксина С5а и
Пути активации системы комплемента
С5Ь, С6-связанного фрагмента, является последним энзиматическим шагом каскада.
Активацию лектинового пути инициирует манно-зосвязанный лектин (MBL), распознающий маннозу на бактериях, посредством ^А. MBL является гомологом СЦ и инициирует MBL-связанные сериновые протеазы (МА8Рб). Дальнейшее развитие лектинового пути аналогично активации классического.
Активация же комплемента по альтернативному пути следует за спонтанным распадом С3 до С3а и С3Ь [19].Гидролизованный С3 связывает фактор В, который затем расщепляется фактором D с образованием С3-конвертазы альтернативного пути (С3ВЬ). Этот комплекс расщепляет С3 до С3а и С3Ь. Ранее связанный фактор В расщепляется фактором D с образованием конвертазы С3ЬВЬ. Пропердин (Р), единственный регулятор комплемента, который усиливает активацию, связывает С3ЬВЬ и стабилизирует данный
комплекс, который затем расщепляет С3 и связывает С3Ь, образуя С5-конвертазу С3ЬВЬР. Она расщепляет С5 так же, как С5-конвертаза классического и лектинового путей активации [17].
Опосредованная АТ активация комплемента по классическому пути является наиболее эффективной, так как в этом случае продукты активации нацелены непосредственно на опухолевые клетки в количестве, достаточном для их разрушения. К сожалению, гуморальный ответ у онкологических больных недостаточен; обычно можно было обнаружить только АТ с низким титром и низкой аффинностью. Эти АТ плохо активируют комплемент и практически не вызывают комплемент-зависимой клеточной цитотоксичности (^СС) [16].
Комплемент в качестве защитной системы организма имеет определенное преимущество перед цито-токсическими клетками, так как его компоненты пред-
ставляют собой растворимые молекулы, которые синтезируются и секретируются множеством типов клеток, такими, как макрофаги, фибробласты, эндотелиальные клетки, отдельные неопластические клетки. Эти молекулы легко достигают опухоли и проникают внутрь нее.
Направленное уничтожение опухолевых клеток мембранатакующим комплексом - один из механизмов СК для контроля роста опухоли [16]. Однако АТ-опосредованный комплемент-зависимый лизис опухолевых клеток является не слишком эффективным эффекторным механизмом из-за сверхэкспрессии РБК на опухолевых клетках, что может защитить клетки от атаки комплемента. Сбалансированное действие растворимых (ингибитор С1, С4Ь-связывающий белок, факторы F и I, кластерин и витронектин) и мембраносвязанных РБК ограничивают действие комплемента на критических стадиях реакций каскада. РБК экспрессируются на поверхности множества раковых клеток и их линий [6]. Эта группа белков, CD35, CD46, CD55 и CD59, влияет на инактивацию комплемента и таким образом ослабляет активированный каскад комплемента.
Сейчас, когда стала несомненной важная роль СК в иммунотерапии рака, важно подобрать оптимальные условия для усиления ее действия на раковые клетки. К определяющим эффективность СК факторам прежде всего относят экспрессию ингибиторов СК, экспрессию опухолевых антигенов на поверхности опухолевых клеток и разновидность АТ, применяемых для терапии. Тогда возможно будет использовать СК как мощное вспомогательное средство при стандартном лечении онкологических заболеваний, включающих в себя хирургическое вмешательство, химиотерапию и облучение (особенно при профилактике остаточных заболеваний).
ВЛИЯНИЕ МЕМБРАНОСВЯЗАННЫХ РЕГУЛЯТОРНЫХ БЕЛКОВ КОМПЛЕМЕНТА НА ЕГО АКТИВАЦИЮ
Экспрессия мембраносвязанных РБК защищает здоровые клетки и ткани от атаки комплемента, но опухолевые клетки она защищает также [6]. Они происходят из семейства регуляторов активации комплемента и характеризуются наличием коротких консенсусных последовательностей [13]. Наиболее важными являются белки, рассматриваемые ниже:
1) CD35 (рецептор комплемента 1; CR1). Экспрессия этого белка ограничена гематопоэтическими клетками (моноцитами и гранулоцитами). Он действует как кофактор для растворимого регулятора комплемента (фактор I), и совместно они расщепляют С3Ь до Ю3Ь [2];
2) CD46 (мембранный кофакторный белок) действует подобно CD35 как кофактор для фактора I, расщепляя компоненты комплемента С3Ь и С4Ь. Он экспрессируется практически на всех типах клеток, за исключением эритроцитов, и в одном и том же
типе клеток можно обнаружить 2 варианта сплайсинга [23];
3) CD59 (протектин) представляет собой белок, связанный гликозилфосфатидилинозитом (GPI) с клеточной мембраной, и его экспрессия подобна экспрессии CD55. CD59 действует на компоненты С8 и С9, препятствуя полимеризации С9 в порообразующий МАК [7];
4) CD55 (фактор, усиливающий распад; DAF) также представляет собой GPI-связанный белок, который экспрессируется на мембране практически всех клеток. Его функция - это диссоциация С3 и С5 кон-вертаз до такой степени, что повторная ассоциация будет невозможна. В отличие от CD35 и CD46, CD55 не действует по протеолитическому пути, а усиливает распад конвертаз [11].
Цитопротективная роль мембранных РБК стала привлекательной мишенью для ряда клинических исследований, особенно при использовании моноклональных антител (МАТ), так как их сверхэкспрессия на опухолевых клетках может влиять на их компле-мент-опосредованный лизис, вызванный МАТ [24]. Так, CDCC клеток карциномы молочной железы, вызванной анти-HER-2/neu, выросла с 10 до 80 % при нейтрализации мембранных РБК на опухолевой клетке. И наоборот, экспрессия CD55 и CD59 на клетках колоректальной карциномы и лимфомы уменьшает комплемент-опосредованный лизис и лимитирует скорость ответа in vitro на МАТ против молекул межклеточной адгезии эпителия (Ep-CAM) [16].
Помимо действия мембранных РБК опухолевые клетки могут уклоняться от атаки комплемента путем связывания растворимых ингибиторов комплемента непосредственно из сыворотки (например, С1-ингибитора, фактора Н и подобных ему белков), также этому могут способствовать экзопротеазы, экзо-протеинкиназы и остатки сиаловых кислот [6].
Важно учитывать, что РБК действуют видоспецифично, гетерологичные животные модели, включающие в себя комплемент и РБК разных видов, могут не подходить для клинических испытаний. Например, антиопухолевые МАТ могут эффективно работать в крысиной модели рака человека, так как человеческие мембранные РБК, экспрессирующиеся на опухолевых клетках, не защищают ее от комплемента крысы, но быть абсолютно неэффективными в клинической практике (при использовании гомологичной модели). Как следствие сингенная модель является более подходящей для исследования эффективности МАТ и эффекта экспрессии мембранных РБК [10].
Клинические исследования показали, что мембранные РБК, экспрессирующиеся на опухолевых клетках, защищают их от атаки комплемента. CD46 и CD55 имеют комплемент-ингибирующие функции того же плана, что и Crry, ингибитор конвертаз, обладающий как каталитической, так и кофакторной активностью [18]. Так, например, низкий уровень экспрессии CD46 пропорционален высокому уровню С3 в тканях рака почек и рака шеи головы, а высокий
уровень экспрессии CD55 колоректальной раковой ткани прямо пропорционален значительному снижению выживаемости [16], то есть можно предположить, что мембранные РБК играют важную роль в уменьшении эффекта противоопухолевой терапии. Однако уровень экспрессии CD55 и CD59 в опухолевых клетках не всегда соотносится с процентом клеточного лизиса, и в других исследованиях его нельзя предсказать на основании клинических испытаний противоопухолевых препаратов. Тем не менее можно сделать вывод об эффекте РБК, направленном против иммунотерапии рака.
СОЗДАНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ АНТИТЕЛ НА ОСНОВЕ ОПУХОЛЕВЫХ АНТИГЕНОВ
Выявление и изучение опухолевых антигенов было серьезным шагом по направлению к успешной иммунотерапии рака. За последние несколько десятилетий список потенциальных опухолевых антигенов значительно увеличился и свойства этих антигенов были исследованы отдельными коллективами ученых [5]. Огромную роль в использовании опухолевых антигенов для иммунотерапии рака играет вид их экспрессии, а также временная и тканевая специфичность. В идеале такие антигены должны стабильно и гомогенно экспрессироваться на большинстве раковых клеток, в то время, как их экспрессия на здоровых клетках должна быть подавлена. Также опухолевые антигены должны быть плохо растворимы или нерастворимы совсем и быть легко доступными для МАТ [10].
Сейчас выделено, активно изучается и применяется большое количество опухолевых антигенов. Среди них можно отметить те, которые в настоящее время являются мишенями для АТ в раковой иммунотерапии гематологических злокачественных опухолей, включают в себя CD20 и CD22 для неходжкинской лимфомы, CD33 для острой миелоидной лейкемии и CD52 для хронической лимфотической лейкемии. Другие антигены, экспрессирующиеся на солидных опухолях, представляют собой хорошую мишень для АТ. Примерами подобного рода антигенов являются рецептор эпидермального фактора роста человека
(HER) для рака молочной железы, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) для колоректального рака или рака легких, раково-эмбриональный антиген (CEA) для рака желудочно-кишечного тракта, EpCAM для колоректального рака, CA72-4 для рака желудочно-кишечного тракта, высокомолекулярные антигены, связанные с меланомой HMW-MAA, для меланомы и другие. Основная классификация опухолевых антигенов приведена в таблице.
В основном иммунотерапия в настоящее время используется для предотвращения роста метастаз и повторного появления опухоли, так как специфические антигены экспрессируются только на метастатических клетках. Антиген в этом случае должен отличаться от нормального белка, а АТ - быть нацелены на мембранные опухолевые антигены, поскольку внутриклеточные антигены не могут служить эффективной мишенью для иммунотерапии.
В настоящее время МАТ наиболее активно исследуются и используются в противоопухолевой терапии. В последнем случае - для модулирования опухоль-специфического иммунитета с помощью различных подходов: АТ, которые действуют на опухоль; АТ, модулирующие регуляцию иммунной системы; АТ, изменяющие толерантность к опухолевым антигенам, и АТ, действующие как антиген-миметики в рамках антиидиотипичной сети [21]. Введение мышиных МАТ в иммунотерапию однако не решало проблемы иммуногенности, которая возникла при использовании поликлональных АТ. Частично проблема была преодолена за счет получения химерных АТ человека и мыши (слияние генов вариабельных участков мышиных АТ с генами константного домена человека), которые проявляют сниженную иммуногенность, но могут вызывать значительный иммунный ответ. Таким образом можно получить большое количество разнообразных АТ, не ограниченных рамками иммунной системы и более активно связывающих антиген, а также найти АТ для собственного антигена. Более того, эти молекулы лучше проникают в опухоль и расщепляются быстрее, чем обычные АТ, благодаря их малым размерам. Дальнейшие исследования in vitro показали явное увеличение эффекта от использо-
Основная классификация опухолевых антигенов [16]
Белки, связанные с вирусами Выделены из вирусов Эпштейна-Барр, папилломы человека, гепатита В и гепатита С, Т-клеточного лейкоза человека
Собственные измененные опухолевые антигены Экспрессируются как на нормальной ткани, так и на опухоли, но на опухоли экспрессия увеличена (такие антигены, как HER-2/neu, тирозиназа, MART и др.)
Опухоль-специфичные антигены Мутантные разновидности собственных антигенов: ras, p53 и др.; собственные антигены с измененными эпитопами: ганглиозиды, муцины
Антигены аномального уровня экспрессии Антигены меланомы (MAGE), раково-эмбриональные антигены (CEA)
вания подобных препаратов в присутствии таких АТ. Примерами упомянутых химерных АТ служат анти-CD20 МАТ Rituximab (Rituxan) [16], Trastuzumab (Herceptin) [22] и Alemtuzumab (Campath) [12]. Были разработаны стратегии для получения полностью человеческих МАТ для опухолевых антител человека с использованием трансгенных мышей или с помощью библиотеки фагового дисплея. Так, недавно было выделено 46 полностью человеческих МАТ и показано их избирательное взаимодействие с СЕА, но не с другими белками этого семейства [16].
РЕКОМБИНАНТНЫЕ АНТИТЕЛА И АКТИВАЦИЯ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА
Связывание глобулярных доменов C1q с IgG на поверхности клетки является необходимым условием эффективной активации комплемента по классическому пути. Этот эффект зависит от расположения на опухолевых клетках большого количества молекул АТ, которые, в свою очередь, напрямую связаны с представлением антигенных эпитопов на поверхности клетки.
Недавно была исследована способность АТ активировать комплемент, направленная против фолатно-го рецептора, связанного с эпителиальной карциномой яичников (ЕОС) [15]. Этот рецептор, прикрепленный GPI к мембране, имеет большое физиологическое и фармакологическое значение в обеспечении клеточного и межклеточного фолатно-го/антифолатного транспорта [1], и его сверхэкспрессия наблюдается в опухолях эпителия, особенно при карциноме яичников у взрослых и эпендимоме у детей [9]. Фолатный рецептор представлен на клетках карциномы в большом количестве, и его уровень, как было установлено, составляет примерно 1х106 молекул на клетку отдельных клеточных линиях [4]. Было обнаружено, что 2 химерных МАТ, направленных против фолатного рецептора (cMOV18 и cMOV19), не вызывают CDCC клеток опухоли. Эти результаты были довольно неожиданными, ибо В-клетки пациентов с хронической лимфоцитической и пролимфотиче-ской лейкемией экспрессируют только 4х105-7х105 молекул CD20 на клетку и все еще чувствительны к CDCC, обусловленной препаратом Rituximab. Это подтверждает тот факт, что количество антигенных сайтов способствует, но не является достаточным условием для CDCC, опосредованной МАТ. Определенную роль играют дополнительные факторы; так, обнаружено, что CDCC В-клеток соотносится с сегрегацией CD20 в липидной массе [16].
Некоторые из антигенов могут служить ингибиторами комплемента. Так, злокачественная трансформация поверхности клеток яичников связана с мембранным гликопротеином, раковым антигеном СА-125. Последний препятствует активации каскада комплемента и ослабляет комплемент-зависимый лизис клеток, сенсибилизированных АТ [20].
Были разработаны отдельные стратегии для оптимизации связывания АТ с белками комплемента. Ис-
пользование более, чем 1 АТ, которое распознает разные эпитопы на себе подобных, является одним из способов достижения оптимального расположения IgG к поверхности клеток опухоли. Некоторые мышиные АТ к HER-2, сверхэкспрессирующиеся на опухолевых клетках, более эффективно вызывают CDCC в виде смеси, чем индивидуальных АТ. Другие доказательства того, что взаимодействие между АТ с эпитопами различного типа и клеткой-мишенью улучшает их биологическую активность, были получены из опытов с химерными тетравалентными МАТ к CD22 человека. Эти АТ показали увеличенную противоопухолевую активность и повышенную способность связывать dq и вызывать антитело-зависимую цитотоксичность (ADCC) по сравнению с бивалентными МАТ [16]. Тестирование активности 2 химерных АТ, связанных с комплементом и направленных на различные эпитопы фолатного рецептора, cMOV18 и cMOV19, также показало, что эти АТ могут вызывать CDCC клеток ЕОС только в смеси, не индивидуально [15].
СПОСОБЫ УВЕЛИЧЕНИЯ КОМПЛЕМЕНТ-ЗАВИСИМОГО ЛИЗИСА ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК Нацеливание блокирующих АТ на опухолевые клетки
Широкое распространение мембранных РБК в циркуляции крови и в тканях - это серьезное препятствие для терапевтического использования МАТ. При этих условиях связывание МАТ с клетками опухоли будет недостаточным для достижения необходимой клинической эффективности, а также может вызывать нежелательные побочные эффекты. Этого можно избежать, нацеливая на опухолевые клетки блокирующие АТ.
Возможным решением этой проблемы является трехступенчатая биотин-авидиновая система, используемая в клинических испытаниях для нацеливания радионуклидов к раковым клеткам молочной железы. Единственный недостаток этой системы - возможность снижения функциональной активности противоопухолевых АТ в процессе мечения биотином. Также регулярные впрыскивания авидина могут вызывать иммунный ответ у пациентов, и сейчас авидин, очищенный или полученный рекомбинантными методами, исследуется на предмет иммуногенности (для использования в человеке) [16].
Биспецифичные АТ, которые узнают и опухолевые антигены, и мембранные РБК, представляют собой другой вариант решения этой проблемы. Были разработаны биспецифичные АТ к CD55 и Ep-CAM человека (опухолевый антиген колоректального рака), к CD55 и G250 (антигены клеток карциномы почек). Оба этих вида вызывают увеличенное появление С3Ь и повышение уровня CDCC по сравнению с первоначальными АТ. Биспецифичные АТ, распознающие клетки колоректального рака и Crry в крысах, предотвращают рост опухолевых клеток в крысиной модели колоректального рака, что было показано в экспериментах in vivo [8].
Ингибирование регуляторных белков комплемента
Также важной проблемой при использовании противоопухолевых АТ стало ослабление действия АТ мембранными РБК [6]. Исследования в этом направлении ведутся очень активно, особенно после успеха таких препаратов, как Rituximab (Rituxan) и Trastuzu-mab (Herceptin) [3; 16; 22], и иммунотерапия с помощью этих АТ, основанная на данных исследований in vivo и in vitro, значительно улучшилась при применении нейтрализации мембранных РБК. Это достигается путем увеличения комплемент-активирующей способности МАТ, а также уменьшения экспрессии и/или ослабления функции этих белков [16].
Защитная роль CD55 и CD59 подтверждается тем, что раковые клетки становятся более чувствительными к комплемент-зависимому лизису после ферментативного удаления с клеточной поверхности GPI, закрепляющего молекулы CD55 и CD59, с помощью фосфолипазы С. Также in vitro при использовании различных цитокинов наблюдалось снижение экспрессии мембранных РБК, приводящее к увеличению МАТ-опосредованной активации комплемента. Недавние эксперименты позволили сократить экспрессию этих молекул на поверхности клетки и увеличить CDCC клеток карциномы молочной железы и простаты с помощью РНК-интерференции [27] или сенсибилизации опухолевых клеток антисенс-фосфоротиоат-олигонуклеотидами (S-ODNs). Потенциальные антисенс-олигонуклеотиды определялись скринингом различных целевых последовательностей для каждого РБК. В результате обработки экспрессия белка CD55 уменьшилась до 84 %, а экспрессия белка CD46 -до 76 % [28].
Еще одной стратегией подавления экспрессии ингибиторов комплемента и активации комплемента на опухолевых клетках может служить следующий подход. С3-связывающий фрагмент рецептора 2 комплемента человека (CR2; CD21) связывается с компле-мент-активирующим участком Fc на IgG1 человека (CR2-Fc). Полученные после исследования данные показали, что CR2-Fc увеличивает терапевтическую эффективность АТ-терапии, а подобная конструкция обеспечивает частичный успех в терапии при условии ограниченной концентрации АТ или низкой плотности ТА [14]
Мышиные МАТ обычно используются для нейтрализации мембранных РБК, экспрессирующихся на опухолевых клетках. Некоторые В-клетки лимфомы и клетки неходжкинской лимфомы проанализировали на их чувствительность к CDCC, вызванной препаратом Rituximab. Устойчивость к комплементу этих клеток зависела от уровня экспрессии CD55 и CD59, пока не была проведена нейтрализация этих РБК соответствующими МАТ [16].
ВЫВОДЫ
В заключение хочется отметить, что система комплемента вызывает сейчас повышенный интерес в свете контроля роста опухоли с помощью иммуноте-
рапии химерными или гуманизированными АТ. За последние 10 лет было создано большое количество антител, и сейчас необходимо провести огромное число клинических испытаний, чтобы выбрать наиболее подходящие, а также подобрать оптимальный протокол лечения АТ и разумно сочетать их с другими видами терапии для обеспечения максимальной эффективности. Таким образом, наиболее перспективные направления, по которым ведется работа в настоящее время, - это выбор и исследование наиболее подходящих подклассов АТ, увеличение плотности иммуноглобулинов на клетках-мишенях, удаление ингибиторного блока, образующегося в результате сверхэкспрессии мембранных РБК на поверхности опухолевых клеток, или же подавление сверхэкспрессии этих белков. В любом случае при правильном подходе и соблюдении ряда условий противоопухолевые препараты на основе активации комплемента смогут стать действенными дополнительными средствами при лечении химиотерапией, лучевой и гормональной терапией.
Работа, связанная с направленной активацией комплемента, проводилась при поддержке гранта РФФИ 06-04-49795-а.
ЛИТЕРАТУРА
1. Antony A.C. Folate receptors // Annu. Rev. Nutr.
- 1996. - 16. - P. 501-21.
2. Carroll M.C. The role of complement and complement receptors in induction and regulation of immunity // Annu. Rev. Immunol. - 1998. - 16. - P. 545-68.
3. Carter P. Improving the efficacy of antibody-based cancer therapies // Nat. Rev. Cancer. - 2001. - 1. -P. 118-29.
4. Coney L.R., Mezzanzanica D., Sanborn D. et al. Chimeric murine-human antibodies directed against folate binding receptor are efficient mediators of ovarian carcinoma cell killing // Cancer Res. - 1994. - 54. - P. 2448-55.
5. Dalgleish A., Pandha H. Tumor antigens as surrogate markers and targets for therapy and vaccines // Adv. Cancer Res. - 2007. - 96. - P. 175-90.
6. Fishelson Z., Donin N., Zell S. et al. Obstacles to cancer immunotherapy: expression of membrane complement regulatory proteins (mCRPs) in tumors // Mol. Immunol. - 2003. - 40. - P. 109-23.
7. Fonsatti E., Altomonte M., Coral S. et al. Emerging role of protectin (CD59) in humoral immunotherapy of solid malignancies // Clin. Ter. - 2000. - 151. - P. 187-93.
8. Gelderman K.A., Kuppen P.J., Okada N. et al. Tumor-specific inhibition of membrane-bound complement regulatory protein Crry with bispecific monoclonal antibodies prevents tumor outgrowth in a rat colorectal cancer lung metastases model // Cancer Res. - 2004. -64(12). - P. 4366-72.
9. Gruner B.A., Weitman S.D. The folate receptor as a potential therapeutic anticancer target // Investigational New Drugs. - 1999. - 16. - P. 205-19.
10. Harris M. Monoclonal antibodies as therapeutic agents for cancer // Lancet. Oncol. - 2004. - 5. - P. 292-302.
11. Harris C.L., Abbott R.J., Smith R.A. et al. Molecular dissection of interactions between components of the alternative pathway of complement and decay accelerating factor (CD55) // J. Biol. Chem. - 2005. - 280(4). -P. 2569-78.
12. Hillmen P., Skotnicki A.B., Robak T. et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. -2007. - 25(3). - P. 5616-23.
13. Hourcade D., Holers V.M., Atkinson J.P. The regulators of complement activation (RCA) gene cluster. // Adv. Immunol. - 1989. - 45. - P. 381-416.
14. Imai M., Ohta R., Varela J.C. et al. Enhancement of antibody-dependent mechanisms of tumor cell lysis by a targeted activator of complement // Cancer Res. - 2007.
- 67(19). - P. 9535-41.
15. Mac or P., Mezzanzanica D., Cossetti C. et al. Complement activated by chimeric anti-folate receptor antibodies is an efficient effector system to control ovarian carcinoma // Cancer Res. - 2006. - 66(7). - P. 3876-83.
16. Macor P., Tedesco F. Complement as effector system in cancer immunotherapy. // Immunology Letters.
- 2007. - 111. - P. 6-13.
17. Mollnes T.E., Song W-C., Lambris J.D. Complement in inflammatory tissue damage and disease // Trends in Immunol. - 2002. - 23(2) - P. 61-4.
18. Mollnes T.E., Kirschfink M. Strategies of therapeutic complement inhibition // Mol. Immunol. - 2006. -43. - P. 107-21.
19. Muller-Eberhard H.J. The membrane attack complex of complement // Annu Rev. Immunol. - 1986. - 4. - P. 503-28.
20. Murdoch W.J., Van Kirk E.A., McDonnel Smedts A. Complement-inhibiting effect of ovarian cancer antigen CA-125 // Cancer Letters. - 2006. - 236. - P. 54-7.
21. Nicodemus C.F., Smith L.M., Schultes B.C. Role of monoclonal antibodies in tumor-specific immunity // Expert Opin. Biol. Ther. - 2007. - 7(3). - P.331-43.
22. Rueckert S., Ruehl I., Kahlert S. et al. A monoclonal antibody as an effective therapeutic agent in breast cancer: Trastuzumab // Expert. Opin. Biol. Ther. - 2005. -
5. - P. 853-66.
23. Russell S. CD46: a complement regulator and pathogenreceptor that mediates links between innate and acquired immune function // Tissue Antigens. - 2004. -64. - P. 111-8.
24. Spendlove I., Ramage J.M., Harris R., Durrant L.G. Complement decay accelerating factor (DAF)/CD55 in cancer // Cancer Immunol. Immunother. - 2006. - 55. -P. 987-95.
25. Walport M.J. Complement. First of two parts // N. Engl. J. Med. - 2001. - 344. - P. 1058-66.
26. Walport M.J. Complement. Second of two parts // N. Engl J. Med. - 2001. - 344. - P. 1140-4.
27. Zell S., Geis N., Rutz R. et al. Inhibition of mCRP (CD55, CD46 and CD59) expression by siRNA sensitizes tumor cells to complement attack // Mol. Immunol. -2006. - 43. - P. 138.
28. Zell S., Geis N., Rutz R. et al. Down-regulation of CD55 and CD46 expression by anti-sense phos-phorothioate oligonucleotides (S-ODNs) sensitizes tumor cells to complement attack // Clin. Exp. Immunol. - 2007.
- 150. - P. 576-84.
Поступила 07.03.2008.
