Нарушения клеточной энергетики при заболеваниях нервной системы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Нарушения клеточной энергетики заболеваниях нервной системы

С.Н. Иллариошкин

Нарушения клеточной энергетики представляют собой один из универсальных механизмов повреждения нейронов при острых и хронических заболеваниях центральной нервной системы. Первичная энергетическая недостаточность имеет место у пациентов с митохондриальными энцефаломиопатиями, тогда как вторичные нарушения окислительного фосфорилирования развиваются в рамках патогенетических каскадов, характерных для церебральной ишемии, болезни Паркинсона и других форм нейродегенеративной патологии, гипоксических поражений мозга и т.д. Лечение указанных заболеваний должно включать воздействие на различные уровни энергетического метаболизма клетки. В рамках применяемого терапевтического комплекса большое значение в последнее время придается препаратам, стабилизирующим дыхательную цепь митохондрий и обладающим дополнительным антиоксидант-ным действием (коэнзим 010 и его структурный аналог идебенон).

Ключевые слова: нейроны, энергетический метаболизм, митохондрии, заболевания центральной нервной системы, идебенон.

Нарушения клеточной энергетики представляют собой один из универсальных патофизиологических механизмов, играющих ключевую роль в развитии поражения центральной нервной системы (ЦНС) при нейродегенеративных, цереброваскулярных, демиелинизирующих, дисметаболи-ческих и других заболеваниях. Причина этого кроется в том, что нейроны являются самым “энергозависимым” типом клеток в организме, метаболические потребности которых в решающей степени обеспечиваются за счет окислительного фосфорилирования.

Можно выделить несколько факторов, делающих нейроны основной мишенью патологического процесса при нарушениях энергетической функции митохондрий:

• преимущественно аэробное окисление субстратов в ЦНС (мозг составляет лишь около 2% массы тела, но потребляет до 20% поступающего в организм кислорода);

• значительное число процессов в клетках мозга, требующих больших затрат энергии (поддержание мембранного потенциала, нейротрансмиссия и выделение синаптических пузырьков, аксональный транспорт, длина пути которого в некоторых типах нейронов может достигать 1 м и т.д.);

• высокое содержание в веществе мозга полиненасыщен-ных жирных кислот, способствующих реакциям перекис-ного окисления липидов;

• высокая концентрация ионов Ре и относительный дефицит антиоксидантных субстратов (глутатион и др.) в клетках мозга;

• постмитотическая природа нейронов (отсутствие клеточных делений и характерной для митозов мембранной динамики способствует накоплению дефектов митохон-

Сергей Николаевич Иллариошкин - профессор, зам. директора по научной работе, Научный центр неврологии РАМН, Москва.

дриальной ДНК и формированию патологических белковых включений).

На рис. 1 схематично представлены основные механизмы поддержания структурно-функциональной целостности нейрона в норме и их нарушение при развитии энергетической недостаточности. Как видно на данной схеме, ведущую роль в жизнеобеспечении нейрона играет стабильный магниевый блок глутаматных ЫМОД-рецепторов. который обеспечивается за счет поддержания мембранного потенциала и деятельности Ыа/К-АТФаз; большое значение имеет также АТФ-зависимая емкость кальциевых депо эндоплазматического ретикулума. При дефиците энергообразования происходит деполяризация мембраны нейрона, раскрываются каналы глутаматных рецепторов, ионы Са2+ в избыточном количестве поступают внутрь клетки и активируют каспазы и другие ферменты, инициирующие реакции аутолиза и апоптоза.

Энергетическая (митохондриальная) недостаточность при заболеваниях нервной системы может быть подразделена на первичную и вторичную.

Первичная энергетическая недостаточность характерна для митохондриальных энцефаломиопатий - особой группы заболеваний, обусловленных структурными, биохимическими и генетическими дефектами митохондрий и митохондриальной ДНК (мтДНК). Дефекты окислительного фосфорилирования при поражении митохондрий по-разному проявляются со стороны конкретных органов и тканей (рис. 2). Одни ткани (головной мозг, миокард) имеют высокую зависимость от аэробного дыхания и поражаются при митохондриальных болезнях в первую очередь, тогда как другие (кожа, костно-хрящевой аппарат, лимфоретикулярная система) обладают низкой чувствительностью к недостатку кислорода и способны переживать значительные нарушения энергопродукции. В результате даже при одном и том же молекулярном дефекте мтДНК у разных больных за-

N

Рис. 1. Основные механизмы поддержания структурно-функциональной целостности нейрона в норме (слева) и их нарушение при развитии энергетической недостаточности (справа). ЭР - эндоплазматический ретикулум. ЫМРД-р - ЫМРД-рецептор.

болевание может проявиться по-разному - в зависимости от того, в каких органах и тканях произошло клональное накопление мутации.

Таким образом, характер и тяжесть клинических проявлений митохондриальных болезней определяются:

• тяжестью мутации мтДНК;

• процентным содержанием мутантной мтДНК в конкретных органах и тканях (феномен гетеро-плазмии);

• энергетической потребностью и функциональным резервом органов и тканей, содержащих мтДНК (их порогом чувствительности к дефектам окислительного фосфорилиро-вания).

Наиболее известными и изученными фенотипами митохондриальных энцефаломиопатий являются синдромы MELAS, MERRF, NARP, синдром Кернса-Сейра, болезнь Ли и др. Эти болезни характеризуются полисистемностью и полиорганностью, наличием острых эпизодов в дебюте заболевания или в его развернутой стадии, углублением симптоматики с возрастом. К типичным проявлениям полисистемной патологии при митохондриальных болезнях относятся: энцефалопатия; миопатия; атрофия зрительных нервов; дегенерация сетчатки; невропатия; нейросенсорная тугоухость; кардиомиопатия; сахарный диабет; гипофизарный нанизм; панцитопения; проксимальная тубулопатия; печеночная недостаточность; синдром мальабсорбции; кетоацидотическая кома и др. Целенаправленный поиск указанной полисистемной и по-лиорганной патологии является ключом к правильной и своевременной диагностике митохондриальных энцефа-ломиопатий.

Вторичная митохондриальная недостаточность с дефицитом клеточной энергетики имеет место при острой и хронической ишемии головного мозга, ряде наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингто-на, оливопонтоцеребеллярная атрофия), постгипоксичес-ких и дисметаболических состояниях и т.д.

Так, при острой церебральной ишемии ключевым патогенетическим фактором является образование высокореакционных, токсичных форм свободнорадикального кислорода, повреждающих клеточные и митохондриальные мембраны. Результатом этого, как показывают данные

МР-спектроскопии в клинике и эксперименте, становится резкое снижение уровня фосфорсодержащих энергетических метаболитов в мозговой ткани. Вся дальнейшая последовательность патологических реакций со стороны вещества мозга при остром инсульте включает целый ряд молекулярных событий, как правило сочетающихся друг с другом:

• изменения энергетического метаболизма;

• метаболический ацидоз вследствие повышения утилизации глюкозы клетками (астроцитами, нейронами);

ЦНС

Скелетные мышцы

Эндокринная система

Рис. 2. Относительная энергозависимость органов и тканей (в порядке убывания).

J

Лекция

Ферментный Ферментный Ферментный

комплекс I комплекс II комплекс III

.^-ОДГ 9Н'...............

Ферментный комплекс IV

I стадия гипоксии II стадия гипоксии

(компенсаторная) (некомпенсируемая)

II стадия гипоксии (терминальная)

Ферментный комплекс I:

1)активация

2)ингибирование (при компенсаторной активации СДГ)

Ферментный комплекс III: ингибирование

Ферментный комплекс IV: ингибирование

Рис. 3. Острая церебральная ишемия и митохондриальная дыхательная цепь (по Л.Д. Лукьяновой). СДГ - сукцинатдегидрогеназа.

• клеточные реакции (микроглиальная активация, астро-цитоз, патология эндотелия, захват глутамата из синаптической щели, синтез цитокинов и иных сигнальных молекул и др.);

• глутамат-кальциевая эксайтотоксичность;

• высвобождение значительного количества цитокинов и индукция локальных воспалительных реакций;

• формирование аутоиммунного ответа;

• запрограммированная гибель нейронов - апоптоз.

Следует подчеркнуть, что гипоксическое состояние вещества мозга на фоне острой церебральной ишемии -сложный многофазный процесс, в основе которого лежат последовательные изменения свойств митохондриального ферментного комплекса (рис. 3). Исходя из степени тяжести развивающихся нарушений и их последовательной кумуляции можно выделить (по Л.Д. Лукьяновой) гипокси-

ческую стадию I (компенсаторную), далее - стадию II (некомпенсируемую), которая закономерно переходит в стадию III (терминальную).

В наиболее общем виде развитие окислительного стресса и энергетического дефицита при острой церебральной ишемии представлено на рис. 4. Характерно, что многие из этих реакций взаимообусловлены и взаимозависимы. Так, развитие метаболического ацидоза вследствие ишемии сопровождается нарушением связывания Са2+ в митохондриях и эндоплазматическом ретикулу-ме, высвобождением в кислой среде ионов Ре - триггера окислительных реакций, “разрыхлением” клеточных мембран и нарушением микроциркуляции, усугубляющим ишемические расстройства. Таким образом замыкается своеобразный “порочный круг”, разорвать который можно только с помощью препаратов, обладающих комплексным, поливалентным действием (см. далее).

Указанные положения во многом справедливы и для хронической ишемии головного мозга. На фоне хронической ишемии в типичных случаях дефицит энергообразования связан с длительно существующим ограничением притока к мозгу кислорода и глюкозы. При отдельных формах хронических цереброваскулярных заболеваний патогенез энергетической недостаточности может быть более сложным. Так, у пациентов с хронической гипертонической энцефалопатией имеют место плазморрагии и геморрагии в стенку мелких и средних сосудов головного мозга, развивается фиброз и гиалиноз сосудистой стенки, что приводит к ишемии глубоких отделов вещества мозга и нарушению синтеза АТФ. При диабетической ангиоэнцефалопатии и метаболическом синдроме характерная патология сосудов сочетается с гемореологическими сдвигами и нарушением утилизации глюкозы, результатом чего также становится дефицит энергообразования.

В механизмах развития нейродегенеративных заболеваний вторичная митохондриальная дисфункция и энергетическая недостаточность также играют большую роль. Об этом, в частности, свидетельствуют следующие факты:

• раннее снижение интенсивности метаболизма глюкозы в различных отделах мозга по данным позитронно-эмисси-онной томографии при болезнях Альцгеймера, Паркинсона, Гентингтона, оливопонтоцеребеллярной атрофии;

• повышение уровня лактата в веществе головного мозга при хорее Гентингтона по данным МР-спектроскопии;

• обнаружение дефекта комплекса I дыхательной цепи в нейронах черной субстанции, мышце, тромбоцитах и лимфоцитах у пациентов с болезнью Паркинсона;

• воспроизведение основных клинико-морфологических характеристик паркинсонизма при воздействии “мито-

Рис. 5. Окислительный стресс и энергетический дефицит при болезни Паркинсона.

хондриальных” токсинов - МФТП, 6-гидроксидофамина, ротенона, параквата и т.д.

Формирование окислительного стресса и энергетического дефицита в нигральных дофаминпродуцирующих нейронах при болезни Паркинсона представлено на рис. 5. Следует отметить, что этиопатогенетическая роль определенных пестицидов, применяемых в сельском хозяйстве и воздействующих на дыхательную цепь митохондрий, подтверждается эпидемиологическими данными: показано, что распространенность болезни Паркинсона в сельских популяциях среди фермеров почти в 1,4 раза выше, чем в городе, а длительный контакт с паракватом и другими пестицидами повышает риск болезни Паркинсона в 2-6 раз. Интересно, что почти из десятка известных генов семейных форм болезни Паркинсона больше половины кодируют синтез белков, участвующих в биогенезе митохондрий или в окислительно-восстановительных реакциях. При бо-

лезнях Паркинсона, Альцгеймера и других нейродегенера-тивных патологиях описаны также дефекты митохондриальной ДНК в нейронах ядер-мишеней ЦНС.

Возможности терапии. В неврологической клинике в качестве энергокорректоров исследовались самые различные соединения, воздействующие на разные уровни энергетического метаболизма: карнитин, витамин Е, синтетические аналоги глутатиона и другие антиоксиданты, креатин, дихлорацетат, янтарная кислота, коэнзим 010 и др. В большинстве исследований были получены отрицательные результаты, но определенный нейропротективный потенциал при острых и хронических заболеваниях ЦНС показан рядом авторов для коэнзима 010 и его структурных аналогов.

Коэнзим 010 (убихинон) характеризуется комплексным действием: он облегчает транспорт электронов от комплекса I к комплексу III дыхательной цепи, способствует мобилизации субстратов цикла Кребса, обладает анти-оксидантными свойствами. В последние годы значительное внимание привлекает синтетический короткоцепочечный аналог природного коэнзима 010 - идебенон. Данный препарат, выпускаемый в нашей стране под названием Но-бен, обладает преимуществами по сравнению с гидрофобными антиоксидантами (например, витамином Е), так как он напрямую восстанавливает супероксидные радикалы. Как видно на рис. 6, по сравнению с природным коэнзимом 010 идебенон имеет существенно меньшие размеры и, в частности, менее разветвленную боковую цепь, обладает меньшей гидрофобностью и большей антиоксидантной активностью. Кроме того, было показано, что короткая молекула идебенона легко проходит через мембраны, включая структуры гематоэнцефалического барьера.

Основные свойства идебенона как биологически активного соединения следующие:

• активация дыхательного пути митохондрий;

• антиоксидантное действие;

• ингибирование процессов апоптоза;

• стимуляция выработки нейротрофических факторов;

0

1

Л

си си

І I

сн с,

Убихинон (коэнзим 010)

ЬСЧ ЛІНі' ПРЧ л рч сн рч сн £Н1Ч СН ^ СИ унч сн ?н2ч сн сд сн СИ, у сн; у сн; с сн; с сн; с сн, <р сн; сн, ^ сн; сн' у си> V

Ї

сн,

I

сн,

»

сн,

I

сн,

ч

сн,

сн,

і

сн,

1

СИ,

і

сн,

0

1

Идебенон (Нобен)

с"’? А /"■

Ї ч

с с

/\/\/\/\/\/\/ сн,о | сн, сн, сн, сн, сн,

сн, сн, сн, сн, сн,он

Рис. 6. Сравнительная структурная характеристика коэнзима 010 (убихинона) и его аналога идебенона (Но-бена).

• центральный противовоспалительный эффект;

• модулирующий эффект в отношении ряда центральных нейротрансмиттеров - ацетилхолина, серотонина, дофамина.

У больных атаксией Фридрейха (наиболее распространенная форма наследственных атаксий, обусловленная патологией митохондриального железосвязывающего белка фратаксина) при применении идебенона в дозе 5 и 10 мг/кг в сутки была продемонстрирована кардиопротек-тивная эффективность препарата и уменьшение биохимических маркеров оксидантного стресса. Более того, у пациентов с атаксией Фридрейха был зарегистрирован дозозависимый эффект в отношении не только сердца, но и неврологической симптоматики при приеме препарата в дозе 15 и 45 мг/кг в течение 6 мес.

При митохондриальных энцефаломиопатиях (синдромы MELAS, MERRF, болезнь Ли и др.) стандартный подход к лечению предполагает применение препаратов из разных групп, обладающих синергизмом в отношении митохондриальных функций.

1. Препараты, являющиеся переносчиками электронов и активаторами дыхательной цепи митохондрий:

- коэнзим Q10 (до 300 мг/сут), идебенон (до 30 мг/кг);

- янтарная кислота (6 г/сут), мексидол, цитофлавин.

2. Кофакторы реакций энергетического обмена:

- никотинамид (до 1 г/сут);

- рибофлавин (100 мг/сут);

- тиамин (300 мг/сут);

- L-карнитин (до 100 мг/кг массы тела в сутки) и др.

3. Антиоксиданты и антигипоксанты:

- идебенон (иногда - до 30 мг/кг);

- токоферол (витамин Е, тролокс) (600-1000 мг/сут).

4. Препараты, способствующие уменьшению степени лактат-ацидоза:

- димефосфон, дихлорацетат (до 200 мг/кг массы тела в сутки).

Как можно видеть, в указанной выше схеме идебенон в равной степени представляет два класса соединений (он действует как активатор дыхательного пути и антиоксидант), что хорошо иллюстрирует уникальность данного препарата для неврологической практики.

Большое число работ посвящено изучению эффективности идебенона при деменциях и синдроме умеренных когнитивных расстройств. У пациентов с болезнью Альц-

геймера (всего в плацебоконтролируемые исследования продолжительностью от 6 мес до 2 лет вошло свыше 1500 пациентов, получавших препарат в дозе от 90 до 360 мг/сут) был выявлен отчетливый дозозависимый положительный эффект в отношении высших функций и повседневной активности. Более того, по мнению Jelic е1 а1. (2003), Мауеих е1 а1. (1999) и других авторов, есть основания обсуждать влияние идебенона на течение болезни Альцгеймера (возможный нейропротективный эффект, нуждающийся в подтверждении). У пациентов с посттрав-матическими когнитивными расстройствами, астенией, а также при синдроме умеренных когнитивных расстройств различного генеза идебенон в дозе 90 мг/сут способствовал улучшению краткосрочной и оперативной памяти, повышению внимания и скорости сенсомоторных реакций.

При цереброваскулярных заболеваниях потенциал идебенона определяется не только благоприятным воздействием на окислительные процессы в нейронах, но и (как показано в работах МапдНапо е1 а1., 1992, и Suno е1 а1., 1989) его дезагрегантными свойствами, связанными с ингибированием фосфолипазы. Описаны хорошие результаты применения идебенона у пациентов с мультиинфаркт-ной деменцией, хронической цереброваскулярной недостаточностью, а также в постинсультном периоде (уменьшение двигательных нарушений, степени инвалидизации, когнитивных расстройств).

Таким образом, основными доказанными показаниями к применению идебенона в неврологии являются:

• когнитивные нарушения (сосудистая деменция, болезнь Альцгеймера и др.);

• реабилитация после инсульта;

• митохондриальные энцефаломиопатии;

• атаксия Фридрейха;

• болезнь Паркинсона и другие нейродегенеративные заболевания;

• метаболический синдром, некоторые формы токсических поражений ЦНС (алкоголизм), акустическая травма и т.д.

Включение в схему лечения широкого круга заболеваний нервной системы препаратов, корригирующих энергетику клетки и функции митохондрий, является патогенетически обоснованным и представляет собой одно из наиболее перспективных направлений современной нейрофармакологии.

N