CC BY
18rccii.'j.'^.tM НОВОСТИ
Терапия лимфопролиферативных заболеваний в эру COVID-19: сложности и решения
Аннотация
Симпозиум «Терапия лимфопролиферативных заболеваний в эру СОУЮ-19: сложности и решения», организованный Российским обществом онкогематологов, состоялся 20 января 2022 г. На симпозиуме обсуждался опыт работы гематологической службы ГБУЗ «Городская клиническая больница №52» г. Москвы, а также были представлены изменения в международных клинических рекомендациях по ведению пациентов в условиях СОУЮ-19 на основании обзора, проведенного Европейской гематологической ассоциацией (ЕР!СОУ!РЕНА).
Ключевые слова: лимфопролиферативные заболевания, СОУЮ-19
Для цитирования: Терапия лимфопролиферативных заболеваний в эру СОУЮ-19: сложности и решения. Современная Онкология. 2022;24(1):66-72. РО!: 10.26442/18151434.2022.1.201441
NEWS
Therapy of lymphoproliferative diseases in the era of COVID-19: challenges and solutions
Abstract
On January 20, 2022, the symposium "Therapy of lymphoproliferative diseases in the era of COVID-19: difficulties and solutions" was held. It was organized by the Russian Society of Oncohematologists. At the symposium, the experience of the hematology service of City Clinical Hospital №52 of Moscow was discussed, as well as changes in international clinical guidelines for managing patients in conditions of COVID-19 based on a review conducted by the European Hematology Association (EPICOVIDEHA).
Keywords: lymphoproliferative diseases, COVID-19
For citation: Therapy of lymphoproliferative diseases in the era of COVID-19: challenges and solutions. Journal of Modern Oncology. 2022;24(1):66-72. DOI: 10.26442/18151434.2022.1.201441
ПРОГРАММА СИМПОЗИУМА
Председатели: Livio Pagano, Е.Н. Мисюрина
Открытие симпозиума, приветственное слово
Е.Н. Мисюрина, Livio Pagano
Применение анти-0й20-моноклональных антител (МКА) в условиях COVID-19
Е.А. Барях
Что нового в международных рекомендациях по ведению пациентов в условиях COVID-19?
Livio Pagano
Терапия лимфопролиферативных заболеваний в эру COVID-19: сложности и решения
Мисюрина Елена Николаевна
Канд. мед. наук, врач-гематолог высшей квалификационной категории, рук. гематологической службы ГБУЗ ГКБ №52, Москва
20 января 2022 г г. Москва
3 Общая статистика О БОР™
Летальность
Об
График летальности (2020-2021 гг.)
2020 г.: 20%
2021 г.: 9,2% 16,00
Летальность по нозологиям (2020-2021 гг.), %
Л
23,0
mi i
ММ ОЛ
ХМПЗ МДС
Применение анти-CD20-МКА в условиях COVID-19
Барях Елена Александровна
Д-р мед. наук, проф. каф. гематологии и трансфузиологии ФГБОУ ДПО РМАНПО, врач-гематолог, зав. отд. гематологии и химиотерапии ГБУЗ ГКБ №52, доц. каф. общей терапии ФДПО ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», Москва
20 января 2022 г
Характеристика больных ЛПЗ с COVID-19
Об
лкмз
ПТКЛ
Возраст медиана, годы
Индекс ком орбидности, медиана
3 (17%)
1/3
13 (17%) 3 (13%)
10 (26%) 4 (27%)
Характеристика больных ЛПЗ и летальность
©i
■ Выписаны ■Умерли
2020 2021
Больные ЛПЗ, госпитализированные в ГКБ №52
на фоне OOVID-19
• Развитие коронавирусной инфекции у пациентов онкогематологического профиля в процессе полихимиотерап
• COVID-19 у больных ЛПЗ вне терапии (ремиссия, watch & wa
• Продолжение противоопухолевой терапии после COVID-19 (персистенция ПЦР+ продолжения полихимиотерап
41 (21%) 29 (22%)
2020 2021
27 (27%) 19 (23%)
н
Особенности течения COVID-19 у больных ЛПЗ /TV к _и факторы прогноза_Б
4 дней (продолжительность от 5 до 50 койко-дней) й и/или оппортунистической инфекции =
Увеличение сроков иммунного ответа Длительная персистенция вирусной инфекции
ФАКТОРЫ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ПРОГНОЗА
В-ХЛЛ, агрессивные НХЛ, ПТКЛ, ЛКМЗ Возраст >60 лет
Статус заболевания (отсутствие ремиссии) >1 линий ИХТ для ХЛЛ
Агранулоцитоз (миелотоксический или опухолевый) КТ 3-4
Госпитализация в ОРИТ, ИВЛ Сепсис, септический шок
в
Влияние применения анти-СР20 МКА _у больных ЛПЗ с COVID-19_
Число больных (n=210) стационара Умерли Р
в течение 12 Мее 129 94 (73%) 35 (27%) П°ХеТ гоНТ™МКА 33 30 (91%) 3 (9%) Не получали анти-С020-МКА 48 42 (87,5%) 6 (12,5%) 0,020
150% 100% 50% 0%
ДВККЛ: терапия анти-CD20 МКА (n=87) 100%
75%
25%
В течение года >1 i
Живы Умерли
COVID-19 + am-M-CD20-MKA
в анамнезе: пути решения проблемы
ХЛЛ
179
66
46 (26%)
123
55
29 (24%)
38
ЛБ
31
ФЛ
77
57
23
60
38
ЛХ
28
40
6 (21%)
54
5,0
и: средний
79
Развитие анти-С020 терапии
л
г/>
••• • ••
Mechanistic insights Resistance complement killing
ЦЕЛЬ Оптимальное комбинаторное
для увеличения эффективности терапии
Increase tumour Modffvturnour
рецидив и случаев
рефрактерности
Crosstalk with ongoing baslc/cllnlcal research • Improved mouse models (humanised mice)
Добавление МКА к химиотерапии при лимфомах ^^ КОЛЬДИЦ
Основные клинические исследования комбинации R-CHOP при агрессивных В-клеточных лимфомах
подобная терапи
70% vs 57% 57% vs 38%
Ч1°д°бная 9з% vs 84% 79% vs 59% CHOP' (p=0,0001) (p<0,0001)
Не достигнуто
ry otrltuylmab Impacted the treatment of B-cetf non-Hodgkln's Rltuxlmab * (
(p=0,04)
0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0
Годы
Пути решения проблемы
Вакцинация
Ранняя этиотропная терапия Постконтактная профилактика (в перспективе)
Вакцинация
Об
Вакцинированы
31/214 -14% (2021)
ДВККЛ
55% 13% ЛКМЗ
ЛХ
'% % "Л
ХЛЛ
40% 20%
"% | |23%1 |
Вакцинированным ■ Леталы
Вакцинированные Невакцинированные Вакцинированные Невакцинированные
Невакцинированные Живы
14 1 (7%)
121 28 (23%)
17 4 (24%)
62 14 (23%)
НХЛ+ЛХ
0,03
В-ХЛЛ
Предшествующее лечение анти-CD20-антителами (АТ) ^^
ижает гуморальный ответ при вакцинации против COVID-19
Эффективность а после вакцинации BNT162b2 е т времени проведения и вида противоопухолевой терапии при ХЛП1
Корреляция между уровнем циркулирующих анти^ ДО АТ и временем между последней анти-СЭ20-терапией и вакцинацией BNT162b2 у пациентов с лимфомой (88% НХЛ)2
Таргетная терапия
Я
наблюдательное
о оценке иммунн
I Antibody level, Geomean (95% CI)
На терапии Вне терапии
ЛХ 95,16 (32,44; 279,20) 502,9 (318,70; 793,10)
Агрессивная В-НХЛ 2,45 (1,21; 4,95) 539,10 (366,50; 793,10)
Индолентная В-НХЛ 2,98 (1,60; 5,54) 116,5 (72,18; 188,10)
ПТКЛ 22,90 (0,27; 1992) 114,6 (4,92; 2668)
Агрессивные
Предыдущее
vs здоровые доноры
Первичная
Оценить силу и стойкость иммунного ответа после у всех пациентов Вторичная конечная точка: Определить базовые параметры, коррелирующие I, путем сравнения ответов
ncet Haematology. 2021
К
„ . UNIVERSmr OF
Southampton
Бустерная вакцинация от COVID-19 пациентов с онкогематологическими заболеваниями: иммунный ответ после 2 и 3-й доз вакцины
Sean Hua Lim MBCHB PhD, Uneversity of Southampton
On behalf of
UK MULTICENTRE PROSECO & OCTAVE-DUO STUDY INVESTIGATORS
' В
^ 63rd ASH Annual Meeting and Exposition
И
Базовые характеристики (457 пациентов, 29 исключены из-за анти^-позитивности)
44 (62)
31 (44) 39 (55) 1 (0-4)
Примечание. DLBCL -диффузная В-крупно-
FL - фолликулярная лимфома, MZL - лимфома
хронический л имфолейкоз,
лимфома ЦНС,
48 (32) 1 (0-8)
10 (7) 30 (20)
Текущее или недавнее системное лечение лимфомы снижает антительный ответ
О
25 100
ülL
jjj-#.
На терапии - AZ 17 (100%) 15 (68,2%) 48 (52,7%)
Нет терапии -AZ 8 (88,9%) 1 (8,3%) 14 (9, 1%)
На терапии - PF 11 (84,6%) 10 (66,7%) 30 (50,8%)
Нет терапии - PF 15 (93,8%) 4 (22,2%) 8 (8,2%)
Пациенты с индолентными B-НХЛ могут иметь стойкое ' нарушение антительного ответа вне зависимости от лечения
ns
—10 000 I 1000
m 100% 10-
<п 1-
«Г Cf <! er <y <!
На терапии Вне терапии
Antibody level, Geomean (95% CI)
На терапии Вне терапии
95,16 (32,44; 279,20) 502,9 (318,70; 793,10)
2,45 (1,21; 4,95) 539,10 (366,50; 793,10)
2,98 (1,60; 5,54) 116,5 (72,18; 188,10)
22,90 (0,27; 1992) 114,6 (4,92; 2668)
Я
Анти-CD20-тераnия снижает антительный ответ, /14 но Т-клеточный ответ при этом сохраняется
Гуморальный о
D=0,0060
Т.кгетоиный с
10 000 1000 . 100 ' 10 1 0,1
А. 4>
On <6 7—12 13-24 >24
On <6 7-12 13-24 >24
Я
Предикторы антительного ответа после 2 доз вакцины: количество В-лимФоцитов в периферической крови, анти-CD20 и статус .
О
Агрессивная Е
п<0.0001
Индолентная В-НХЛ
п<0.0001
10 000 5 1000
Г 100
[ 10
* 1
10 000 5 1000 Г 100
I 10 i 1
П>
***Anti-CD20 Женский пол ПТКЛ
Индолентная В-НХЛ ХЛ Pfizer
В-лимфоцитов в периферической кр<
В-лимфоцитов в периферической кр
П ПА R S 1П 111/1 11!
Антительный и клеточные ответы улучшаются ЛЧ
после окончания терапии
10 00 f 100 Sä 10
10 000 f 1000 Sä 100 » 10
° «
0 3 R 9 1? 15 1ft 21 24
До £3 £12 £24 >24
Синий = отрицательный Розовый = Белый = н/л
Мультицентровое рандомизированное исследование III фазы по сравнению стратегий SARS-CoV-2 повторной бустерной вакцинации иммунокомгшометиоованных пациентов
О
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Иммунокомпрометированные пациенты
Ожидаемая
toy I Забор крови (базовые характеристики) I
Ш WW
23 24
Статус теоапии
Примечание. IG - иммуноглобулин
40 (29-52) 67 (58-73
ГП\/1 n.ic
Агрессивная
Индолентная
0/
п=0,0057
До £3 £12 £24 >24
а
иенты, получившие активное лечение
ХЛЛ (независимо от лечения)
е реципиенты (в т
нелеченая ВИЧ-инфекция ДО4<200/^) Активное использование высоких доз стероидов (эквивалент преднизона г20 мг в день в течение >2 нед) Даже при использовании 3-й дозы вакцины у значительного числа пациентов может не развиться достаточный гуморальный ответ, поэтому их следует предупреждать о необходимости поддерживать социальное дистанцирование и другие меры по снижению вероятности заражения. Комиссия не уточнила, нужно ли проверять уровни антител перед назначением 3-й дозы в;
hHn.4://www.hRmatn|nny.nrn/rnviH-19/ash-astrt-rnviH-19-anH-varrines (дятя доступа: 19.01.2022) Применив
3
Пути решения проблемы
Вакцинация
Ранняя этиотропная терапия Постконтактная профилактика
Об
3
9-10
ЦИТОКИНОВЫЙ ШТОРМ
й (COVID) стационар
О Б
Этиотропная терапия (первые 7 дней)
Вируснейтрализующие МКА
Ремдесивир COVID-глобулин
1 2 I 3 I4 5 I6 I 7 8 ■ 0"-"""»"» «
РЕПЛИКАЦИЯ Вторичные инфекции
3
Клинические рекомендации по тактике использования МКА /fV г _в эпоху COVID-19 (проект)_w Б
;и достоверно повышает эффективность противоопухолевой
• Использование МКА в сочетании с химиотерапией ст терапии
• В то же время терапия анти-CD20-МКА препятствует формированию полноценного противовирусного (антиковидного) иммунитета
• В период эпидемии новой коронавирусной инфекции противоопухолевая терапия проводится в полном объеме с включением в протоколы анти-CD20-МКА в соответствии с национальными клиническими рекомендациями
• Особенности терапевтической тактики включают обязательную вакцинацию пациентов и активное тестирование на SARS-CoV-2 в процессе лечения
• Предпочтение должно отдаваться протоколам с амбулаторным введением препаратов (если это возможно в сс с клиническими рекомендациями), максимально ограничиваются посещения клиники и активно используются т консультации
• В случаях необходимости проведения химиотерапии по витальным показаниям на фоне COVID-19 введение анти-CD20-МКА >т из программы на этапе острой инфекции
Иммунный статус реконвалесцента COVID-19 Тактика противоопухолевой терапии
"пЦР^+»ЛдЗк8АВ8-СоУ-2отсутствуют Анти^20-МКА не вводятся, химиотерап
срочным показаниям на фоне этиотропно мониторинг состояния пациента
ПЦР «-», ^ к SARS-CoV-2 отсутствуют ИХТ в полном объеме
в процессе лечения, в
ПЦР «-», ^ к SARS-CoV-2 в достаточном титре ИХТ в полном объеме
а SARS-CoV-2
Из личного архива Е.А. Борях, ГБУЗ ГК
CAR-T
2 лет)
Реципиенты при трансплантации ГСК (в течение 2 лет). Ведутся споры с с активной РТПХ
эиск/польза у
Рекомендации по вакцинации и началу терапии анти-0Э20-МКА в условиях пандемии COVID-19 (проект)
О Б
Онкогематологические пациенты, которым назначена вакцинация против SARS-CoV-2, должны завершить полную схему вакцинации не менее чем за 3 нед до начала терапии анти-CD20-МКА
Спутник V 1-я доза вакцины
Через 3 нед 2-я доза вакцины
Через 3 нед начало иммунотерапии*
Если пациент уже получает или получал иммуносупрессивную терапию -рассмотреть возможность вакцинации через 3-6 мес после прекращения терапии
раньше
Что нового в международных рекомендациях по ведению пациентов в условиях COVID-19?
Livio Pagano
MD, PhD - проф. в Католическом Университете Святого Сердца и врач отд-ния гематологии A. Gemelli, г. Рим, Италия. Координатор эпидемиологического регистра по COVID-19 у пациентов с гематологическими ЗНО от EHA и координатор ECIL для COVID-19
20 января 2022 г
а
СОУЮ-19 у взрослых пациентов с гематологическими ЗНО: обзор, проведенный Европейской гематологической ассоциацией (EPICOVIDEHA)
ренные жители 2 0,1%
раса/афроамериканцы
4117 случаев в 132 центрах, расположенных в 34 странах
3801 подтвержденный случай
У ч.
316 случаев исключены
• Возраст <18 лет
• Клинический диагноз COVID-19
забоя евания/ солидны е злокачественные опухоли . Гематологические ЗНО
после СОУЮ-19 ■ Неполная информация
• Более 5 лет без терапии
3
Распределение случаев COVID-19 среди гематологических ЗНО
ЛПЗ
2557 (67%)
М
¡я
э
О
Стратификация тяжести
ю определениям Китайского центра
1н, SpÜ2S93%, pcd2/fi02<300 и
■ Легкое течение
В3 2,2%
33 0,9%
Европеоидная р
43: 1%
Не
Тяжелое
658: 17%
Кр
Э
Программы химиотерапии
Анагрел ид/гидрокс имочевина Стандартная химиотерапия Диметилирующие препараты Только иммунотерапия ИХТ
Иммуномодулирующие препараты
Паллиативная/подаерживающая терапия
АллоТГСК АутоТГСК CART
145 597 141 125 857 218 607 226 10 173 74 21 538 41 28
Pagano L, ei at. J Heinaio! Oncol. 20
Реципиенты в программах трансплантации
Трансплантация в анамнезе 557 (14,7%) пациентов
Трансплантация в качестве последней терапии перед COVID-19
30 60 40 20 0
173 173
74
I -
Pogono L, et ol. J Hemotol Oncol. 2
3
Госпитализации
Госпитализации во время COVID-19
24,8% в ОИТ /
дней (медиана)
11 (5-20
10 (5-19
11 (5-20)
12 (7-20
3
Общая смертность без коррекции* • Связанная с COVID-19
I i
I -i-!
cCoVltMil 192 случая, связанные
Э
АА .64 АЛЦ ММ СМ ИП 14 МФ м ЭП в12 НХЛ _ ЛХ 15 ВКЛ а3|> МДС _ ХМЛ м1; ОМЛ ХЛЛ ОЛЛ
0
Общая смертность в зависимости от типов гематологических ЗНО
■ Умерли Выжили
Индолентные Агрессивные
354 337
48
Риск МДС
- промежуточный
23
B- или T-клеточные лимфомы
T-клеточные лимфомы 58 32
B-клеточные лимфомы 636 293
Тип не указан 45 20
Риск не указан 58
Я
9 Общая смертность в зависимости от групп фоновых заболеваний
0 75 150 225 300 375 450
°МП*МДС 774 365 189 92 52 8 0
НХЛ 1080 608 351 214 112 6 0
ММ 682 358 192 122 7 3 8 0
Пр°чиаЗНО 1254 714 412 251 136 20 0
SJ
Общая выживаемость в зависимости от тяжести COVID-19
Тяжелая инфекция 1734
•и
3
Распределение общей смертности при различных гематологических ЗНО по времени (в первую или вторую волну)
Общая смертность ■ Март-май 2020 г (n=1427) Октябрь-декабрь 2020 г (n=1773)
ill lis lb.
С С С С О С X
§ 5 i i s I =
Лейкозы Лимфомы Ph-i
• 5 "
Прочие Плазмо-
заболевания
МДС - первая волна (n=120), 8,4%; вторая волна (n=11
СМ - первая волна (n=3), 0,2%; вторая волна (n=2), 0,1 PaganoL, в! al. J Hematol OncO. 2021 Oct 1
э
Общая смертность в зависимости от последней предшествующей терапии
Анагрелид/гидроксимо
Стандартная химиотерапия Деметилирующие препараты ТОЛЬКО
597 141
ИММУНОТЕРАПИЯ ИХТ
125 857
36 262
Иммуномодулирующие препараты
218
79
Таргетная терапия* Паллиативная/поддерживающая терапия Лучевая терапия АллоТГСК
607 154
122 104
10 1
173 43
АутоТГСК
74
20
27
21 10 47
538 156 29
41 13 31
28 20 26
Pagano L, et at. J Heinato! Oncol
3
COVID-19 у вакцинированных взрослых пациентов с гематологическими ЗНО. Предварительные результаты EPICOVIDEHA
На август 2021 г. в регистре EPICOVIDEHA зарегистрированы 113 вакцинированных пациентов
Больше мужчин
Больше пациентов старше 50 лет
У
Больше пациентов с 1-3 сопутствующими патологиями
32%
|| .
а:тПВ2/Ыооа.202ЮН124
аллоТГСК
аутоТГСК
CAR-T
143
61
77
Высокимр
26
22
35
N Умерли
%
45
39
26
83
36
24
<00 200
300 400
Прочи
1-3 курильщики
66 лет (58-78)
И
COVID-19 у вакцинированных взрослых пациентов с гематологическими ЗНО. Предварительные результаты EPICOVIDEHA
Южноафриканский - в
Индийский - 5 Легочные и вне
Бессимптомное
Легкое течение
И
Пребывание пациентов во время COVID-19
16 10
ВСЕГО В ПАЛАТАХ ОРИТ ОРИТ С ИВЛ
Смертность по типам пребывания
Больница 13/14
ОРИТ 5/14
ОРИТ С ИВЛ 5/5
Дома 1/14
Примечание ОРИТ - отд еление реанимации и интенсивной
тиляиия леГВих'
Общая смертность 12,4% (14/113) Смертность в зависимости от причины
Смертность в зависимости от тяжести
э
COVID-19 у вакцинированных взрослых пациентов с гематологическими ЗНО. Предварительные результаты EPICOVIDEHA
BioNTech/Pfizer Moderna COVE
12/79 1/20
AstraZeneca Oxford
Смертность в завис и лучевой терапии
В последние 3 мес Более 3 мес
10/14 71,4% 4/14 28,6%
Индийский - б Не тестирован
0/14 10/14
Pagino L, 9/ al. BlooB 2021 ;39/f0¡:f5M-92. DOI: 10.11
3
^УЮИЭ у вакцинированных взрослых пациентов с гематологическими ЗНО. Предварительные результаты EPICOVIDEHA
Смертность в зависимости от иммунопролиферативного заболевания
АА 0 2 ММ 1
СМ 1™ 50%
ИП 02
МФ 1 33,3% НХЛ ДХ
■ Умерли ■ Выжили
МДС 2 ХМЛ 01 ОЛЛ 0 ХЛЛ 2
олл 0 : 0
25% ■ 28,6%
20 30
40
№ 10. ttB2Wooa 2021014124
«Дикий» тип
5%
«Дикий» тип
й -в
16,7%
*71,4% вакцинированных пациентов завершили полн курс вакцинации.
ИХ1
7,1%
Заключение
На основании взвешенного всестороннего обсуждения проблем терапии ЛПЗ в эру COVID-19 с учетом мирового и большого отечественного опыта лечения пациентов в ГБУЗ ГКБ №52 г. Москвы клиницисты-онкогематологи располагают возможностью принятия обоснованного терапевтического решения. В период эпидемии новой коронавирусной инфекции противоопухолевая терапия проводится в полном объеме с включением в протоколы анти-CD20-МКА в
соответствии с национальными клиническими рекомендациями. В случаях необходимости проведения химиотерапии по витальным показаниям на фоне COVID-19 введение анти-CD20-МКА исключают из программы на этапе наличия острой инфекции. Особенности терапевтической тактики включают обязательную вакцинацию пациентов и активное тестирование на SARS-CoV-2 в процессе лечения.
И.В. Поддубная
Статья поступила в редакцию / The article received: 14.02.2022 Статья принята к печати / The article approved for publication: 15.03.2022
omnidoctor.ru
