CC BY
27
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Wermuth L., Bech S., Petersen M.S., Joensen P., Weihe P., Grandjean P. Prevalence and incidence of Parkinson's disease in The Faroe Islands // Acta Neurol Scand. - 2008. - Vol.118. - P.126-131.
2 Stewart A. Factor, William J. Weiner Parkinson's Disease // Diagnosis and Clinical Management.- 2008. - P.819-821.
3 Гашилова Ф.Ф. Клинические и параклинические аспекты паркинсонизма в Томске: автореф. дисс. ... канд. мед. -Новосибирск, 2006. - 254 с.
4 Страчунская Е.Я. Паркинсонизм с позиции современных информационных концепций медицины. - Смоленск: 2008. - 208 с.
К;.К;¥НАНБАЙ, Ж. АБИЛХАНОВА
С.ЖАсфендияров атындагы К,азац ¥лттыцмедицинаyHueepcumemi Клиникалыц фармакология жэне фармакотерапия кафедрасы
ПАРКИНСОНИЗМНЩ ЗАМАНАУИ ЕМДЕУ ПРИНЦИПТЕР1
Тушн: Бул макала езект (Паркинсонизмнщ заманауи емдеу эдютерГ) мэселеге арналады. Паркинсонизм -экстрапирамидт жуйенщ закымдану синдромы, онын, патогенезi нигростриальды нейрондар дегенерациясынын, ершуiмен байланысты, нэтижесшде допамин мен допаминдiк жуйе синтезi темендейд^олинергиялык жуйе синтезшщ белсенуi жогарылайды. Паркинсонга карсы зат ретiнде холинолитикалык, аминоадамантан туындылары, ДОФА-курамды заттар, моноаминооксидаза Б туршщ тежегiштерi, катехол-О-метилтрансфераза тежепштер^ допамин рецепторларынын, агонисттерi колданылады.
ТYЙiндi сездер: паркинсонизм; холинолитикалык препарат, аминоадамантан, ДОФА-курамды заттар, моноаминоксидаза Б типт тежепштер, катехол-О-метилтрансфераза тежегiштерi жэне дофаминдж рецепторлар агонисттерi.
K. KUNANBAI, ZH. ABILHANOVA
S.D. Asfendiyarov Kazakh National medical university, Almaty Departament of Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy
MODERN PRINCIPLES OF TREATMENT OF PARKINSONISM
Resume: This article is devoted to an actual problem (Modern principles of treatment of Parkinsonism).Parkinsonism - the defeat syndrome extrapyramidal system, the pathogenesis of which is associated with progressive degeneration of nigrostriatal neurons, resulting in reduced dopamine synthesis and activity of dopaminergic systems, the cholinergic activity relative or absolute increases. As used holinoliticheskie antiparkinsonian drugs aminoadamantane derivatives, including means-Dopa, monoamine oxidase type B inhibitors, inhibitors of catechol-O-methyltransferase and dopamine receptor agonists.
Keyworbs: Parkinsonism;holinoliticheskie antiparkinsonian drugs aminoadamantane derivatives, including means-Dopa, monoamine oxidase type B inhibitors, inhibitors of catechol-O-methyltransferase and dopamine receptor agonists.
К. КУНАНБАИ, О.ШАБДАРОВ
Казахский Национальный медицинский университет им. С. Д. Асфендиярова Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии
УДК 6161.89-008.1:616.895.8-071-079.4.
НОВЫЕ МЕТОДЫ В ОПТИМИЗАЦИИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЭПИЛЕПСИИ: ОПЫТ ВНЕДРЕНИЯ БАЙЕСОВСКОГО ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ
Проводился терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) карбамазепина с использованием метода байесовского математического моделирования. Создана база данных фармакокинетических характеристик пациентов в отношении карбамазепина. По результатам проведенного терапевтического лекарственного мониторинга карбамезепина была проведена коррекция терапии эпилепсии.
Ключевые слова: Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ), карбамазепин, эпилепсия, фармакокинетика, диапазон терапевтической концентрации, компьютерная программа MM-USCPACK
Актуальность. Одной из актуальных проблем данного заболевания является его высокая распространенность (5-7 случаев на 1000 взрослого населения, 10 случаев - на 1000 детского населения).
В настоящее время благодаря современным антиэпилептическим препаратам более чем у 65% пациентов достигается стойкая медикаментозная ремиссия, но, к сожалению, отечественные
специалисты не всегда имеют в арсенале те препараты, которые бы удовлетворяли как больных, так и врачей. Как показал опыт крупнейших мировых центров по диагностике и лечению эпилепсии, эта болезнь поддается лечению[1].
Введение. Оптимизация фармакотерапии с помощью терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ)для таких групп лекарственных средств (ЛС), как антиконвульсанты, цитостатики,сердечные гликозиды, антибиотики и других
препаратов,реализующих свой фармакологический эффект в узком диапазоне эффективных концентраций, является первостепенной задачей в современной клинической практике. К сожалению, зачастую лечение больных проводится исходя из «средних» доз, «средних» интервалов времени, рассчитанных на «среднего» больного [2]. Нередко последствиями такой «усредненной» терапии является неэффективность лечения, нежелательные побочные эффекты. Подобные негативные явления случаются даже при верно поставленном диагнозе и формально правильном выборе препаратов. Это прежде всего связано с тем, что клиницистами зачастую не учитываются индивидуальные особенности организма пациента, такие как метаболический статус в отношении выбранных лекарственных препаратов и прочие индивидуальные фармакокинетические особенности. Для проведения ТЛМ очень важно правильно выстроить взаимодействие между «клиникой» и «лабораторией», т.е. выстроить эффективный механизм обратной связи между клиницистами и сотрудниками лаборатории фармакокинетики. Необходимо,чтобы сотрудники
фармакокинетической лаборатории могли правильно и доступно сформулировать рекомендации в отношении режима дозирования лечащему врачу конкретного пациента,а лечащий врач,в свою очередь,мог бы на основании их интерпретации принять единственно верное решение. Важным подспорьем в таком взаимодействии стало появление в медицинском арсенале компьютерных программ,основанных на принципе популяционного моделирования с применением байесовского подхода.Одной из таких программ является компьютерная программа MM-USCPACK,
разработанная сотрудниками лаборатории LAPK (Laboratory of applied pharmacokinetic of the Keck School of Medicine at the University of Southern California, USA). Принцип, положенный в основу работы данной программы-статистический метод NPEM (non parametric expectation maximisation), непараметрический метод максимизации вероятности. Этот метод использует байесовский подход и позволяет работать даже с такими данными, которые содержат только одно измерение концентрации препарата. Особенностью
байесовского подхода является принцип максимального использования имеющейся в наличие априорной информации (в нашем случае это сумма данных популяционной фармакокинетики),ее непрерывного пересмотра и переоценки с учетом получаемых выборочных данных об исследуемом явлении или процессе (в нашем случае данные о концентрации ЛС в крови пациента) [3]. Цель и задачи. Целью исследования стала выработка стратегии взаимодействия лаборатории
клинической фармакокинетики и лечащих врачей -
эпилептологов в процессе подбора оптимальной схемы дозирования карбамазепина с учетом межиндивидуальных различий фармакокинетики данного препарата. К важным задачам данно го исследования следует отнести внедрение в клиническую практику НЦН РАМН методов компьютерного популяционного моделирования с помощью программы MM-USCPACK для оптимизации фармакотерапии эпилепсии, разработку алгоритма оптимального применения ТЛМ[4]. Материалы и методы. ТЛМ проводили у 26 больных фокальной эпилепсией (14 мужчин,12 женщины), обратившихся в научно-консультативное отделение Неврологии. Средний возраст -38,6 ± 15,6 лет, Средняя масса тела -76,5 ± 14,4 кг. Криптогенной фокальной эпилепсией страдали (КФЭ)-11 больных, разными формами симптоматической фокальной эпилепсии (СФЭ)- 15 больных. Верификация диагноза проводилась на основании данных анамнеза, характера припадков, ЭЭГ, включая и мониторинг ЭЭГ, МРТ головного мозга, в т.ч. с использованием режимов, позволяющих оптимизировать диагностику поражений гиппокампа и гетеротопии серого вещества. Большинство больных (19 человек) принимало карбамазепин в режиме монотерапии,один больной (№ 18)-в сочетании с леветирацетамом [5]. Суточные дозы варьировали от 200 до 1400 мг. ТЛМ карбамазепина осуществлялся у больных после завершения процесса аутоиндукции, т.е. для исследования отбирались больные, принимавшие карбамазепин не менее 1,5 мес. Отбор крови для ТЛМ производили у каждого пациента двукратно по принципу «пик-спад»: первый отбор крови производился утром натощак, до приема карба-мазепина, что, согласно литературным данным, соответствует минимальной стационарной концентрации карбамазепина в крови CSSmin[6], второй отбор осуществляли через 3 ч после приема препарата, что соответствовало максимальной стационарной концентрации CSSmax. Результаты. Результаты ТЛМ карбамазепина и рассчитаные на их основании с помощью программы MM-USCPACK индивидуальные фармакокинетические характеристики пациентов представлены в таблице 1 [7]. Из данной таблицы видно, что представленные в ней показатели имеют высокую вариабельность. При этом следует отметить, что усредненные фармакокинетические показатели согласуются с литературными данными. Так,минимальная стационарная концентрация CSSmin[8] (SS - steady state) карбамазепина в плазме крови больных составляла в среднем = 6,97 ± 2,46 мкг/мл (от 1,77 до 13,0 мкг/мл),а максимальная стационарная концентрация имела среднее значение CSSmax= 8,11 ± 2,97 мкг/мл (от 2,69 до 18,12 мкг/мл) [9]. В группе пациентов с ремиссией средние значения со-ставили: CSSmin = 5,8±1,97 мгк/мл,СSSmax = 6,89±2,13 мгк/мл, в группе больных, нуждающихся в коррекции терапии,средние концентрации были:СSSmin = 7,89±2,34 мкг/мл^тах= 9,25±3,19 мгк/мл. Таким образом, показатели у больных в ремиссии были даже несколько ниже, хотя различия статистически не достоверны.Эти данные позволяют сделать вывод о том, что индивидуальный подбор дозирования с применением методов ТЛМ дает возможность достигать положительного терапевтического эффекта при назначении более низких доз препарата.
Таблица 1 - Фармакокинетические параметры ка
рбамазепина
№ Возраст, лет Вес, Кг Стт, мкг/мл Cmax, мкг/мл Kabs, ч T1/2abs, ч Ке1, ч -1 Т1/2е1, ч С1арр, л/ч У51, Л
1 25 69 5,16 9,9 1,360 0,510 0,050 13,923 0,053 1,066
2 22 95 9,34 8,36 1,042 0,665 0,047 14,767 0,027 0,572
3 56 95 8,05 6,93 1,048 0,661 0,047 14,732 0,027 0,572
4 29 50 3,49 5,38 1,313 0,528 0,053 12,955 0,057 1,057
5 27 79 4,03 4,51 1,038 0,667 0,047 14,727 0,028 0,586
6 24 78 6,06 8,09 1,030 0,673 0,049 14,250 0,034 0,706
7 49 58 7,34 8,54 1,048 0,661 0,047 14,737 0,027 0,571
8 34 79 7,29 12,4 1,044 0,664 0,047 14,757 0,027 0,571
9 34 76 7,66 10,76 1,046 0,662 0,047 14,747 0,027 0,571
10 27 68 6,6 8,67 0,705 0,983 0,089 7,782 0,083 0,933
11 58 76 2,99 3,48 1,048 0,662 0,047 14,723 0,049 1,034
12 23 60 9,67 9,84 0,539 1,286 0,041 16,707 0,040 0,970
13 56 82 6,31 6,8 0,572 1,212 0,042 16,556 0,041 0,971
14 62 64 5,14 5,78 1,021 0,679 0,011 65,132 0,013 1,230
15 21 66 5,39 6,03 1,034 0,670 0,032 21,351 0,027 0,839
16 36 90 7,56 8,22 1,256 0,552 0,047 14,794 0,051 1,079
17 28 78 9,97 11,12 0,539 1,285 0,041 16,862 0,040 0,980
18 71 93 3,9 5,86 0,592 1,170 0,042 16,377 0,041 0,964
19 40 65 8,78 9,41 0,547 1,267 0,042 16,635 0,040 0,968
20 52 52 1,77 2,69 1,205 0,575 0,055 12,641 0,057 1,041
21 45 64 3,36 5,49 0,748 0,927 0,045 15,572 0,043 0,966
22 43 103 6,38 6,84 0,576 1,204 0,043 16,249 0,041 0,950
23 68 101 4,08 4,35 1,020 0,680 0,009 76,659 0,011 1,259
24 28 73 8,17 7,83 1,552 0,447 0,056 12,483 0,092 1,661
25 18 67 11,51 11,14 1,393 0,497 0,051 13,529 0,056 1,086
26 30 72 6,47 8,55 1,273 0,544 0,053 12,983 0,034 0,643
Всасывание карбамазепина из ЖКТ происходит довольно быстро[10]. У 12 пациентов (25,5% от общего количества исследуемых) обнаружено замедление процесса абсорбции препарата из ЖКТ. Обсуждение.
Основным итогом проведенной работы стало то,что в результате ТЛМ карбамазепина у 26 больных с
различной формой эпилепсией, длительное время находившихся на монотерапии, с помощью программы ММ-^СРАСК была эффективно проведена коррекция дозировки и схемы дальнейшего лечения у 15 пациентов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Абаимов Д.А., Сариев А.К., Носкова Т.Ю. и др. Терапевтический лекарственный мониторинг антиконвульсантов как основа рационального лечения эпилепсии. Опыт применения фармакокинетического подхода для оптимизации фармакотерапии эпилепсии в Научном центре неврологии РАМН // Сб. науч. матер. V научного конгресса «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология». - СПб.: 2010. - С. 4-6.
2 Андреева О.В. Применение терапевтического лекарственного мониторинга фин-лепсина в крови в клинической практике // Клиническая фармакокинетика. - 2005. - № 1 (2). - С.29-33.
3 Блейзак Н., Сулле Г., Магрон П. и др.Применение тестовой дозы и последующей индивидуализации дозирования бусульфана на основе байесовского подхода для улучшения клинических результатов трансплантации костного мозга у детей // Качественная клиническая практика,раздел Клиническая фармакокинетика. - 2005. - № 1 (2). -С. 38-48.
4 Зенков Л.Р. Карбамазепин в лечении эпилепсии // РМЖ. - 2000. - № 8. - С. 13-14.
5 Мирошниченко И.И. Рациональное дозирование и мониторинг лекарственных средств. - М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агенство», 2011. - С. 56-61
6 Носкова Т.Ю. Возможности оптимизации фармакотерапии эпилепсии // Анналы неврологии. - 2009. - №3(3). - С. 37-40.
7 Родионов А.А., Кабанова И.А., Сейфулла Р.Д., Тимофеев А.Б. Терапевтический лекарственный мониторинг при эпилепсии:альтернаивные подходы // Анналы неврологии. - 2008. - № 2 (3). - С.4-17.
8 Сергиенко В.И., Джелифф Р., Бондарева И.Б. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение. - М.: Издательство РАМН, 2003. - С. 42-61.
9 Сингин А.С. Популяционная фармакокинетика препарата метотрексат. Клинический мониторинг при лечении острого лимфобластного лейкоза и лимфом у детей // Качественная клиническая практика. - 2004. - № 1. - С.40-42.
К. К¥НАНБАЙ, О.ШАБДАРОВ
С.ЖАсфендияров атындагы К,азац ¥лттыцмедицинауниверситетi Клиникалыц фармакология жэне фармакотерапия кафедрасы
ЭПИЛЕПСИЯНЬЩ ФАРМАКОТЕРАПИЯСЫН^Ы ЖАНА ЭД1СТЕР:ТЭЖ1РИБЕГЕ БАЙЕСОВСКИЙ ФАРМАКОКИНЕТИКАЛЬЩ ЭД1С1Н МОДЕЛЬДЕУ.
Тушн: Математикалык; модельдеудщ Байесовский эдiсiмен карбамазепиндi колдану аркылы терапевтж дэршк мониторинг (ТДМ) журпзшдьКарбамазепинге катысты фармакокинетикалы; жуйе курылды.Терапевтж дэршк мониторинг корытындысы бойынша эпилепсия емшщ коррекциясы журпзшдь
ТYЙiндi сездер: Терапевтикалы; дэршк мониторинг (ТЛМ), карбамазепин, эпилепсия, фармакокинетика, терапевтикалык; концентрация ара;ашы;тыгы, компьютерлi программа MM-USCPACK
K. KUNANBAI, O.SHABDAROV
S.D. Asfendiyarov Kazakh National medical university, Almaty Departament of Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy
NEW METHODS FOR THE OPTIMIZATION OF PHARMACOTHERAPY OF EPILEPSY: EXPRIENCE OF INTRODUCTION
BAYESIAN PHARMACOKINETIC MODELING.
Resume: Conducts therapeutic drug monitoring (TDM) of carbamazepine using a Bayesian method of mathematical modeling . A database of the pharmacokinetic characteristics of these patients against carbamazepine. As a result of therapeutic drug monitoring correction of epilepsy therapy was conducted karbamezepina.
Keywords:Therapeutic drug monitoring (TDM), carbamazepine, epilepsy, pharmacokinetics, therapeutic concentration range, the computer program MM-USCPACK.
