CC BY
12Терапевтические возможности применения препарата Тригамма в неврологической практике
Дамулин И. В.
Обобщены химические и биологические свойства витаминов группы В, их участие в метаболизме на разных этапах. Приведено описание экспериментальных и клинических проявлений дефицита витаминов данной группы. Рассмотрены с патофизиологической точки зрения обоснованность и сочетаемость витаминов Ва, В6, В12 в единой лекарственной форме как нейротропного витаминного комплекса.
Ключевые слова: тиамин, пиридоксин, кобаламин, цианокобаламин, дефицит витаминов группы В, полинейропатия, Тригамма®.
Trigamma in the Treatment of Neurological Disorders: Therapeutic Options
I. V. Damulin
The article summarizes the chemical and biological properties of vitamin B complex and its role in various metabolic processes. It also describes the experimental and clinical manifestations of vitamin B deficiency. The authors provide pathophysiological information to support the compatibility of vitamins Ва, В6, and В12 in one preparation and the need for a combination of these neurotrophic vitamins in a single formulation.
Keywords: thiamine, pyridoxine, cobalamin, cyanocobalamin, vitamin B-complex deficiency, polyneuropathy, Trigamma (a combination of vitamins Ва, В6, and В12 for parenteral use).
Витамины группы В применяются в клинической практике для лечения заболеваний центральной и периферической нервной системы, включая моно- и полиневропатии, энцефало- и миелопатии дефицитарного генеза, а также системных заболеваний, связанных с доказанным недостатком витаминов этой группы.
Дефицит витаминов группы В может возникать при строгом соблюдении несбалансированной диеты, при применении ряда лекарственных препаратов (например, изо-ниазида), действии различных токсических веществ (этанола) или после хирургических вмешательств на ЖКТ, при заболеваниях кишечника, сопровождающихся нарушениями всасывания. Некоторые наследственные заболевания также сопровождаются дефектами метаболизма витаминов группы В (пиридоксин-ассоциированная эпилепсия). Проведенные исследования показали, что недостаток витаминов группы В даже в развитых странах — совсем не редкость. Так, в США и Великобритании дефицит витамина В12 отмечается у 6% населения, преимущественно в старших возрастных группах [10].
Использование для лечения водорастворимых витаминов группы В в виде таблеток имеет свои ограничения, которые в первую очередь касаются тиамина. Небольшие дозы водорастворимого тиамина разрушаются в кишечнике тиамина-зами, вследствие чего биодоступность витамина является низкой. Увеличение дозы приводит к возникновению эффекта насыщения, что связано с блокированием его переноса из кишечника в кровь, концентрация витамина в крови при этом не увеличивается. Достижение высоких терапевтических концентраций возможно только при использовании парентеральных форм. Причем для лечения большинства заболеваний целесообразно применение витаминов группы В в комплексе, что оказывает неспецифическое положительное действие на функциональное состояние структур центральной и периферической нервной системы.
В неврологической практике в настоящее время наиболее востребованными и физиологически обоснованными среди витаминов группы В можно считать витамины В1, В6 и В12. Компанией ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н. А. Семашко» разработана комбинированная парентеральная форма
данных витаминов, которая выпускается под названием Тригамма®. Особенности этого препарата будут рассмотрены в дальнейшем.
Физиологическая роль витаминов группы В
Тиамин (витамин B1) является важнейшим компонентом системы проведения возбуждения в нервных волокнах, участвует в обеспечении энергетических процессов в нервных клетках, оказывает существенное влияние на процессы регенерации поврежденных нервных волокон (рис. 1).
Метаболиты тиамина играют важную роль в проведении возбуждения в нервных структурах. Дефицит тиамина вызывает различные нарушения обменных процессов. Уже на начальных стадиях недостаточности В1 возникает нарушение окислительно-восстановительных процессов, происходит блокирование транскетолазной реакции, что приводит к недостаточному образованию NADH и рибозо-5-фосфата (необходимых для биосинтеза жирных кислот), ряда гормонов, аминокислот и нуклеиновых кислот, соляной кислоты в желудке и холестерина. На более поздних стадиях недостаточности тиамина происходит накопление в тканях и органах пировиноградной, а-кетоглутаровой, глиоксиловой, щавелево-уксусной кислот и кетопроизводных других кислот, оказывающих прямое токсическое воздействие, в том числе на периферические нервы с развитием аксональной дегенерации и демиелинизации.
Дефициту тиамина принадлежит ведущая роль в развитии алкогольной полиневропатии (АЛП), которая в России
H3C NH2 ч , H ^C H H C—OH H
1 н /—\
N^^4^C_1n+4v . f IT H >s
HC^r н*
Рис. 1. Витамин Ba (тиамин)
СНО
СН2ОН
Пиридоксаль
СН2ОН
СН2ОН
Пиридоксин
(пиридоксол)
СН2ЫН2
Пиридоксамин
Рис. 2. Витамин В6 (пиридоксин)
является одной из самых распространенных форм генерализованного поражения периферических нервов. Алкогольное поражение периферических нервов встречается у 10% лиц, страдающих алкоголизмом, преимущественно в возрасте 4070 лет, и может выявляться как у мужчин, так и у женщин.
АЛП начинается с дистальных отделов нижних конечностей, по мере прогрессирования процесса в него могут вовлекаться проксимальные отделы ног и дистальные отделы рук [5, 37]. Чаще всего АЛП развивается медленно, хотя известны случаи острого развития полиневропатии у больных алкоголизмом [45]. Острое течение может наблюдаться и при неалкогольном дефиците тиамина [42]. В основе патогенеза АЛП лежит как прямое токсическое действие этанола и его метаболитов (ацетальдегида), так и недостаток поступления в организм тиамина, связанный не только с плохим питанием больных алкоголизмом, но и с наличием синдрома мальаб-сорбции [43, 44].
Нарушение обмена тиамина играет важную роль в развитии периодической атаксии, атаксии Фридрейха и спи-ноцеребеллярной атаксии I типа. У пациентов с указанной патологией отмечено снижение содержания тиамина в спинномозговой жидкости.
Пиридоксин (витамин B6) — групповое название трех производных пиримидина: пиридоксина, пиридоксаля и пи-ридоксамина (рис. 2).
Активной формой витамина В6 является пиридоксаль-5-фосфат (РЬР), который выступает в роли кофермента более чем в 100 ферментативных реакциях.
Действие пиридоксина связано с обменом холина и незаменимых ненасыщенных жирных кислот. Он принимает непосредственное участие в метаболизме белков, синтезе и транспортировке аминокислот, в обмене липидов, выработке энергии в организме; стимулирует синтез гемоглобина в эритроцитах; участвует в синтезе нейромедиаторов центральной и периферической нервной системы, а также в процессах миелинизации нервов [18, 27].
Наиболее выраженные симптомы недостаточности пиридоксина развиваются со стороны нервной системы. Уже в раннем детском возрасте дефицит пиридоксина способен вызывать возникновение судорожных пароксизмов с нарушением сознания, что может быть связано с недостаточным синтезом тормозных медиаторов в головном мозге, в частности ГАМК.
Дефицит пиридоксина приводит к возникновению дистальной симметричной, преимущественно сенсорной, поли-
невропатии, проявляющейся ощущением онемения и парестезиями в виде «покалывания иголками».
Цианокобаламин (витамин B12) — комплексное соединение, играющее важную роль в аминокислотном обмене, биосинтезе ацетилхолина, а также в процессах миелинизации нервных волокон (рис. 3).
Цианокобаламин оказывает гемопоэтическое, метаболическое действие; участвует в углеводном, белковом, липидном обмене; повышает регенерацию тканей; улучшает функционирование нервной системы; регулирует свертывающую систему крови; снижает содержание холестерина и гомоцистеина в крови, увеличивает лецитин-холестериновый индекс.
Недостаток витамина В12 проявляется в первую очередь пернициозной анемией и различными неврологическими нарушениями [20]. Неврологические нарушения при В12-дефицитном состоянии, включая деменцию, другие психические расстройства, фуникулярный миелоз и полиневропатию, примерно у 15% больных могут протекать без характерных гематологических изменений. В контролируемом исследовании на 78 здоровых добровольцах было показано, что постоянное употребление водки или красного вина в тече-
Рис. 3. Витамин В12 (цианокобаламин)
ние 2 недель статистически значимо уменьшает содержание в плазме витамина B12 [9].
Клиническое применение витаминов группы В
Витамины B1, B6, B12 в ряде случаев эффективны и при отсутствии их дефицита в связи с активным участием этих веществ в биохимических процессах, обеспечивающих нормальную деятельность структур нервной системы, например при диабетической полиневропатии (ДПН), лечении болевых синдромов. Поэтому витамины группы B часто называют ней-ротропными. Кроме того, было обнаружено, что тиамин, пиридоксин и цианокобаламин в больших дозах проявляют новые лекарственные свойства, отличные от хорошо известного физиологического воздействия «природных» витаминов [24].
В частности, пиридоксин оказывает положительное влияние на различные варианты эпилепсии, его назначение рекомендуется при резистентных к лечению формах эпилепсии с очень ранним началом. Терапевтические дозы пиридоксина (от 50 мг/сут.) в некоторых случаях способны полностью прекратить приступы [54].
В ряде ситуаций пиридоксин позволяет уменьшить или прекратить побочные эффекты антиконвульсантов [41]. Он проявляет также антидепрессивный эффект, связанный с участием в качестве кофактора в процессе синтеза катехоламинов [53].
Тиамин оказывает положительное действие не только при полиневропатиях, связанных с его дефицитом, но и при токсической АЛП, энцефалопатии Вернике и алкогольной деменции [46]. Так, при обследовании 18 больных алкоголизмом и полиневропатией, не имевших дефицита тиамина, выявлено, что в этом случае развивается преимущественно поражение тонких волокон, отличающееся по клиническим, нейрофизиологическим и патоморфологическим характеристикам от тиамин-дефицитной полиневропатии [4]. АЛП без дефицита тиамина характеризуется медленным развитием, преимущественно сенсорными симптомами, выраженными болями и симптомом «горящих ног», а в икроножном нерве обнаруживается аксональная дегенерация тонких волокон. При наличии же дефицита тиамина заболевание часто начинается остро, с мышечной слабости и нарушения глубокой чувствительности, а в икроножном нерве при биопсии в первую очередь обнаруживают изменения и гибель толстых нервных волокон [6].
Было проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в которое вошли 325 пациентов с АЛП [51]. Пациенты первой группы получали комплекс витаминов группы B (витамины B1, B6, B12 per os в течение 12 недель), больные второй группы дополнительно получали фолиевую кислоту (1 мг), в третьей группе назначалось плацебо. Несмотря на то что доза водорастворимого тиамина была относительно небольшой (250 мг), в сравнении с результатами в группе плацебо при его применении отмечены статистически значимые снижение интенсивности боли (p < 0,001), улучшение вибрационной чувствительности (p < 0,001), результатов дискриминационного теста (p < 0,001) и выполнения координаторных проб (p < 0,05). Не было статистически значимых различий между группой получавших комплекс витаминов группы B и группой, у которой к нему была добавлена фолиевая кислота. В исследование были включены больные алкоголизмом, имеющие сенсорную форму полиневропатии, поэтому можно
предположить, что причиной формирования патологии периферических нервов преимущественно было токсическое действие этанола, а не дефицит тиамина. Хороший эффект комплекса витаминов группы B показывает, что его целесообразно назначать больным алкоголизмом при наличии полиневропатии независимо от ее преимущественных патогенетических механизмов (этанолового или тиаминового).
Способность тиамина, пиридоксина и цианокобаламина уменьшать боль хорошо известна клиницистам. Так, витамин B12 применяется в различных странах для терапии боли с 1950 г. [1, 2]. В целом ряде экспериментальных исследований подтвержден отчетливый обезболивающий эффект данных витаминов и их комплексов при невропатической боли [21]. В доклинических исследованиях при сдавлении дорзального ганглия или наложении лигатуры на седалищный нерв вводимые интраперитонеально витамины B1, B6 и B12 уменьшали температурную гипералгезию. Повторные введения данных витаминов вызывали стойкое уменьшение температурной гипералгезии, причем комбинация витаминов группы B оказывала синергетический эффект при обеих моделях невропатической боли [50]. В эксперименте с тактильной аллодинией, вызванной лигатурой, наложенной на спинальный корешок, показано, что витамины группы B (тиамин, пиридоксин, цианокобаламин) значительно уменьшают аллодинию, причем наиболее выраженный дозозависимый эффект наблюдался при введении цианокобаламина (73% случаев) и тиамина (58% случаев). Одновременное введение тиамина или цианокобаламина с дексаметазоном значительно увеличивало антиаллодинический эффект (90% случаев) [49]. Действие витамина B12 на невропатическую боль подтверждается тем, что он уменьшает экспериментальную тактильную аллодинию, вызванную лигатурой, наложенной на спинальный корешок, что, в частности, не отмечается на фоне назначения диклофенака [12, 23].
В эксперименте показано, что активность ноцицептивных нейронов при стимуляции С-волокон седалищного нерва при инфузиях комплекса витаминов B1, B6 и B12 уменьшается, причем этот эффект носит дозозависимый характер. Несколько повторных инфузий более эффективны, чем однократное введение комплекса витаминов группы B [48]. Витамины группы B воздействуют не только на невропатическую, но и на «воспалительную» боль. В эксперименте с формалиновой моделью «воспалительной», т. е. ноцицептивной, боли было продемонстрировано, что комбинация B1, B6 и B12 оказывает антиноцицептивный эффект, что предполагает влияние данной комбинации на синтез и/или действие альгогенов воспаления [8, 13].
В 1992 г. при лечении комплексом витаминов группы B (пиридоксин, тиамин, цианокобаламин) в течение 3 недель 1149 пациентов с болевыми синдромами и парестезиями, обусловленными полиневропатиями, радикулопатиями, невралгиями, в 69% случаев было отмечено значительное уменьшение интенсивности болей и парестезий [22]. В обзоре работ по изучению антиноцицептивного действия комплекса витаминов группы B (B1, B6, B12) I. Jurna в 1998 г. пришел к выводу, что его применение способно уменьшить как скелетно-мышечные, так и корешковые боли в спине. Особо была отмечена эффективность комплекса витаминов группы B в качестве адьювантной терапии при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [33].
В отечественном исследовании при сравнении групп больных, парентерально получавших комплексный препарат витаминов группы B (пиридоксин, тиамин и цианокобаламин) или дикло-фенак, выявлена высокая эффективность монотерапии дискогенной пояснично-крестцовой радикулопатии с умеренной или выраженной болью комплексным препаратом витаминов группы B. Комбинированная терапия диклофенаком и комплексным препаратом пиридоксина, тиамина и цианокобала-мина дала более выраженное уменьшение болей в спине, чем монотерапия любым из этих препаратов, при этом монотерапия комплексным препаратом витаминов группы B отличалась лучшей переносимостью и более высокой безопасностью [1].
Представляет интерес возможность использования комплексов витаминов группы B при лечении туннельных синдромов. Результаты 8 работ подтверждают факт уменьшения клинических проявлений и электрофизиологических нарушений при карпальном синдроме в результате введения комплекса пиридоксина, тиамина и цианокобаламина, что может быть связано либо с их антиноцицептивным действием, либо со скрытой недостаточностью витаминов данной группы [40].
Витамины группы B также используются для лечения ДПН. Показано, что тиамин способен ингибировать образование токсичных промежуточных продуктов обмена глюкозы у экспериментальных животных и человека [17, 26, З1, 52]. В эксперименте с культурой эндотелиальных клеток сосудов человека продемонстрирована способность тиамина предотвращать развитие апоптоза, связанного с высоким уровнем глюкозы [48]. Назначение тиамина уменьшает перекисное окисление липидов, выраженность оксидативного стресса и эндотелиальную дисфункцию. Важно, что действие тиамина при ДПН связано не с его дефицитом, а с активацией фермента транскетолазы [15]. В результате действия тиамина отмечено морфологически подтвержденное предотвращение изменений сетчатки и начинающейся нефропатии [29, З8].
В некоторых экспериментальных работах получены данные, свидетельствующие о возможном прямом антиоксидантном эффекте витаминов группы B [16]. В эксперименте продемонстрирована способность тиамина уменьшать гипоперфузию и улучшать оксигенацию тканей, восстанавливать эндоте-лий-зависимую вазодилатацию и ингибировать апоптоз [14].
При использовании комбинации тиамина с пиридоксином для лечения больных c ДПН, помимо тиамина, определенное влияние на патогенетические механизмы формирования заболевания оказывает и пиридоксин, активная форма которого препятствует прогрессированию поздних осложнений сахарного диабета [19, З9]. В эксперименте на животных активные метаболиты пиридоксина предотвращали цитотоксичность, вызванную оксидативным стрессом и перекисным окислением липидов [З5]. В рамках двойного слепого контролируемого исследования изучалось влияние витамина B6 на эндотелиальную дисфункцию у 124 детей с сахарным диабетом 1-го типа. Введение 100 мг пиридоксина уже через 2 часа уменьшало эндотелиальную дисфункцию, и это улучшение сохранялось в период 8-недельной терапии витамином B6 [28].
Цианокобаламин также способен вызвать уменьшение проявлений ДПН. Анализ результатов 7 клинических контролируемых исследований 1954-2004 гг., в которых изучалась эффективность витамина B12 при ДПН, показывает, что его применение может уменьшить боль и парестезии, симптомы поражения вегетативной нервной системы [45].
В настоящее время препараты комплекса витаминов группы B используются для лечения ДПН не менее широко, чем антиоксиданты. В основном применяются препараты комплекса тиамина, пиридоксина, цианокобаламина, содержащие большие дозы лекарственных веществ, которые способны улучшать структурное и функциональное состояние периферических нервов при ДПН за счет активного воздействия на состояние нервных волокон [3, 6, 7].
В последние годы активно изучается возможность применения витаминов группы B при сосудистых и нейродегенера-тивных заболеваниях. При комплексной терапии витаминами B1, B6 и B12 снижается уровень гомоцистеина у человека, повышение которого является фактором риска развития атеросклероза, тромбозов, сосудистых заболеваний головного мозга и деменции, увеличивает эндотелиальную дисфункцию и оксидативный стресс [11, 25, 34, 36]. По данным клинических исследований, снижение уровня гомоцистеина путем назначения тиамина, пиридоксина и цианокобаламина статистически значимо уменьшает риск развития инсульта [30, 32]. У больных, перенесших инсульт, короткий курс лечения витаминами B1, B6 и B12 статистически значимо снижал уровень гомоцистеина, уменьшал толщину интима-медиа каротидных артерий и улучшал вазодилатацию [47].
Таким образом, стратегия комплексной нейротропной фармакотерапии постепенно завоевывает новые позиции в медицине, прежде всего в неврологии. Препараты, содержащие комплекс витаминов B1, B6 и B12, заняли прочное место в лечении различных поражений как центральной, так и периферической нервной системы. При этом за счет сочетанного действия данных витаминов и потенцирования их эффектов достигается большая клиническая эффективность, чем при использовании всех витаминов по отдельности (Балаболкин М. И., 2002; Stracke H. et al., 1996).
Особенности препарата Тригамма®
1. Тригамма® содержит витамины B1, B6 и B12 в высоких дозах в комбинации с лидокаином и является экономически более доступным для широкого круга пациентов по сравнению с аналогичными препаратами.
2. В ампуле препарата Тригамма®, составляющей всего 2 мл и рассчитанной на одно введение, содержатся 100 мг тиамина гидрохлорида, 100 мг пиридоксина гидрохлорида, 1 мг цианокобаламина и 20 мг лидокаина гидрохлорида. Малый объем препарата для однократного введения, а также местный анестетик лидокаин в его составе делают инъекции практически безболезненными и позволяют повысить приверженность пациентов к терапии.
3. Лидокаин, являющийся производным ацетанилида, в отличие от новокаина, не содержит в своем составе пара-аминобензойной кислоты и поэтому не оказывает антисуль-фаниламидного действия.
4. Дозировка лидокаина, более низкая, чем у аналогичных препаратов, обеспечивает дополнительное преимущество в виде снижения потенциального риска возникновения токсических реакций.
Таким образом, благодаря использованию в качестве анестетика лидокаина Тригамма® имеет ряд преимуществ: он не конкурирует с сульфаниламидными препаратами и не уменьшает их антибактериального и сахароснижающего действия. Включение в состав препарата Тригамма® лидо-каина делает его особенно эффективным в острых случаях
и при необходимости достижения максимально быстрого обезболивающего эффекта.
5. Благодаря инновационным технологиям в одной ампуле препарата Тригамма® совмещены несколько действующих веществ, которые ранее традиционно вводились раздельно. Следовательно, помимо эффективности и высокого качества, указанный поливитаминный комплекс имеет еще одно положительное свойство — удобство в применении: вместо трех внутримышечных инъекций достаточно одной. Применение высоких доз витаминов группы В в его составе способствует достижению максимального нейропротекторного эффекта.
6. Ввиду установленного влияния мультивитаминного комплекса Тригамма® на процессы регенерации нервных волокон и миелиновой оболочки, данный препарат особенно рекомендуется для терапии заболеваний периферической нервной системы различного генеза. Его использование в лечении пациентов с острыми вертеброгенными болевыми синдромами способствует регрессу или значительному ослаблению боли, повышению качества жизни больных.
7. При центральных миелинопатиях (в частности, при рассеянном склерозе) после проведения пульс-терапии и плаз-мафереза в числе прочих лекарственных средств также целесообразно применение препарата Тригамма® (в дозе 2,0 мл в/м один раз в сутки на протяжении 14 дней) с последующим переходом на прием пероральных форм комплексных препаратов витаминов группы В.
8. Тригамма® может с успехом применяться при других заболеваниях, сопровождающихся невралгическим синдромом: невралгии тройничного нерва, межреберной невралгии, болевом радикулярном синдроме, туннельных синдромах.
9. Еще одним важным качеством препарата Тригамма® является способность усиливать и пролонгировать анальгетиче-ский эффект, достигаемый путем назначения базисной терапии невралгических синдромов — НПВП и антиконвульсантов, — что объясняется наличием собственного многостороннего ан-тиноцицептивного эффекта препарата и суммацией действия с препаратами базисной терапии на различные механизмы формирования боли. Накопление опыта применения препарата Тригамма® в качестве компонента нейротропной терапии не только при состояниях, ассоциированных с дефицитом витаминов группы В, но и при заболеваниях периферической нервной системы, сопровождающихся болью, позволит оптимизировать существующие терапевтические схемы и улучшить прогноз.
Заключение
В неврологической практике в настоящее время наиболее востребованными и физиологически обоснованными среди витаминов группы В можно считать витамины В1, В6 и В12.
Витамины группы В применяются в клинической практике для лечения заболеваний центральной и периферической нервной системы, включая моно- и полиневропатии, энцефа-ло- и миелопатии дефицитарного генеза, а также системных заболеваний, связанных с доказанным недостатком витаминов этой группы. Витамины В1, В6, В12 в ряде случаев эффективны и при отсутствии их дефицита в связи с активным участием этих веществ в биохимических процессах, обеспечивающих нормальную деятельность структур нервной системы.
Компанией ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н. А. Семашко» разработана комбинированная парентеральная форма данных витаминов, которая выпускается под названием Три -гамма®. Тригамма® содержит витамины В1, В6 и В12 в высоких
дозах в комбинации с лидокаином и является препаратом, экономически более доступным для широкого круга пациентов по сравнению с аналогичными лекарственными средствами.
Дозировка лидокаина, более низкая, чем у аналогичных препаратов, обеспечивает дополнительное преимущество в виде снижения потенциального риска возникновения токсических реакций. Ввиду установленного влияния мультивитаминного комплекса Тригамма® на процессы регенерации нервных волокон и миелиновой оболочки, данный препарат особенно рекомендуется для терапии заболеваний периферической нервной системы различного генеза. Его использование в лечении пациентов с острыми вертеброгенными болевыми синдромами способствует регрессу или значительному ослаблению боли, повышению качества жизни больных.
Литература
1. Данилов А. Б. Витамины группы B в лечении острых болей в спине: миф или реальность?//Леч. врач. 2007. № 4. С. 1-8.
2. Данилов А. Б. Нейропатическая боль / А. Б. Данилов, О. С. Давыдов. М.: Боргес, 2007. С. 191.
3. Луцкий И. С. Витамины группы B в клинической практике// Новости медицины и фармации. 2007. Т. 2. № 12. С. 113-122.
4. Мамчур В. И. Клинико-фармакологические аспекты применения комплексов витаминов группы B в терапии вертеброневро-логических болевых синдромов / В. И. Мамчур, С. Н. Дронов,
B. И. Жилюк // Здоровье Украины. 2009. № 251.
5. Острая алкогольная полиневропатия/ И. А. Строков [и др.] // Неврол. журн. 2004. Т. 9. № 1. С. 45-50.
6. Строков И. А. Витамины группы B в лечении неврологических заболеваний/ И. А. Строков, Л. Т. Ахмеджанова, О. А. Солоха// Рус. мед. журн.: Неврология. Психиатрия. 2009. Т. 17. № 11.
C. 776-783.
7. Чуканова Е. И. Мильгамма® в терапии болевых синдромов/ Е. И. Чуканова, Е. И. Гусев// Мед. вестн. 2009. № 10. С. 12.
8. Acute effects of vitamin B6 and fixed combinations of vitamin B1, B6 and B12 on nociceptive activity evoked in the rat thalamus: dose-response relationship and combinations with morphine and paracetamol/1. Jurna [et al.]// Klin. Wochenschr. 1990. Vol. 68. № 2. P. 129-135.
9. Alcohol increases homocysteine and reduces B vitamin concentration in healthy male volunteers — a randomized, crossover intervention study/A. Gibson [et al.] // OJM. 2008. Vol. 101. № 11. P. 881-887.
10. Allen L. H. How common is vitamin B12 deficiency?// Am. J. Clin. Nutr. 2009. Vol. 89. № 2. P. 6935-6965.
11. B vitamin plasma levels and the risk of ischemic stroke and transient ischemic attack in a German cohort/ C. Weikert [et al.] // Stroke. 2007. Vol. 38. Iss. 11. P. 2912-2918.
12. B vitamins increase the analgesic effect of diclofenac in the rat/ H. I. Rocha-Gonzбlez [et al.]// Proc. West. Pharmacol. Soc. 2004. Vol. 47. P. 84-87.
13. B vitamins induce an antinociceptive effect in the acetic acid and formaldehyde models of nociception in mice / D. S. Franca [et al.] // Eur. J. Pharmacol. 2001. Vol. 421. № 3. P. 157-164.
14. Benfotiamine accelerates the healing of ischaemic diabetic limbs in mice through protein kinase B/Akt-mediated potentiation of angiogenesis and inhibition of apoptosis / S. Gadau [et al.] // Diabetologia. 2006. Vol. 49. № 2. P. 405-420.
15. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy / H. P. Hammes [et al.] // Nat. Med. 2003. Vol. 9. № 3. P. 294-299.
16. Benfotiamine exhibits direct antioxidative capacity and prevents induction of DNA damage in vitro / U. Schmid [et al.] // Diabetes Metab. Res. Rev. 2008. Vol. 24. № 5. P. 371-377.
17. Booth A. A. Thiamine pyrophosphate and pyridoxamine inhibit the formation of antigenic advanced glycation end-products: comparison with aminoguanidine / A. A. Booth, R. G. Khalifah,
B. G. Hudson // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. Vol. 220. № 1. P. 113-119.
18. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications// Nature. 2001. Vol. 414. № 6865. P. 813-820.
19. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism// Diabetes. 2005. Vol. 54. № 6. P. 1615-1625.
20. Cobalamin deficiency: neurological aspects in 27 cases / H. Otmani [et al.]// Rev. Neurol. (Paris). 2009. Vol. 165. № 3. P. 263-267.
21. Cyanocobalamin, vitamin B12, depresses glutamate release through inhibition of voltage-dependent Ca2+ influx in rat cerebrocortical nerve terminals / K. L. Hung [et al.] // Eur. J. Pharmacol. 2009. Vol. 602. № 2-3. P. 230-237.
22. Eckert M. Therapy of neuropathies with a vitamin B combination. Symptomatic treatment of painful diseases of the peripheral nervous system with a combination preparation of thiamine, pyridoxine and cyanocobalamin / M. Eckert, P. Schejbal// Fortschr. Med. 1992. Vol. 110. № 29. P. 544-548.
23. Effect of diclofenac on the antiallodinic activity of vitamin B12 in a neuropathic pain model in the rat/ V. Granados-Soto [et al.] // Proc. West Pharmacol. Soc. 2004. Vol. 47. P. 92-94.
24. Effect of vitamin B(6) vitamers on platelet aggregation / G. Kobzar [et al.] // Platelets. 2009. Vol. 20. № 2. P. 120-124.
25. Efficacy of B vitamins in lowering homocysteine in older men / L. Flicker [et al.] // Stroke. 2006. Vol. 37. № 2. P. 547-549.
26. Efficacy of benfotiamine versus thiamine on function and glycation products of peripheral nerves in diabetic rats / H. Stracke [et al.] // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2001. Vol. 109. № 6. P. 330-336.
27. Fairfield K. M. Vitamins for chronic disease prevention in adults: scientific review / K. M. Fairfield, R. H. Fletcher // JAMA. 2002. Vol. 287. № 23. P. 3116-3126.
28. Folate and vitamin B6 rapidly normalize endothelial dysfunction in children with type 1 diabetes mellitus / K. E. MacKenzie [et al.] // Pediatrics. 2006. Vol. 118. № 1. P. 242-253.
29. Haupt E. Doppelblinde, placebokontrollierte unter-suchung zur klinischen wirksamkeit und vertrug-lichkeit von benfotiamin ankermann dragees bei diabetischen polyneuropathien // Kong-reubericht. 1995. Vol. 32. P. 2.
30. High-dose B-vitamin supplementation and progression of sub-clinical atherosclerosis: a randomized controlled trial/ H. N. Hodis [et al.] // Stroke. 2009. Vol. 40. № 3. P. 730-736.
31. High-dose thiamine therapy counters dyslipidemia and advanced glycation of plasma protein in streptozotocin-induced diabetic rats / N. Karachalias [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2005. Vol. 1043. P. 777-783.
32. Homocysteine-lowering therapy and stroke risk, severity, and disability: addition finding from the HOPE 2 trial / G. Saposnik [et al.] // Stroke. Vol. 40. № 4. P. 1365-1372.
33. Jurna I. Analgesic and analgesia-potentiating action of B vitamins // Schmerz. 1998. Vol. 12. № 2. P. 136-141.
34. Low vitamin B-12 status and risk of cognitive decline in older adults / R. Clarke [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. 2007. Vol. 86. № 5. P. 1384-1391.
35. Mehta R. Preventing cell death induced by carbonyl stress, oxidative stress or mitochondrial toxins with vitamin B anti-AGE agents /
R. Mehta, N. O. Shangan, P. J. O'Brien// Mol. Nutr. Food Res. 2008. Vol. 52. № 3. P. 379-385.
36. Nutrition and stroke prevention / M. Fisher [et al.] // Stroke. 2006. Vol. 37. Iss. 9. P. 2430-2435.
37. Peripheral neuropathy in chronic alcoholism: a retrospective crosssectional study in 76 subjects / A. Ammendola [et al.] // Alcohol Alcohol. 2001. Vol. 36. № 3. P. 271-275.
38. Prevention of incipient diabetic nephropathy by high-dose thiamine and benfotiamine / R. Babaei-Jadidi [et al.] // Diabetes. 2003. Vol. 52. № 8. P. 2110-2120.
39. Pyridoxal phosphate prevents progression of diabetic nephropathy / S. Nakamura [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. 2007. Vol. 22. № 8. P. 2165-2174.
40. Pyridoxine hydrochloride treatment of carpal tunnel syndrome: a review / E. Aufiero [et al.] // Nutr. Rev. 2004. Vol. 62. № 3. P. 96-104.
41. Pyridoxine supplementation for the treatment of levetiracetam-induced behavior side effects in children: preliminary results / P. Major [et al.] // Epilepsy Behav. 2008. Vol. 13. № 3. P. 557559.
42. Rapidly developing weakness mimicking Guillain — Barre syndrome in berybery neuropathy: two case reports / H. Koike [et al.] // Nutrition. 2008. Vol. 24. № 7-8. P. 776-780.
43. Ryle P. R. Nutrition and vitamins in alcoholism / P. R. Ryle, A. D. Thompson // Contemp. Iss. Clin. Biochem. 1984. P. 188224.
44. Schmidt J. Wirksamkeit von benfotiamin bei diabetischer neuropa-thie — breite anwendungsbeobachtung unterstreicht praxisbene-fit// Der Kassenarzt. Helt. 2002. № 14/15. P. 40-43.
45. Sun Y. Effectiveness of vitamin B12 on diabetic neuropathy: systematic review of clinical controlled trials / Y. Sun, M. S. Lai, C. J. Lu // Acta Neurol. Taiwan. 2005. Vol. 14. № 2. P. 48-54.
46. Tanev K. S. Alcohol dementia and termal dysregulation: a case report and review of the literature / K. S. Tanev, M. Roether,
C. Yang// Am. J. Alzheimers Dis. Other Demen. 2008. Vol. 23. № 6. P. 563-570.
47. The effect of long-term homocysteine-lowering on carotid intima-media thickness and flow-mediated vasodilation in stroke patients: a randomized controlled trial and meta-analysis / K. Potter [et al.] // BMC Cardiovasc. Disord. 2008. Vol. 8. P. 24.
48. Thiamine and benfotiamine prevent increased apoptosis in endothelial cells and pericytes cultured in high glucose/ E. Beltramo [et al.] // Diabetes Metab. Res. Rev. 2004. Vol. 20. № 4. P. 330-336.
49. Thiamine and cyanocobalamin relieve neuropathic pain in rats: synergy with dexamethasone / N. L. Caram-Salas [et al.] // Pharmacology. 2006. Vol. 77. № 2. P. 53-62.
50. Thiamine, pyridoxine, cyanocobalamin and their combination inhibit thermal, but not mechanical hyperalgesia in rats with primary sensory neuron injury/ Z. B. Wang [et al.] // Pain. 2005. Vol. 114. № 1. P. 266-277.
51. Treatment of alcoholic polyneuropathy with vitamin B complex: a randomized controlled trial / T. J. Peters [et al.] // Alcohol Alcohol. 2006. Vol. 41. № 6. P. 636-642.
52. Vitamin B for treating peripheral neuropathy/ C. D. Ang [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. № 3. CD004573.
53. Vitamin B6: a long known compound of surprising complexity/
S. Mooney [et al.] // Molecules. 2009. Vol. 14. № 1. P. 329-351.
54. Wang H. S. Vitamin B6 related epilepsy during childhood/ H. S. Wang, M. F. Kuo // Chang Gung Med. J. 2007. Vol. 30. № 5. P. 396-401. ■
