CC BY
41
ТЕРАПИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ И СИМВАСТАТИНА
М.А. УМЕТОВ, А. М. ИНАРОКОВА, С.А. ХАДЗЕГОВА, Э.К. ВОК
Кафедра факультетской терапии Кабардино-Балкарского государственного университета. 360004, г. Нальчик, ул. Чернышевского, 173. КБГУ, Медицинский факультет
Исследовано влияние терапии пролонгированными антагонистами кальция (нифедипин и верапамил) и симвастатином на компоненты метаболического синдрома у 61 мужчины (средний возраст 54,6±4,7 года), страдающего метаболическим синдромом. До лечения и через 8 недель терапии у всех больных изучалось состояние АД, углеводного, липидного обмена, уровни лептина, резистина, гормонов щитовидной железы и надпочечников, провоспалительных цитокинов и психофизиологические показатели. Показано, что верапамил и нифедипин достаточно эффективны и безопасны для лечения больных с метаболическим синдромом, причем верапамил, в отличие от нифедипина, снижает тонус симпатической нервной системы. Симвастатин, наряду с гиполипидемическим эффектом, уменьшает инсулинорезистентность, снижает уровень лептина и резистина, оказывает гипотензивное, противовоспалительное и мягкое иммунодегрессивное действие.
Ключевые слова, нифедипин, верапамил, симвастатин, компоненты метаболического синдрома, лептин, резистин, провоспалительные цитокины, психофизиологические показатели.
Метаболический синдром (МС), включающий в себя абдоминальное ожирение, артериальную гипертонию (АГ), дислипидемию и инсулинорезистентность, ассоциируется с многократным увеличением риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [6,7]. Кроме того, в последнее время активно исследуется роль провоспалительных цитокинов и гормонов, секретируемых жировой тканью в патогенезе МС. Инсулинорезистентность считается основным патогенетическим звеном МС и может служить одним из возможных механизмов развития АГ у данных больных [7]. В свою очередь, развитие инсулинорезистентности некоторые исследователи связывают с гиперсекрецией адипо-цитами фактора некроза опухоли а (ФНО-а), гормонов лептина и резистина [8,9].
Необходимо учитывать, что гипотензивные препараты, назначаемые больным с МС, должны не только эффективно контролировать АД, но и быть «метаболически нейтральными» [1,4], а в случае сопутствующей стенокардии обладать и антиангинальным действием.
Большой интерес вызывают те терапевтические свойства статинов, которые не связаны с гиполипидемическим действием. Речь идет о так называемых плеотропных, дополнительных эффектах препаратов, не связанных с основным механизмом действия [2,5].
Целью исследования было изучение влияния пролонгированных антагонистов кальция нифедипина и верапамила (Кордипин XL, “KRKA” и Верогалид ЕР, «IVАХ Corporation»), а также гиполипидемического препарата симвастатин (Симгал, «IVАХ Corporation») на показатели гемодинамики, состояние иммунитета, уровни провоспалительных цитокинов, гормонов и липидов у больных с МС.
Материалы и методы.
Обследован 61 мужчина в возрасте 35-59 лет (средний возраст 54,6+4,7 года), страдавших МС. Из них у 34 (55,7%) диагностирована АГ 1 степени, у 27 (44,3%) АГ 2 степени (ВОЗ/МОГ 1999 г., ДАГ-1, 2000 г.). У 14 (23%) больных - стенокардия напряжения I-1I функционального класса. У всех пациентов выявлено абдоминальное ожирение (ИМТ 30,6±1,4 кг/м2). Нарушение толерантности к глюкозе выявлено у 48 (78,7%) больных, а у 13 (21,3%) отмечались уровни глюкозы крови, характерные для клинического диабета (в ходе анализа зарегистрированы уровни гликемии выше 11,1 ммоль/л).
Критериями для диагностики МС (помимо АГ) было наличие двух из трех основных его проявлений: абдоминальное ожирение (ИМТ > 27 кг/м2), дислипидемия (триглицериды > 1,7 ммоль/л) и нарушение толерантности к глюкозе - уровень глюкозы через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы - между 7,8 - 11,1 ммоль/л или ИНСД - уровень глюкозы натощак в капиллярной крови >11,1 ммоль/л через 2 часа после нагрузки глюкозой при отсутствии сахара, белка и ацетона в моче [3].
Критериями исключения из исследования были тяжелые хронические заболевания внутренних органов, острые и обострение хронических воспалительных заболеваний, почечная и печеночная недостаточность, клинические признаки сердечной недостаточности, эндокринные заболевания (кроме сахарного диабета 2 типа).
Пациенты были распределены на 3 сопоставимых по возрасту и другим параметрам группы. В первой группе кордипин XL назначался 21 пациенту в дозе 40 мг 1 раз в сутки. Во второй группе верогалид ЕР назначался 20 пациентам в дозе 120-240 мг/сутки в 1 прием. В третьей группе применялся симгал в дозе 20 мг однократно.
У всех больных исходно и через 8 недель измерялось АД и ЧСС, проводилось суточное мониторирование ЭКГ, психофизиологическое исследование (время простой зрительно-моторной реакции (ВР)), изучение тонуса симпатической нервной системы по методике Фолля, психологическое тестирование (тест “САН”), липидограмма, тест на толерантность к глюкозе, определялись инсулин натощак и после нагрузки глюкозой, концентрация лептина, резистина, АКТГ, кортизола, тиреотропного гормона (ТТГ), гормонов шитовидной железы, С-реактивного белка высокой чувствительности (СРВ), ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-ip и фибриногена. Использовались диагностические наборы для ИФА фирмы “DRG instruments”, “DSL diagnostics”, “Алкор-Био”.
Результаты.
В результате исследования было обнаружено достоверное снижение уровней систолического АД (САД) при лечении кордипином XL со 172,3±4,7 мм рт.ст. до 148,5±4,8 (на 13,8%) и - верогалидом ЕР со 175,2+5,8 мм рт.ст. до 142,5±4,6 (на 18,7%). Уровни диастолического АД (ДАД) снизились соответственно со 100,5±4,4 мм рт.ст. до 87,2+3,4 (на 13,2%) и со 101,6+3,5 мм рт.ст. до 89,7+3,8 (на 11,7%) (р<0,05). Особенностью гипотензивного эффекта изучаемых препаратов было то, что верогалид ЕР в большей степени снижал САД, а кордипин XL - ДАД. Кроме того, верогалид ЕР достоверно снижал ЧСС на 17,2% (р<0,05), в отличие от кор дипина XL, под влиянием которого ЧСС незначимо повысилось на 3,3% от исходного (р>0,05). Через 8 недель лечения симгалом уровни САД и ДАД снизились на 6,8 и 7,8% соответственно (р<0,01). Частота сердечных сокращений существенно не изменилась.
При лечении кордипином XL отличный гипотензивный эффект (ДАД<89 и САД<139 мм рт. ст.) через 8-недель наблюдался у 13 (61,9%) пациентов, хороший (снижение ДАД на 10 мм рт.ст. и более) - у 6 (28,6%) и удовлетворительный (снижение ДАД на 5-9 мм рт.ст.) - у 2 (9,5%). Гипотензивный эффект верогалида ЕР в нашем исследовании была несколько выше: отличный эффект у 15 (75%) больных и хороший - у 5 (25%). Через 8-недель лечения симгалом хороший гипотензивный эффект наблюдался у 4 (20%), удовлетворительный — у 12 (60%) и неудовлетворительный (снижение ДАД менее чем на 5 мм рт.ст.) - у 4 (20%) больных МС.
По данным суточного мониторирования ЭКГ установлено, что при лечении верогалидом ЕР в течение суток уменьшилось количество больных с депрессией сегмента ST с 35% до 20%, суммарное время ишемии миокарда на 42,3%, количество эпизодов депрессии ST на 57,3%, частота желудочковых экстрасистол (ЖЭ) на 51,6% и наджелудочко-вых экстрасистол (НЖЭ) - на 58,9% (р<0,05). При леченнии кордипином XL количество больных с депрессией сегмента ST не изменилось. Уменьшение суммарного времени ишемии миокарда и количества эпизодов депрессии ST было статистически незначимо, а частота ЖЭ и НЖЭ в течение суток даже недостоверно увеличилась (р>0,05). После терапии симгалом в течение суток достоверно уменьшилось на 46,7% суммарное время ишемии миокарда и на 32,6% количество эпизодов депрессии сегмента ST (р<0,05).
Результаты тестирования по методике “САН” показали сопоставимые благоприятные изменения психологического статуса в обеих группах больных. Отражением данной тенденции было то, что суммарный балл после тестирования достоверно увеличился с 14,2±1,5 до 19,3+1,6 на фоне лечения кордипином XL (р<0,05) и с 13,9±1,8 до 19,7±1,5 на
фоне лечения верогалидом ЕР (р<0,05). Показатели психофизиологического тестирования, исследование по Фоллю и результаты теста «САН» после лечения симгалом не претерпели статистически значимых изменений к 8-й неделе лечения. Побочные эффекты в виде обстипации, жалоб на головную боль и отеки лодыжек наблюдались у 5% пациентов в группах, где использовались АК. Но данные эффекты не послужили причиной для отказа пациентов от продолжения лечения.
Под влиянием АК через 8-недель уровни лептина, резистина и инсулина незначительно снизились, однако эти изменения были недостоверны (р>0,05). Напротив, через 8 недель лечения симгалом у больных МС произошло достоверное снижение уровней лептина в среднем на 18,5% и резистина - на 29,2% (р<0,05). Показатели функции щитовидной железы, уровни АКТГ и кортизола на фоне терапии АК и симгалом не претерпели достоверных изменений.
При лечении АК из углеводных показателей статистически значимо с 11,9±0,4 до 10,5±0,2 ммоль/л (на 11,8%) понизились лишь уровни гликемии после нагрузки глюкозой на фоне лечения верогалидом ЕР (р<0,05). При использовании симгала произошло снижение показателей инсулина натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой соответственно на 45,6 и 40,6%. Кроме того, статистически значимо понизились уровни глюкозы натощак с 6,9±0,3 до 5,4+0,1 ммоль/л (на 21,7%) и после нагрузки глюкозой с 12,2+0,3 до 9,5±0,2 ммоль/л (на 22,1%).
Из параметров липидного обмена наибольшие измения после лечения АК продемонстрировал коэффициент атерогенности (ОХС/ХС ЛПВП), который в группе кордипина ХЬ достоверно (р<0,05) снизился с 4,9±0,1 до 4,1±0,2 (на 16,3%), а в группе верогалида ЕР с 5,2±0,1 до 4,5±0,1 (на 13,5%). В группе больных МС, пролеченных симгалом, статистически значимо снизился уровень ОХС с 6,72+0,24 до 5,27±0,16 ммоль/л (на 21,6%) и ХС ЛПНП с 3,43±0,26 до 2,16±0,21 ммоль/л (на 37%) по сравнению с исходными показателями (р<0,01). Уровень ТГ снизился с 2,78+0,25 до 2,11 ±0,22 ммоль/л (на 24,1%), а уровень ХС ЛПВП вырос 1,25+0,08 до 1,46+0,10 ммоль/л (на 16,8%). Коэффициент атерогенности (ОХС/ХС ЛПВП) уменьшился на 32,9% (р<0,01).
Спустя 8 недель после начала терапии кордипином ХЬ и верогалидом ЕР, статистически значимой динамики уровня провоспалительных цитокинов и острофазовых показателей не произошло. Однако, наблюдалась недостоверная тенденция к снижению уровней ФНО-а, ИЛ-6, СРБ и фибриногена. На фоне лечения АК наблюдалось достоверное (р<0,05) увеличение содержания всех субпопуляций Т-лимфоцитов: СВЗ+ на 21 и 30,7% соответственно, СВ4+ на 30,1 и 30,3%, СВ8+ на 34,8 и 53,7%. Содержание В-лимфоцитов на фоне лечения АК не изменилось (р>0,05). Медиана иммунорегуляторно-го индекса (ИРИ) достоверно снизилась с 1,81 до 1,53 уел. ед (р<0,05) только в группе больных, леченных верогалидом ЕР. Показатели гуморального иммунитета под влиянием лечения АК достоверно не изменились.
В ходе терапии симгалом через 8 недель у больных МС произошло снижение уровня ФНО-а в среднем на 26,2% (р<0,01), ИЛ-6 на 29,6% и ИЛ-ір на 20,5% (р<0,05). Аналогичным образом изменилась и концентрация острофазовых показателей: СРБ на 16% (р<0,05) и фибриноген на 18,8% (р<0,05). После лечения симгалом наблюдалась недостоверная тенденция к снижению медианы общего количества Т-лимфоцитов (СБЗ+) на 9,7%. Содержание СБ4+ не изменилось, уровень СЮ8+ статистически значимо повысился на 64,7% (р<0,01), а содержание С020+ уменьшилось на 25,3% (р<0,05). Медиана показателя ИРИ также снизилась с 1,80 до 1,15 уел. ед (р<0,05), т.е. на 36,1%. Из изученных показателей гуморального иммунитета под влиянием симгала достоверно уменьшилось содержание и ЦИК на 16,2 и 31,8%, соответственно (р<0,05). Уровни иммуноглобулинов А и М статистически значимо не изменились.
Выводы.
1. В результате терапии во всех трех группах больных МС отмечалась отчетливая положительная динамика в отношении снижения АД, более выраженная в группах, где использовались АК, особенно верогалид ЕР.
2. Исследование продемонстрировало положительное влияния верогалида ЕР и кор-дипина XL на показатели липидного обмена, отражением чего стало достоверное снижение коэффициента атерогенности.
3. Результаты исследования свидетельствуют о том, что степень инсулинорези-стентности снизилась у 5 (25%) пациентов в группе, где использовался верогалид ЕР и у 12 (60%) больных, леченных симгалом, что согласуется с данными других авторов [2,4,5].
4. Анализ изменения концентрации маркеров воспаления и показателей иммунитета на фоне терапии показал, что наряду с отчетливым противовоспалительным действием, играющим важную роль в снижении риска коронарных событий [2], симгал обладает мягким иммунодепрессивным эффектом.
5. Отсутствие отрицательных изменений психофизиологических показателей позволяет считать безопасными данные препараты для лечения больных, чья деятельность связана с повышенным вниманием (диспетчеры, водители и др.).
6. Таким образом, кордипин XL, верогалид ЕР и симгал являются эффективными и безопасными антигипертензивными препаратами при МС, а комбинация этих препаратов весьма перспективна в плане профилактики и лечения коронарного атеросклероза.
Литература
1. Арабидзе Г.Г., Моисеев B.C., Сидоренко Б.А. и др. Медикаментозное лечение гипертонической болезни: обоснование выбора препаратов // Кардиология, 1999. Т.39, №3. - С.86-96.
2. АроновД.М. Плеотропные эффекты статинов//Рус. мед. журнал,2001. Т. 13-14,№9. -С.1-6.
3. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию. - М.: Берег, 1998. - С. 15.
4. Шостак Н.А., Аничков Д.А. Метаболический синдром: критерии диагностики и возможности антиги-пертензивной терапии//Русский медицинский журнал, 2002. Т. 10, №27. -С. 1258-1261.
5. Bandinelli S, Pucci L, Bertolotto A. et all. Hypotensive effects of HMG-CoA reductase inhibitors: atorvastatin // Journal of Hypertension, 2000. - V 18 (2). - P. 22-23.
6. Isomaa B.,Almgren P., Tuomi T. et all. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome // Diabetes Care, 2001. - V 24. - P. 683-689.
7. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes, 1988. - V 37 (12). - P. 1595-1607.
8. Steppan C.M., BalleyS.T., Bhat S. et al. The hormone resistin links obesity to diabetes // Natur, 2001. - V. 409. -P. 307-312.
9. Uysal К. Т., Wiesbrock S.M., Marino M. W. et al. Protection from obesity-induced insulin resistance in mice lacking TNF-alpha function // Nature, 1997. - Vol. 389. - P. 610-614.
THERAPY OF METABOLIC SYNDROM USING CALCIUM ANTAGONISTS AND SYMVASTATIN
M.A. UMETOV, A.M. INAROKOVA, C.A. KHADZEGOVA, E.K. VOK
Department of Facultative Therapy of Kabardino-Balkarian State University.
360004. Nalchik, Chernishevsky Str., 173, KBSU, Faculty of Medicine
The effect of monotherapy prolongated antagonists of calcium (niphedipin and verapamil) and symvastatin on the components of metabolic syndrom of 61 men (average age 54,6+4,7 years) suffering metabolic syndrom. The state of blood pressure, carbo-hydrate, lipid metabolism, leptin, resistin level, thyroid gland function, stress hormons-AKTG, cortizole and anti-inflammation citokins of all the patients were studied before treatment and in 8 weeks after treatment.
It is shown that verapamil and niphedipin are rather beneficial and safe for treatment of the patients with metabolic syndrom, symvastatin also has hypotension and anty-inflammation effects in addition to hypolipidemic one.
Key words: niphedipin, verapamil, symvastatin, components of metabolic syndrom, leptin, resistin, proinflammation citokins, psychophysiological.
