CC BY
83
DOI: 10.24412/2071-5315-2021-12327
Терапевтический лекарственный мониторинг
Терапевтический лекарственный мониторинг ванкомицина у новорожденных: проблемы и перспективы
^ Б.Е. Толкачев1' 2' 3, В.И. Петров3' 4, Т.Е. Заячникова5, А.В. Стрыгин1, 3, И.С. Аникеев3, 4, А.М. Доценко1, 2
ФГБОУВО "Волгоградский государственный медицинский университет " МЗ РФ
1 Кафедра фундаментальной медицины и биологии 2 Лаборатория клинической фармакологии ГБУ "Волгоградский медицинский научный центр" 3 Научный центр инновационных лекарственных средств с опытно-промышленным производством 4 Кафедра клинической фармакологии и интенсивной терапии 5 Кафедра педиатрии и неонатологии Института непрерывного медицинского и фармацевтического образования
Ванкомицин является одним из наиболее часто назначаемых антибиотиков для лечения тяжелых нозокомиальных инфекций у новорожденных. Эмпирическое назначение ванкомицина часто сопровождается превышением рекомендуемого уровня системной экспозиции из-за высокой вариабельности фармакокинетики препарата, следствием чего является повышенный риск лекарственной нефротоксичности. Преимущества терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) как метода индивидуализации фармакотерапии ван-комицином были продемонстрированы при проведении антибиотикотерапии как у взрослых, так и у детей и новорожденных. Однако внедрению метода ТЛМ у новорожденных в общую клиническую практику препятствует ряд организационных и технических факторов, в частности отсутствие возможности экспресс-определения антибиотикочувствительности микроорганизмов и концентрации препарата в крови, а также нехватка квалифицированного персонала для проведения ТЛМ и интерпретации получаемых данных. В представленном обзоре приведены ключевые особенности фармакокинетики и фармакодинамики ванкоми-цина у новорожденных, а также кратко обобщены результаты клинических исследований, в которых изучались различные стратегии ТЛМ ванкомицина для выбора оптимального режима дозирования, в том числе современные подходы, основанные на использовании популя-ционного фармакокинетического и фармакодинамического моделирования с байесовской оценкой индивидуальных фармакокинетических параметров.
Ключевые слова: ванкомицин, терапевтический лекарственный мониторинг, популяционная фармакокинетика, клиническая фармакометрика, персонализированная медицина.
Введение
Антибиотики являются наиболее часто назначаемыми лекарственными средствами в отделениях для новорожденных. Так, в странах с высоким уровнем дохода при-
Контактная информация: Толкачев Борис Евгеньевич, boris.volgmed@mail.ru
близительно 2,3% доношенных детей получают антибактериальную терапию в первые 3 дня жизни. При этом чрезмерное использование антибиотиков в отделениях реанимации и интенсивной терапии для новорожденных приводит к формированию полирезистентных штаммов микроорганизмов, увеличению затрат на лечение
Клиническая фармакология
Таблица 1. Основные клинические предпосылки проведения ТЛМ ванкомицина
Фактор
Примеры
Высокий риск неэффективности фармакотерапии
Высокий риск токсичности
Необходимость
мониторинга
клинического
течения
заболевания
Критические состояния, сепсис/септический шок Инфекции центральной нервной системы, остеомиелит, эндокардит Динамическое изменение функции почек Критические состояния Высокий индекс массы тела Одновременное назначение нефротоксических лекарственных средств (аминогликозидов, петлевых диуретиков) Недоношенные новорожденные Пожилые пациенты
Динамическое изменение функции почек Симптомы/признаки неэффективности терапии Симптомы/признаки токсических эффектов
и развитию нежелательных лекарственных реакций [1].
Новорожденные подвержены высокому риску внутрибольничного инфицирования, что связано как с незрелостью гуморального и клеточного иммунитета, так и с неизбежным проведением инвазивных процедур (установка венозного катетера и эндотрахеальная интубация). Неонаталь-ный сепсис, развившийся вследствие заражения коагулазонегативным и метицил-линрезистентным стафилококком, является основным и широко распространенным фактором, определяющим смертность среди новорожденных, что диктует необходимость разработки стратегий эффективного и безопасного применения антибиотиков. К наиболее часто используемым антибактериальным препаратам относятся ванко-мицин, амикацин и гентамицин [2, 3].
Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) является одним из общепризнанных подходов к повышению эффек-
тивности и безопасности фармакотерапии за счет оптимизации выбора и режима дозирования лекарственных препаратов на основании изучения профиля концентраций действующих веществ и/или их метаболитов в различных биологических материалах пациентов [4, 5]. Целесообразность использования этого инструмента персонализированной медицины была подтверждена для целого ряда клинических случаев, к основным из которых могут быть отнесены:
• назначение препаратов с узким терапевтическим диапазоном;
• высокая внутри- и межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров;
• проведение фармакотерапии у пациентов с нарушенной функцией почек и/или печени;
• оптимизация режима дозирования препаратов на фоне полипрагмазии. Подобные обстоятельства имеют место
и в неонатальной практике, в частности при проведении антибиотикотерапии у новорожденных, что обусловливает актуальность применения ТЛМ в клинической практике [5].
Рациональная антибиотикотерапия у новорожденных. Клиническая фармакокинетика ванкомицина
Ряд анатомо-физиологических и конституционально-генетических особенностей новорожденных оказывает непосредственное влияние на фармакокинетику препарата [6, 7]. Это делает невозможным использование у данной категории пациентов дозировок, рассчитанных для других возрастных групп, в связи с высоким риском развития нежелательных явлений и лекарственных взаимодействий и обусловливает целесообразность проведения ТЛМ (табл. 1).
Оценка фармакокинетических параметров антибактериальных препаратов в большинстве случаев является обязательным условием для проведения безопасной
Терапевтический лекарственный мониторинг
и эффективной фармакотерапии у новорожденных. Скорость физиологических изменений в ходе неонатального развития определяет не только различия фармако-кинетических и фармакодинамических параметров лекарственных препаратов, но и степень их меж- и внутрииндивидуальной вариабельности.
Ванкомицин применяется в клинической практике с 1950-х годов и по-прежнему остается препаратом выбора для лечения тяжелых инфекций, вызванных грамположительными бактериями (стафилококки, энтерококки).
Для проведения комплексного клинико-фармакологического анализа особенностей индивидуализации дозирования ванкоми-цина у новорожденных необходимо отметить ряд физико-химических свойств препарата. Являясь по своему строению глико-пептидом, ванкомицин отличается высокой гидрофильностью, что определяет низкую степень связывания с белками плазмы (альбумином, иммуноглобулинами) и преимущественно почечный путь выведения препарата. По сравнению со взрослыми у новорожденных имеет место относительно высокий объем внеклеточной жидкости, а также ограниченная элиминационная способность почек. По этой причине объем распределения и время достижения равновесной концентрации ванкомицина у этой возрастной категории более высокие, чем у взрослых, а функция почек является одним из важнейших факторов вариабельности индивидуальных параметров фармакоки-нетики ванкомицина [8, 9].
Кроме того, физиологические изменения в раннем постнатальном периоде также определяют динамику фармакокинети-ческих параметров ванкомицина. Масса тела и возраст служат ключевыми факторами, определяющими элиминационную способность почек у новорожденных, поэтому наряду с клиренсом креатинина эти ковариаты учитываются при построении популяционных фармакокинетических моделей ванкомицина [10].
Однако вариабельность достигаемой экспозиции при назначении одинаковых доз ванкомицина, установленная в ходе большинства фармакокинетических исследований, лишь частично может быть объяснена влиянием массы тела, возраста и уровня креатинина. Так, популяционный фармакокинетический анализ, проведенный у 214 недоношенных новорожденных, позволил установить, что масса тела, постконцептуальный возраст и функция почек обусловливают 49,8; 18,2 и 14,1% вариабельности клиренса ванкомицина соответственно [10]. Такой эмпирический подход не учитывает чувствительность возбудителя и не способен предоставить достаточные данные для проведения коррекции режима дозирования препарата. Это диктует необходимость разработки новых стратегий индивидуализации назначения ванкомицина у новорожденных на основе ТЛМ, а также создания популяционных фармакокине-тических моделей, учитывающих большее число клинически значимых ковариат. К примеру, совместное назначение ибу-профена или индометацина снижает клиренс ванкомицина у новорожденных на 16 и 55% соответственно, что указывает на необходимость учета сопутствующей терапии при выборе режима дозирования ванкомицина [11].
Целью ТЛМ ванкомицина является получение информации об индивидуальной системной экспозиции препарата и принятие на основании этих данных решения о необходимости изменения режима дозирования. Коррекция может осуществляться путем увеличения интервалов между введениями либо путем уменьшения разовой дозы препарата. В этой связи следует конкретизировать понятие "оптимизация антибиотикотерапии", под которым подразумевается следующее:
• поддержание адекватного уровня системной экспозиции на протяжении всего периода терапии;
• обеспечение эффективной элиминации инфекционного возбудителя;
Клиническая фармакология
Таблица 2. Критерии достижения оптимального режима дозирования ванкомицина у новорожденных в зависимости от чувствительности возбудителя
МИК, мг/л trough7 мг/л ФК/ФД индекс (лте24/МИК) С , ss, мг/л
<1,0 >10 >400 17-25
<0,5 >5 >200 125
Обозначения: ФК/ФД - фармакокинетический/фармако-динамический, АиС24 - площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время от начального момента до 24 ч, С - равновесная стационарная концентрация.
• минимизация риска нежелательных лекарственных реакций (в случае ванкомицина — нефротоксичности и, в меньшей степени, ототоксичности);
• предупреждение развития приобретенной антибиотикорезистентности.
Ванкомицин и другие гликопептидные
антибиотики по своему фармакокинетиче-скому и фармакодинамическому профилю характеризуются как времязависимым, так и концентрационно-зависимым бактерицидным эффектом. Его оптимальное достижение обеспечивается за счет поддержания концентрации препарата, превышающей в несколько раз минимальную ингибирую-щую концентрацию (МИК), в силу чего наиболее распространенной стратегией ТЛМ для оценки системной экспозиции по-прежнему является определение остаточной (минимальной) концентрации (С(гоиеЬ) препарата непосредственно перед введением следующей дозы спустя 5—6 инфузий [3, 12].
Критерии достижения оптимального режима дозирования ванкомицина у новорожденных в зависимости от чувствительности возбудителя представлены в табл. 2. Клинические рекомендации по ТЛМ ван-комицина содержат указание о необходимости поддержания в крови С(гоивЬ ванкомицина на уровне 10—20 мг/л, в зависимости от очага инфекции и чувствительности микроорганизма. При выделении возбудителя со значением МИК >1 мг/л этот диапазон рекомендуется сузить до 15—20 мг/л
для воздействия на большее число чувствительных микроорганизмов либо пересмотреть тактику антибиотикотерапии и сменить препарат. При этом четкие указания относительно регулярности ТЛМ ванкомицина не определены. Отмечается, что она должна определяться индивидуально в зависимости от клинического случая и ответа на лечение [3].
Согласно действующей инструкции по медицинскому применению ванкомицина для новорожденных начальная (нагрузочная) доза составляет 15 мг/кг, после чего каждые 12 ч в течение 1-й недели жизни вводится поддерживающая доза 10 мг/кг. Со 2-й недели жизни интервал введения поддерживающей дозы может быть снижен до 8 ч вплоть до достижения возраста 1 мес. При этом каждую дозу следует вводить в течение не менее 60 мин.
Отдельно надо отметить, что, по данным ряда исследований, эмпирическое дозирование ванкомицина, основанное на международных рекомендациях NeoFax, у недоношенных пациентов гестационного возраста 28,2 ± 4,1 нед со средней массой тела 1602 ± 1014,5 г является недостаточным для получения минимальных концентраций в сыворотке от 10 до 20 мкг/мл. Из 171 исследования минимальной концентрации ванкомицина в сыворотке крови только 25,1% образцов достигли целевого минимума 10—20 мкг/мл. Значения средней и медианы общей суточной дозы у пациентов, у которых была достигнута начальная доза ванкомицина 10—20 мкг/мл, составляли 32,4 и 30,0 мг/кг/сут соответственно [13]. Вероятность достижения этого узкого целевого диапазона остается низкой из-за большой фармакокинетической вариабельности ванкомицина. В исследовании J. Kim et al. было продемонстрировано, что стартовое прерывистое дозирование от 9 до 12 мг/кг внутривенно каждые 8 ч у новорожденных с адекватной функцией почек снижает вероятность достижения минимальных концентраций ванкомицина от 15 до 20 мг/л [8].
Терапевтический лекарственный мониторинг
Возможности оптимизации назначения ванкомицина у новорожденных: непрерывная
инфузия и АиС24/МИК как показатель эффективности
В последние годы появляется всё больше подтверждений того, что отношение площади под фармакокинетической кривой за
24 ч (АиС24) к МИК является более информативным диагностическим показателем, позволяющим проводить индивидуализацию назначения ванкомицина у новорожденных.
В одном из исследований (76 новорожденных, масса тела 320—3655 г, возраст более 2 нед) использование симуляци-онного метода Монте-Карло позволило установить, что при достижении целевого АиС24/МИК >400 С( ванкомицина находилась в диапазоне 8,0—8,9 мг/л, в то время как достижение стандартного рекомендуемого уровня С(г 15—20 мг/л приводило к АиС24/МИК>700 в 24,5% случаев. Авторами была отмечена тенденция к увеличению Сй с возрастом на фоне снижения продолжительности периода между введениями препарата с 24 до 6 ч. В целом полученные значения С(гоивЬ (5—15 мг/л) демонстрировали выраженную межиндивидуальную вариабельность, а также слабую корреляцию (г = 0,53) с показателем АиС24 [14]. Отсутствие выраженной взаимосвязи
С ,, и AUC., а также зависимость С ,, от
trough 24' trough
интервала дозирования были установлены на большой выборке пациентов в недавно выполненном метаанализе популяцион-ных фармакокинетических исследований ванкомицина у новорожденных (n = 1631). По результатам проведенного анализа была предложена оптимизированная схема дозирования: для достижения целевых значений AUC24 предлагалось введение нагрузочной дозы 25 мг/кг и последующее введение поддерживающих доз 15 мг/кг с интервалами, зависящими от постменструального возраста (каждые 12 ч при постменструальном возрасте <35 нед, каждые 8 ч при постменструальном возрасте >35 нед) [15].
Пиковая (максимальная) концентрация сама по себе не является прогностически значимым показателем в силу доказанного отсутствия корреляции между ее значениями и клиническими исходами (частотой выздоровления, длительностью госпитализации и т.д.) [16].
Это подчеркивает необходимость перехода от использования Ctrough ванкомицина к использованию АиС24/МИК как более информативного показателя системной экспозиции при выборе рационального режима антибиотикотерапии, однако с учетом неонатальных особенностей. Преимущества и ограничения данной стратегии перечислены в табл. 3.
Таблица 3. Особенности использования показателя AUC24/MMK при проведении ТЛМ ванкомицина
Преимущества
Ограничения
Взятие образцов крови для анализа не ограничено определенным промежутком времени - возможно использование крови, забираемой для рутинного биохимического анализа
Потенциальное снижение токсичности за счет большей вероятности достижения целевого показателя АиС24/МИК >400 по сравнению
с ^ >1° мг/л
Оптимизация режима дозирования может способствовать сокращению длительности госпитализации и снижению стоимости лечения
Использование байесовского подхода к определению индивидуальных значений АиС24 требует дополнительных затрат на специализированное программное обеспечение и создание цифровой среды для обмена информацией между лабораторией и лечащим врачом
Необходимость дополнительного обучения персонала и наличия квалифицированных специалистов по анализу данных
Необходимость соблюдения четких критериев включения для выбора подходящей популяционной фармакокинетической модели и обеспечения валидности результатов
Клиническая фармакология
Поскольку АиС24 является доказанным показателем поддержания экспозиции ванкомицина выше целевого порогового значения, было предложено введение ван-комицина путем непрерывной капельной инфузии в качестве альтернативы наиболее часто используемой прерывистой инфу-зии. Эффективность и безопасность такого подхода изучались в ряде зарубежных исследований [9]. Таким образом, показатель АиС24/МИК >400 является более универсальным критерием достижения адекватной системной экспозиции, учитывающим также чувствительность возбудителя [6].
Аналитические технологии ТЛМ ванкомицина
Информативность и прогностическая ценность ТЛМ при проведении фармако-кинетически обоснованной индивидуализации режима дозирования определяются надежностью используемых аналитических методов, применяемых для количественного определения лекарственных препаратов в биологических образцах. Проведение ТЛМ, как правило, связано с использованием сыворотки крови или плазмы в качестве биологического материала для количественного определения изучаемого лекарственного препарата и/или его метаболита.
Ранее использовавшиеся микробиологические методики определения концентрации ванкомицина в настоящее время фактически полностью утратили свое практическое значение в связи с появлением современных биоаналитических методов, например тандемной хромато-масс-спектрометрии и различных видов имму-ноферментного анализа.
Основным биологическим материалом для проведения исследований является цельная кровь, взятая у пациента путем стандартной венепункции [17]. Увеличение частоты взятия биологических образцов для получения более полной информации об индивидуальной фармакоки-нетической кривой и оценки системной
экспозиции препарата технически способно увеличить прогностическую точность ТЛМ ванкомицина, а также создаваемых популяционных фармакокинетических моделей. Однако во многих ситуациях этот способ взятия проб не является оптимальным в силу объективных этических и логистических ограничений.
Различные виды иммуноферментного анализа являются на сегодняшний день наиболее распространенными методами определения С(гоивЬ ванкомицина, однако для них характерен ряд недостатков (например, риск снижения информативности результатов за счет перекрестной специфичности). В связи с этим сохраняется актуальность разработки и внедрения новых аналитических подходов.
Развитие таких высокочувствительных и селективных аналитических технологий, как хроматография и масс-спектрометрия, а также получение многими производителями разрешения на их использование в медицинской диагностике дают возможность рассматривать метод "сухой капли" в качестве перспективного инструмента получения и подготовки биоматериала в рамках проведения ТЛМ [17, 18].
Использование популяционных фармакокинетических моделей
и байесовских подходов при проведении ТЛМ ванкомицина у новорожденных
Терапевтический лекарственный мониторинг с использованием байесовского подхода подразумевает использование исходной (априорной) популяционной фар-макокинетической модели с последующим дополнением ее данными ТЛМ конкретного пациента и получением обновленной (апостериорной) байесовской модели, на основе которой принимается решение о необходимости изменения режима дозирования препарата. Этот модель-обоснованный подход может использоваться не только для коррекции дозы по результатам ТЛМ, но и
Терапевтический лекарственный мониторинг
Таблица 4. Сравнительная характеристика методов расчета показателя АиС24 при проведении ТЛМ
ванкомицина
Параметр Расчет АиС , с использованием 24 байесовского метода Расчет АиС , 24 по стандартной формуле
Минимально необходимое 1 2
количество временных
интервалов взятия биологических образцов
Преимущества • Взятие образцов крови • Показатель может быть
для определения концентрации рассчитан автоматически
ванкомицина не ограничено на основании данных
определенным промежутком времени электронной медицинской
• Метод является адаптивным карты
и позволяет учитывать динамическое
изменение функции почек
Недостатки
Требует наличия специализированного программного обеспечения и обученного персонала Результаты зависят от точности выбранной популяционной фармакокинетической модели
Взятие образцов крови для определения концентрации ванкомицина должно производиться в определенные временные интервалы после достижения равновесного состояния
для расчета индивидуальной стартовой (нагрузочной) дозы [19].
В настоящее время имеются убедительные данные о более успешном достижении таргетной системной экспозиции (70 против 19%) и уменьшении нефротоксич-ности (2 против 9%) после применения АиС-опосредованного ТЛМ ванкомицина с использованием байесовского подхода, сравнительная характеристика которого приведена в табл. 4.
Текущие клинические рекомендации допускают применение такого подхода, однако очевидно, что его внедрению в практику должен предшествовать этап расширенной клинической валидации и проведение дополнительных образовательных программ для врачей и среднего медицинского персонала [16].
Выводы
1. Терапевтический лекарственный мониторинг направлен на интеграцию результатов измерения концентрации препарата в процесс принятия клинических решений. Высокая внутрииндивидуальная
вариабельность фармакокинетических параметров ванкомицина и необходимость поддержания оптимального уровня его системной экспозиции определяют целесообразность проведения ТЛМ, что отражено в инструкции по медицинскому применению препарата.
2. В отечественной неонатологии ТЛМ у новорожденных пока не является рутинной практикой. Крупные клинические центры, имеющие возможности для проведения ТЛМ, чаще всего опираются на определение С(гоивЬ ванкомицина для оценки достижения таргетной экспозиции, несмотря на то что этот показатель расценивается как относительно слабый суррогатный маркер, уступающий в своей прогностической ценности современному "золотому стандарту" - АиС24/МИК.
3. Байесовский подход к определению АиС24 в ходе проведения ТЛМ ванкоми-цина представляется перспективным инструментом для выбора оптимального режима дозирования. Однако его внедрение сопряжено с рядом объективных сложностей, таких как необходимость выделения
Клиническая фармакология
дополнительных ресурсов на программное обеспечение, наличия квалифицированных специалистов по анализу данных, а также доступность фармакокинетического и микробиологического экспресс-мониторинга. Принимая во внимание отсутствие опыта обширного клинического использования метода, стратегии ТЛМ могут потребовать дополнительной клинической апробации, обусловленной локальными отличиями антибиотикорезистентности, особенностями организации клинико-ла-бораторной службы и материально-технической оснащенностью. Кроме того, большинство клинических исследований, проводимых с целью изучения эффективности и безопасности различных режимов дози-
рования ванкомицина, включали взрослых пациентов, что не позволяет в полной мере экстраполировать полученные в них данные на популяцию детей и новорожденных.
4. Преодоление перечисленных сложностей и полноценное внедрение в неона-тальную практику ТЛМ, основанного на использовании популяционного фармако-кинетического моделирования, открывают новые возможности для индивидуализации назначения ванкомицина у новорожденных, тем самым повышая эффективность и безопасность проводимой антибиотико-терапии.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Therapeutic Drug Monitoring of Vancomycin in Neonates: Current Challenges and Perspectives B^. Tolkachev, V.I. Petrov, T^. Zayachnikova, A.V. Strygin, I.S. Anikeev, and Dotsenko
Vancomycin is one of the most prescribed antibiotics for the treatment of severe nosocomial infections in newborns. Empiric administration of vancomycin is often accompanied by an excess of recommended level of systemic exposure due to high variability of pharmacokinetics of the drug, that results in an increased risk of drug nephrotoxicity. The advantages of therapeutic drug monitoring (TDM) as a method of individualizing pharmacotherapy with vancomycin was demonstrated for antibiotic therapy in adult, children, and newborns. However, the introduction of TDM in newborns into general clinical practice is hindered by several organizational and technical factors, in particular the lack of possibility of rapid determination of antibiotic sensitivity of microorganisms and concentration of drug in the blood, as well as the lack of qualified personnel to carry out TDM and interpret obtained data. The review summarizes the key features of pharmacokinetics and pharmacodynamics of vancomycin in newborns, as well as briefly summarizes the results of clinical trials that studied various TDM strategies for choosing optimal dosage regimen, including modern approaches based on the use of population pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling with Bayesian assessment of individual pharmacokinetic parameters.
Key words: vancomycin, therapeutic drug monitoring, population pharmacokinetics, clinical pharmacometrics, personalized medicine.
