CC BY
28| NEUROLOGY
Терапия астенических и когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга: возможности идебенона
А. Н. Боголепова, Е. А. Коваленко
Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова Минздрава России, г. Москва
Цель обзора: показать возможности применения идебенона в терапии астенических и когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга (ХИГМ).
Основные положения. В числе первых симптомов ХИГМ развивается астения, которая часто сочетается с тревожно-депрессивными расстройствами. Другим распространенным клиническим проявлением являются когнитивные расстройства. Развитие ишемически-ги-поксического повреждения клетки связано с нарушением митохондриальной функции и снижением активности ферментов митохондри-альной дыхательной цепи. Одной из причин таких нарушений может быть дефицит коэнзима Q10. Синтетическое производное коэнзима Q10 идебенон обладает мощным антиоксидантным действием, нормализует обмен серотонина, дофамина и ацетилхолина в головном мозге. Идебенон эффективен в отношении астенических, когнитивных и эмоциональных нарушений при ХИГМ, хорошо переносится и не взаимодействует с другими лекарственными средствами.
Заключение. Применение идебенона в патогенетической терапии астенических и когнитивных расстройств у больных с цереброваску-лярной патологией обоснованно и целесообразно.
Ключевые слова: хроническая ишемия головного мозга, астения, когнитивные нарушения, идебенон.
Treating Asthenia and Cognitive Impairment in Patients with Chronic Cerebral Ischemia: Idebenone's Potential
A. N. Bogolepova, E. A. Kovalenko
N. I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow
Objective of the Review: To describe the uses of Idebenone to treat asthenia and cognitive impairment in patients with chronic cerebral ischemia (CCI).
Key Points: Early symptoms of CCI include asthenia that is frequently associated with anxiety and depressive disorders. Cognitive disorders are another frequent clinical manifestation. Ischemic/hypoxic cell injury is related to perturbations in mitochondrial function and decreased mitochondrial respiratory chain enzymatic activities. One possible cause of such abnormalities might be a deficiency of coenzyme Q10. Idebenone, a synthetic derivative of coenzyme Q10, is a potent antioxidant. It also normalizes the brain metabolism of serotonin, dopamine and acetylcholine. Idebenone is effective in treating asthenia and cognitive and emotional disorders associated with CCI. It is well tolerated and does not interact with other medications.
Conclusion: Using Idebenone as part of a pathogenesis-oriented therapy to treat asthenia and cognitive disorders in patients with cerebrovascular diseases can be considered well-proven and beneficial. Keywords: chronic cerebral ischemia, asthenia, cognitive impairment, Idebenone.
Наиболее распространенной сосудистой церебральной патологией в настоящее время является хроническая ишемия головного мозга. Увеличение частоты встречаемости этого заболевания связано с неуклонным ростом числа сосудистых факторов риска и постарением населения.
По прогнозам ВОЗ, к 2050 г. мировое население в возрасте старше 60 лет составит 2 млрд человек [6]. При большей продолжительности жизни люди смогут посвятить дополнительные годы образованию, карьерному росту, удовлетворению своей давней страсти и т. д., но продление жизненной активности возможно только при сохранении здоровья [6]. В этой связи очень важны профилактика и терапия ранних стадий цереброваскулярной недостаточности.
Цереброваскулярная патология может развиваться хронически — как медленно нарастающая недостаточность мозгового кровообращения с постепенным прогрессиро-ванием симптоматики. Хроническая цереброваскулярная недостаточность определяется как многоочаговое нарушение функций головного мозга, имеющее прогрессирующее течение и формирующееся на фоне сосудистых факторов риска, которые изменяют мозговое кровообращение и при-
водят к биохимическим и нейромедиаторным нарушениям [7]. Другим вариантом заболевания является развитие острых нарушений мозгового кровообращения, в том числе повторных.
Патогенез. Базовые патогенетические процессы, лежащие в основе острой и хронической цереброваскулярной недостаточности, идентичны, принципиальным различием является лишь темп развития ишемически-гипоксическо-го повреждения. Оно возникает у больных с длительно существующими сосудистыми факторами риска, приводящими к повреждению сосудов головного мозга. Изменения в сосудистой стенке, дисфункция эндотелия, стенозы, недостаточность коллатерального кровотока, нарушение ауто-регуляции мозгового кровотока и ряд других изменений являются причинами недостаточного кровоснабжения. У больных происходит снижение нейрональной пластичности и функционального резерва мозга, что делает нейроны более чувствительными к повреждающим факторам. На начальных этапах недостаточность кровотока компенсируется, однако в дальнейшем компенсаторные механизмы истощаются и развиваются функциональные, а затем и необратимые
Боголепова Анна Николаевна — профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, д. м. н., профессор. 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. E-mail: annabogolepova@yandex.ru Коваленко Екатерина Андреевна — аспирант кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России. 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. E-mail: annabogolepova@yandex.ru
НЕВРОЛОГИЯ |
диффузные морфологические изменения мозга, которые являются предпосылкой к формированию инсульта.
Клиническая картина. На начальных этапах хронической цереброваскулярной недостаточности преобладают субъективные жалобы на эмоциональные расстройства, легкое снижение памяти, умственной работоспособности, диффузные головные боли, расстройства сна. Отмечаются рассеянные очаговые неврологические симптомы, выделить четкий клинический неврологический синдром не представляется возможным.
Развитие астенического синдрома может быть одним из первых проявлений сосудистого поражения, вследствие чего этот синдром иногда называют его визитной карточкой. Исследование начальных стадий хронической ишемии головного мозга выявило астенический синдром у 75% таких больных с преобладанием физической утомляемости (85%) над умственной (65%) [14].
Выраженность астенических расстройств может варьировать от легкой утомляемости, раздражительности, нарушений сна до тяжелых нарушений, приводящих к ограничению функционирования пациента [16]. При этом четкой связи между степенью выраженности астенического синдрома и возрастом больного не прослеживается, что свидетельствует в пользу того, что ведущую роль в формировании его клинической картины играет сосудистое поражение головного мозга.
Одними из первых жалоб у пациентов с астенией являются общая слабость и утомляемость. В отличие от физиологической утомляемости, астеническое состояние развивается постепенно, вне четкой связи с необходимостью мобилизации организма и не купируется отдыхом и сном. Среди других проявлений астении надо отметить эмоциональную лабильность, нарушения сна и вегетативные расстройства. Для пациентов с цереброваскулярной патологией характерны быстрая исто-щаемость во время умственной работы, снижение энергии и мотивации. Больных с астеническим синдромом, возникшим на фоне сосудистой патологии головного мозга, часто беспокоят головные боли (преимущественно головные боли напряжения) и головокружение [11]. При этом астенические проявления имеют характерное волнообразное течение.
Наряду с тем, что астения представляет часто встречающуюся патологию у неврологических больных, распространенность органического эмоционально-лабильного (астенического) расстройства очень высока у пожилых лиц, в частности, в популяции жителей Москвы в возрасте старше 60 лет она составляет 24,4% [12]. Сочетание пожилого возраста и цереброваскулярной патологии неизбежно приводит к увеличению частоты астенических нарушений.
По мере утяжеления хронической цереброваскулярной недостаточности выявляемая неврологическая симптоматика позволяет установить ведущий клинический синдром. Отмечается значительное нарастание выраженности как субъективных, так и объективных нарушений. По данным нейровизуализации возможно выявление лейко-ареоза, лакунарных инфарктов, атрофических изменений, в случае перенесенных инсультов у больного могут визуализироваться территориальные инфаркты — одиночные или множественные.
Дальнейшее утяжеление сосудистого процесса приводит к появлению новых неврологических симптомов, которые формируют уже несколько синдромов, а ранее существовавшие симптомы становятся еще более значимыми. На этой стадии астенические проявления диагностируются у подавляющего большинства пациентов [1].
Астенические симптомы часто возникают в рамках распространенного поражения эмоциональной сферы — сосудистой депрессии. По нашим данным, частота депрессивных проявлений может превышать 70% [2]. Понятие сосудистой депрессии включает в себя развитие аффективных расстройств у больных пожилого возраста с отсутствием семейного анамнеза психических заболеваний и хронической недостаточностью мозгового кровообращения [27].
Возникновение депрессивного расстройства приводит к развитию более значимых когнитивных нарушений. Сосудистая депрессия, по наблюдениям разных авторов, в 2-5 раз увеличивает риск развития сосудистой демен-ции [20, 21].
По нашим данным, наличие эмоциональных нарушений коррелирует с тяжестью неврологических расстройств при хронической ишемии [2]. Наличие более значимой цереброваскулярной патологии приводило к достоверному повышению риска развития депрессивного расстройства, который увеличивался по мере прогрессирования заболевания. У больных с депрессивными расстройствами отмечены более выраженные нарушения функциональной двигательной активности и снижение уровня мотивации к выздоровлению и реабилитации.
Среди жалоб больных с хронической ишемией мозга наиболее часто отмечались нервозность, тоска, трудности концентрации внимания, подавленность, чувства беспокойства, страха и одиночества, нарушения ночного сна, ощущение слабости, апатия [8]. Отличительной особенностью является преобладание в структуре тревожно-депрессивных расстройств соматовегетативных проявлений, что часто приводит к трудностям диагностики.
Другим клиническим проявлением цереброваскулярной патологии являются когнитивные расстройства различной степени выраженности. Они отмечаются практически у всех пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью и во многом определяют тяжесть функциональных нарушений. Существует даже мнение об облигатности наличия когнитивного дефицита у больных хронической ишемией. Однако, по нашим наблюдениям, на начальных этапах цереброваскулярной недостаточности клинические проявления могут дебютировать с других расстройств [9]. Сочетание астенических нарушений с когнитивными приводит к усилению последних. Когнитивные нарушения, проявляющиеся снижением памяти, нарушением концентрации внимания и усвоения новой информации, являются характерными признаками неспецифического астенического синдрома [4].
Когнитивный дефицит при хронической ишемии развивается по лобно-подкорковому типу. Клиническая картина когнитивных нарушений характеризуется нейродинамиче-скими расстройствами, включающими снижение скорости протекания психических процессов, трудности концентрации внимания, замедленность, аспонтанность. Типичны нарушения исполнительных функций, персеверации, нарушаются адаптация и социальное поведение. На поздних стадиях может возникать кортикализация когнитивного дефицита с присоединением афатических, апрактических, агностических расстройств.
На начальных стадиях цереброваскулярной недостаточности клинические проявления носят функциональный характер и являются обратимыми. В дальнейшем, по мере про-грессирования недостаточности мозгового кровообращения, нарушения приобретают стойкий необратимый характер, возникают диффузные морфологические изменения мозга.
Неврология Психиатрия № 4 (121) / 2016 | РРеррррОр.Рр | 11
I NEUROLOGY
Это подчеркивает необходимость проведения этиопатогене-тической терапии на как можно более ранних этапах заболевания для предотвращения дальнейшего прогрессирования патологического процесса.
Лечение. Поскольку в основе ишемически-гипоксиче-ского повреждения клетки лежит прежде всего митохондри-альная дисфункция, это нарушение должно быть одной из целей терапии.
Понятие митохондриальной дисфункции включает в себя прежде всего снижение активности ферментов митохондриальной дыхательной цепи, что приводит к последующим функционально-метаболическим нарушениям, в первую очередь со стороны наиболее энергоемких тканей и систем, таких как нервная. Недостаточность энергетических субстратов влечет за собой нарушение синтеза и высвобождения нейромедиаторов, которое становится основой для развития различных неврологических проявлений, прежде всего астенических, эмоциональных и когнитивных.
Одной из причин подобных нарушений может быть дефицит коэнзима Q10, который возникает в результате старения и целого ряда заболеваний (сосудистых, нейродегенератив-ных и т. д.). У больных с цереброваскулярной патологией при наличии гиперхолестеринемии часто применяются ста-тины, которые подавляют эндогенный синтез Q10.
Коэнзим Q10 является одним из незаменимых факторов, принимающих участие в синтезе АТФ. Он находится в основном во внутренней мембране митохондрий и участвует в переносе электронов по дыхательной цепи. В случае недостатка коэнзима Q10 для транспорта электронов возникают условия для образования активных форм кислорода.
Поскольку нейроны — это самые энергоемкие клетки организма, в мозге метаболический дефицит проявляется в первую очередь. Даже небольшое уменьшение содержания АТФ приводит к замедлению процессов мышления и запоминания, снижению работоспособности и концентрации внимания, появлению общей слабости и т. д. Могут активироваться процессы оксидантного стресса, которым нервная ткань очень подвержена вследствие высокой интенсивности окислительного метаболизма мозга (утилизирующего до 50% всего потребляемого кислорода); высокого содержания липидов (около 50% сухого вещества), ненасыщенные связи которых служат субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ); высокого уровня аскорбата, являющегося проокси-дантом в неферментативных процессах ПОЛ, и низкой активности ферментативных антиоксидантных систем.
Коэнзим Q10 — один из мощнейших антиоксидантов. Помимо внутриклеточного действия, он может обеспечивать антиоксидантную защиту любого компонента, присутствующего в биологических жидкостях организма, который подвергается оксидативному повреждению. В частности, хиноны могут функционировать в крови, предотвращая окисление ЛПНП, свободнорадикальное повреждение при участии нейтрофилов при воспалительных заболеваниях и оксидативное повреждение при участии эндотелиальных клеток, обусловленное ишемией-реперфузией [19].
Недостаточность коэнзима Q10 делает целесообразным его применение при профилактике и лечении целого ряда заболеваний. Однако использование природного коэнзима Q10 имеет ряд ограничений, так как его молекула отличается большим размером, а наличие высокой гидрофобности затрудняет ее прохождение через мембраны, в том числе через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, при некоторых условиях вместо антиоксидантного эффекта могут
проявляться прооксидантные свойства соединения [17]. Это послужило основанием для создания его синтетических производных, одним из которых является идебенон (Нобен). Это лекарственное средство имеет ряд преимуществ перед природным аналогом: существенно меньшие размеры молекулы и менее разветвленную боковую цепь, меньшую гидро-фобность и большую антиоксидантную активность.
Применение идебенона приводит к активации дыхательной цепи митохондрий, оказывает антиоксидантное действие. Идебенон относится к стимуляторам фактора роста нервов, который во многом определяет процессы нейропла-стичности. Экспериментально показано, что он нормализует уровни серотонина, дофамина и ацетилхолина в головном мозге, обладает антиапоптотической активностью [10].
Мощная антиоксидантная активность послужила основанием для применения идебенона у пациентов с гипоксиче-скими поражениями. При экспериментальных ишемических поражениях мозга он улучшал память и способность к обучению у животных [30].
Благодаря универсальному механизму действия идебенон оказывает позитивное влияние на церебральный кровоток за счет расширения артериол и венул и дезагрегантного действия, что также имеет огромное значение у больных с цереброваскулярной патологией [26].
Эффективность идебенона продемонстрирована во многих клинических исследованиях [3, 15, 18, 22]. Одним из важнейших клинических эффектов его является антиастеническое действие, основанное на активации образования АТФ, повышении утилизации глюкозы в нервной ткани и снижении вероятности возникновения лактатацидоза. Идебенон проявляет высокую терапевтическую эффективность при лечении астенических нарушений, обусловленных органическим поражением головного мозга. При этом показано, что у больных с поражением ЦНС на фоне гипертонической болезни и атеросклероза применение идебенона имеет большую эффективность, чем у пациентов с другой соматической патологией [15].
При лечении пациентов с постинсультной астенией на фоне терапии идебеноном отмечено статистически значимое уменьшение выраженности симптоматики. Регресс астении после 6 месяцев лечения был более существенным, чем после 3 месяцев, что может свидетельствовать в пользу кумуляции антиастенического действия идебенона. У этой группы пациентов статистически значимо уменьшалась также выраженность эмоциональных расстройств [3]. Названные эффекты приводили к достоверному повышению качества жизни больных, перенесших инсульт.
У больных с цереброваскулярной недостаточностью идебенон статистически значимо улучшал память, внимание, снижал выраженность поведенческих расстройств уже через 1,5-2 месяца терапии [22].
Идебенон показал свою эффективность в лечении больных с тяжелыми когнитивными нарушениями, достигавшими степени деменции. При этом целесообразность его применения была отмечена и при сосудистом поражении, и при болезни Альцгеймера [18, 29]. В то же время следует добавить, что положительный эффект при болезни Альцгеймера был менее выраженным и отмечался в более поздние сроки, чем при сосудистой деменции [25].
По данным многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, у 108 пациентов с мультиинфарктной деменцией на фоне применения идебенона происходило статистически значи-
НЕВРОЛОГИЯ I
мое улучшение в когнитивной сфере, а также уменьшалась выраженность поведенческих расстройств [23].
Данные о позитивном влиянии лекарственного средства на когнитивную сферу обобщены и подтверждены в систематическом обзоре Агентства по исследованиям медицинской помощи и качества жизни США (Agency for Healthcare Research and Quality, US) и Центра доказательной медицинской практики университета Макмастера в Канаде [28].
В некоторых работах отмечены нормализация настроения у больных с когнитивными нарушениями и цереброваскулярной патологией [5], противотревожный эффект идебенона [24]. При его применении у лиц пожилого и старческого возраста с хронической церебральной ишемией помимо улучшения состояния когнитивных функций наблю-
ЛИТЕРАТУРА
1. Акимова О. В., Белякова А. В., Аранович И. Ю. Психоэмоциональное состояние больных с хронической ишемией головного мозга // Bull. Med. Internet Conf. 2015. Vol. 5. Iss. 2. 64 p.
2. Боголепова А. Н., Смирнова М. Ю. Депрессивные расстройства у больных дисциркуляторной энцефалопатией // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2014. Т. 114. № 8. С. 108-109.
3. Бойко А. Н., Лебедева А. В., Щукин И. А., Солдатов М. А. и др. Эмоциональные расстройства и качество жизни у пациентов с постинсультной астенией // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2013. Т. 113. № 11. С. 27-33.
4. Вельтищев Д. Ю., Ковалевская К. Б. Когнитивные нарушения при соматогенной астении: эффективность Ладастена // Consilium Medicum. 2009. Т. 11. № 2. С. 84-88.
5. Воронкова К. В., Мелешков М. Н. Применение Нобена (идебенона) в терапии деменции и нарушений памяти, не достигших степени деменции // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2008. Т. 108. № 4. С. 27-32.
6. Всемирный доклад о старении и здоровье. 2015. 34 с. URL: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/186468/3/WH0_FWC_ ALC_15.01_rus.pdf?ua=1 (дата обращения — 01.04.2016).
7. Гусев Е. И. Ишемическая болезнь головного мозга. Актовая речь. М.: изд-во РГМУ, 1992. 35 с.
8. Гусев Е. И., Боголепова А. Н. Депрессивные расстройства у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. М.: МЕДпресс-информ, 2014. 25 с.
9. Гусев Е. И., Боголепова А. Н. Когнитивные нарушения при цере-броваскулярных заболеваниях. М.: МЕДпресс-информ, 2013. 26 с.
10. Дамулин И. В. Применение идебенона (Нобена) в неврологической практике // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2006. Т. 106. № 11. С. 66-71.
11. Кадыков А. С., Шахпаронова Н. В., Кашина Е. М. Астенические состояния в клинике сосудистых заболеваний головного мозга и возможности их коррекции // Атмосфера. Нервные болезни. 2012. № 1. С. 24-28.
12. Калын Я. Б. Психическое здоровье населения пожилого и старческого возраста (клинико-эпидемиологическое исследование): Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2001. 44 с.
13. Капустенская Ж. И., Шпрах В. В., Зайцева О. А. Аффективные и когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2010. № 2. С. 72-74.
14. Мокина Т. В., Антипенко Е. А., Густов А. В. Астенический синдром при хронической ишемии мозга// Вестн. РУДН. Серия: Медицина. 2009. № 1. С. 89-94.
15. Музыченко А. П., Краснослободцева Л. А., Лубсанова С. В. Клиническое действие Нобена при органическом эмоционально-лабильном (астеническом) расстройстве // Атмосфера. Нервные болезни. 2008. № 1. С. 15-17.
далось уменьшение выраженности тревожных и депрессивных расстройств [13].
Надо особо отметить безопасность и хорошую переносимость идебенона у всех категорий больных. Очень важным аспектом его использования является отсутствие взаимодействия с лекарственными препаратами, благодаря чему возможна комплексная терапия, применяемая при цереброваскулярной патологии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Применение идебенона (Нобена) в патогенетической терапии астенических и когнитивных расстройств у больных с цереброваскулярной патологией является обоснованным и целесообразным.
16. Подрезова Л. А., Маркина Т. Р., Сейку Ю. В. Психические нарушения у пожилых терапевтических больных // Альманах клин. медицины. 2014. № 35. С. 89-93.
17. Рачин А. П., Аверченкова А. А. Идебенон (Нобен) — от теории к практике// Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2011. Т. 111. № 5. С. 81-84.
18. Bergamasco B., Villardita C., Coppi R. Idebenone in the treatment of multi-infarct dementia: a randomised, double-blind, placebo controlled multicentre trial// Arch. Gerontol. Geriatr. 1992. Vol. 15. N 3. P. 271-278.
19. Geromel V., Darin N., Chrétien D., Bénit P. et al. Coenzyme Q(10) and idebenone in the therapy of respiratory chain diseases: rationale and comparative benefits // Mol. Genet. Metab. 2002. Vol. 77. N 1-2. P. 21-30.
20. Jorm A. F. History of depression as a risk factor for dementia: an updated review// Aust. N. Z. J. Psychiatry. 2001. Vol. 35. N 6. P. 776-781.
21. Lenoir H., Dufouil C., Auriacombe S., Lacombe J. M. et al. Depression history, depressive symptoms, and incident dementia: the 3C Study// J. Alzheimers Dis. 2011. Vol. 26. N 1. P. 27-38.
22. Lingetti M., Porfido F. A., Ciarimboli M., Oliviero U. et al. Evaluation of the clinical efficacy of idebenone in patients affected by chronic cerebrovascular disorders // Arch. Gerontol. Geriatr. 1992. Vol. 15. N 3. P. 225-237.
23. Marigliano V., Abate G., Barbagallo-Sangiorgi G., Bartorelli L. et al. Randomized, double-blind, placebo controlled, multicentre study of idebenone in patients suffering from multi-infarct dementia // Arch. Gerontol. Geriatr. 1992. Vol. 15. N 3. P. 239-248.
24. Nakano T., Miyasaka M., Mori K., Ohtaka T. et al. Effects of idebenone on electroencephalograms of patients with cerebrovascular disorders // Arch. Gerontol. Geriatr. 1989. Vol. 8. N 3. P. 355-366.
25. Nappi G., Bono G., Merlo P., Denaro A. et al. Long-term idebenone treatment of vascular and degenerative brain disorders of the elder-ly// Arch. Gerontol. Geriatr. 1992. Vol. 15. N 3. P. 261-269.
26. Suno M., Terashita Z., Nagaoka A. Inhibition of platelet aggregation by idebenone and the mechanism of the inhibition // Arch. Gerontol. Geriatr. 1989. Vol. 8. N 3. P. 313-321.
27. Thuile J., Even C., Guelfi J. D. Validity of vascular depression as a specific diagnostic: a review// Encephale. 2007. Vol. 33. N 1. P. 39-48.
28. Trujillo-Martin M. M., Serrano-Aguilar P., Monton-Alvarez F., Carrillo-Fu-mero R. Effectiveness and safety of treatments for degenerative ataxias: a systematic review// Mov. Disord. 2009. Vol. 24. N 8. P. 1111-1124.
29. Weyer G, Babej-Dolle R. M., Hadler D., Hofmann S. et al. A controlled study of 2 doses of idebenone in the treatment of Alzheimer's disease // Neuropsychobiology. 1997. Vol. 36. N 2. P. 73-82.
30. Yamada K., Tanaka T., Han D., Senzaki K. et al. Protective effects of idebenone and alpha-tocopherol on beta-amyloid-(1-42)-induced learning and memorydeficits in rats: implication of oxidative stress in beta-amyloid-induced neurotoxicity in vivo // Eur. J. Neurosci. 1999. Vol. 11. N 1. P. 83-90. Ш
Библиографическая ссылка:
Боголепова а. н., коваленко Е. а. терапия астенических и когнитивных нарушений при хронической ишемии головного мозга: возможности идебенона // доктор.ру. неврология психиатрия. 2016. № 4 (121). С. 10-13.
Неврология Психиатрия № 4 (121) / 2016 | DotOKO^. fy | 13
