CC BY
53
BiCHHK Украгнсъког жедичног стоматологгчног акадежШ
ОГЛЯДИ Л1ТЕРАТУРИ
УДК. 616.36-002:615.322
ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СВЯЗИ МЕЛАТОНИНА И ПЕЧЕНИ
Антонова Е.И., Цебржинский О.И.
Открытый международный университет развития человека «Украина», г. Кременчук
Статья знакомит с последними результатами исследований отечественных и зарубежных ученых, которые посвящены изучению антиканцирогенной роли гормона мелатонина.
Ключевыеслова: мелатонин, печень.
В обзоре рассмотрены исследования отечественных и зарубежных ученых, касающиеся физиологической роли гормона мелатонина в организме человека. Мелатонин (МТ) - гормон, который является основным регулятором биологических ритмов, был обнаружен в пинеальной железе (эпифизе). За последние 47 лет после его открытия было доказано, что мелатонин принимает участие в регуляции многих жизненно важных процессах.
В 1958 году группа американского дерматолога Аарона Лернера из Йельского университета (США), переработав 250 000 бычьих пинеа-льных желез, впервые обнаружила в их экстрактах биологически активный продукт, который просветлял окраску кожи лягушек за счет стимулированного им выброса меланина из мелано-форов и его инактивации [8].
В силу присущего ему вышеописанного эффекта, это вещество было названо мелатонином (МТ) и в последущих исследованиях было показано, что МТ представляет собой 5-метокси-М-ацетилированный дериват серотонина (М-ацетил-5-метокситриптамина), а ключевыми ферментами его синтеза являются М-ацетилтрансфераза (HAT) и гидрокси-индол-О-метилтрансфераза (ГИОМТ) [7].
Открытие МТ стимулировало интерес исследователей к этому гормону, и в течение многих лет после этого было выполнено большое количество работ, в которых пинеальная железа (эпифиз) рассматривалась в качестве единственного органа, синтезирующего МТ. В настоящее время твердо установлено, что эпифиз не является исключительным органом, способным синтезировать МТ. Экстрапинеальный МТ широко распространен в организме человека и животных - клетки, продуцирующие МТ обнаружены в
желудочно-кишечном тракте, дыхательных путях, поджелудочной железе, надпочечниках, щитовидной железе, тимусе, мозжечке, мочеполовой системе, плаценте и других органах. Более того, показан активный синтез МТ в неэндокринных кпетках-тучных клетках, естественных киллерах, эозинофильных лейкоцитах, тромбоцитах, эндотелиоцитах. Такое широкое распространение МТ отражает его ключевую роль как межклеточного нейроэндокринного регулятора и координатора многих сложных и взаимосвязанных биологических процессов.
Многочисленные исследования позволили установить, что наиболее важными физиологическими эффектами МТ являются: контроль ци-ркадианных и сезонных ритмов; стимуляция многих метаболических процессов; ингибирую-щее действие на пигментный метаболизм; анти-гонадотропные эффекты, седативное и галлюциногенное действие на центральную нервную систему; подавление клеточной пролиферации и антиопухолевое действие по отношению ко многим экспериментальным опухолям [3]. МТ является одним из сильнейших эндогенных поглотителей свободных радикалов, стимулирует поглощение глюкозы тканями, увеличивает концентрацию АТФ и креатинфосфата и стимулирует депонирование гликогена в тканях [7,8.]. Интенсивность метаболизма МТ зависит от уровня освещенности. Показано, что активность ГИОМТ в пинеальной железе крыс после содержания животных в темноте в течение 50 суток в 10 раз превышает активность того же фермента у животных, находившихся то же время в условиях постоянного освещения. Уровень ГИОМТ в пинеальной железе ночью в 3,5 раза выше, чем днем. Это коррелирует с показателями, свидетельствующими о повышении концентрации МТ
Актуальн проблемы сучасно'1 медицины
в пинеалоцитах ночью, тогда как уровень серо-тонина в них ночью в 7-9 раз ниже, чем днем. Возможно, ночью и в условиях искусственной темноты серотонин используется для повышения синтеза МТ. Таким образом, показана четкая зависимость синтеза МТ от циркадианных ритмов [8]. Свет является мощным физическим фактором, который, действуя даже короткое время, ингибирует синтез и секрецию МТ. Так, установлено, что короткий импульс полученного света, даже в ночное время подавляет продукцию МТ, причем, влияние светового импульса на синтез МТ зависит от многих его физических составляющих - длины волны, мощности светового потока и даже спектра. Показано, например, что световые импульсы с длиной волны 1 см эффективно подавляют синтез МТ, однако, при этом отмечаются видовые различия. Так, для белых крысдостаточно 0.0005 мВ/см2 мощности светового потока, чтобы достоверно снизить продукцию МТ, в то время как для земляных белок для достижения подобного эффекта уровень светового облучения должен быть не меньше 1850 мВ/см2 [8].
Подавляющий эффект света зависит также и от его спектра. Для подавления секреции МТ у хомяков наиболее эффективен голубой свет. На крыс эффективнее всего действует белый свет в сочетании с зеленым, голубым и красным. Красный свет не может расцениваться как индифферентный по отношению к синтезу МТ, показано, что облучение красным светом в 16 часов более сильно подавляет синтез МТ, чем в 24 часа [7].
Поскольку известно, что синтез МТ в пинеа-льной железе напрямую зависит от уровня но-радреналина, синтезируемого постсинаптичес-кими нервными волокнами в супрахиазматичес-ком ядре, было установлено, что депрессивный эффект ночного воздействия светом обусловлен резким уменьшением синтеза норадренали-на в нервных волокнах и сопровождается снижением уровней цАМФ и М-ацетилтрансферазы в пинеальной железе [2].
У людей, как и у других животных, также наблюдается различие в дневном и ночном уровнях синтеза и секреции МТ. Ночью в сыворотке крови человека концентрация МТ возрастает примерно в 30 раз [8]. Дневной/ночной ритм изменения концентрации МТ также продемонстрирован в слюне, женском молоке, амниотической жидкости и моче [1].
При старении концентрация МТ в организме снижается, что, в свою очередь, влечет возрастное изменение каскада многих метаболических процессов и негативно отражается на функции многих органов и систем.
Мелатонин и опухолевый рост: одним из наиболее важных биологических свойств МТ
является его способность контролировать клеточное деление. МТ способен ингибировать митоз клеток, вызывая задержку на стадии мета-фазы. Были опубликованы сообщения, касающиеся ингибирующего действия МТ на рост клеток, зависимых от половых стероидных гормонов, а также на развитие экспериментальных злокачественных опухолей в условиях in vivo и in vitro[5,6].Ha этом основании было выдвинуто предположение о том, что МТ является природным онкостатическим гормоном, способным предотвращать неопластический рост. Это обстоятельство определяет актуальность проведения клинических исследований по определению секреции МТ у онкологических больных, что может иметь не только фундаментальное теоретическое значение для более глубокого понимания эндогенных механизмов, участвующих в процессах неопластической трансформации, но и явиться основой для разработки новых диагностических и прогностических маркеров при опухолевых заболеваниях. С того момента, как Georgiou в 1929 году первым предположил, что пинеальная железа может влиять на рост и распространение злокачественных опухолей, был выполнен ряд исследований, посвященных изучению возможной антиканцерогенной роли эпифиза и его основного гормона-МТ [9]. В 1977 году австрийский онколог Vera Lapin организовала и провела в Вене первый международный симпозиум, касающийся отношений между пинеальной железой и злокачественным ростом. Название симпозиума звучало многообещающе: «Пинеальная железа: новый подход к механизму нейроэндокринного воздействия при раке». Этот симпозиум, систематизирующий данные, полученные к концу 70-х годов XX века, может рассматриваться как отправная точка в современных исследованиях роли пинеальной железы и МТ в патогенезе неопластического роста, основной целью которых является разработка новых диагностических и терапевтических подходов для оптимизации лечения опухолей у человека [10].
Мелатонин и нейродегенеративные заболевания: наиболее важными заболеваниями среди нейродегенеративных заболеваний являются болезнь Альцгеймера и болезнь Пар-кинсона. Болезнь Альцгеймера характеризуется прогрессирующей потерей памяти, приводящей к деменции и смерти. Снижение уровней МТ при нейродегенеративных заболеваниях показано во многих работах [11].
Поскольку, в механизме развития нейродегенеративных заболеваний важное место занимает нейротоксическое действие свободных радикалов, МТ, как сильный эндогенный поглотитель свободных радикалов, играет важную роль в защите нейронов от окислительного стресса. В
Том 6, Выпуск 3
163
BiCHHK Украгнсъког медичног стоматологгчног акадежш
1.
2.
4.
этой связи, проведение исследовании по изучению его роли и значения в патогенезе болезней Альцгеймера и Паркинсона является актуальной проблемой геронтологии и общей патологии. Опухолевый рост и нейродегенеративные заболевания являются наиболее значимыми патологическими процессами, ассоциированными с возрастом и представляет большой интерес рассмотреть роль МТ в патогенезе, диагностике и лечении этих болезней [7].
Представленные в статье данные свидетельствуют о важной роли МТ-одного из гормонов диффузной нейроэндокринной системы в регуляции физиологических и патологических процессов в живом организме.
Мелатонин и печень : последними данными установлено, что мелатонин активизирует имунную систему и термозит пролиферацию клеток. В печени происходит деление гепато-цитов и прохождение их к центральной вене печеночной лобулы, где клетки гибнут апоп-тозом. Мелатонин содержит ядерные рецепторы, потому возможно непосредственное влияние на органы и клетки имунной системы и печени.
Известно около 500 метаболических функций печени. Все функции в основном осуществляются гепатоцитом. Печень занимает центральное место в обмене веществ организма. Особенности ферментного аппарата печени и анатомических связей с другими органами, дает возможность печени участвовать в регуляции практически всех видов обмена веществ и обеспечивать постоянство содержания многих жизненно важных компонентов крови в организме [4]. Можно сказать, что функциональная специализация печени состоит в своеобразном «биохимическом альтруизме», т.е. обеспечении необходимых условий жизнедеятельности для других органов и тканей организма. Печень является основным органом, где происходит обезвреживание природных продуктов обмена и чужеродных веществ. В печени крыс обнаружены Pit-клетки. Не исключено, что они относятся к APUD-системе и их гранулы содержат серотонин, ме-
Реферат
ТЕОРЕТИЧНИЙ АНАЛ13 ЗВ'ЯЗКУ МЕЛАТОН1НУ ТА ПЕЧ1НКИ Антонова O.I., Цебржинський 0.1. Ключов1 слова: мелатонин печЫки.
Стаття знайомить з остаными результатами дослщжень в1тчизняних та заруб1жних вчених, присвя-ченими вивченню антиканцерогенно!' poni гормону мелатонну.
Summary
THEORETIC ANALYSIS OF RELATIONSHIP BETWEEN MELATONIN AND LIVER Antonova Ye.I., Tsebrzhinskiy O.I. Key words: melatonin, liver
The paper centered around the latest studying of domestic and foreign scientists devoted to the antican-cerogenousrole of melatonin.
латонин, которые могут регулировать регенерацию гепатоцитов [2].
Исследования источников медицинской информации дают возможность сделать вывод, что исследованиям мелатонина на все органы и системы людей и животных уделяется недостаточно внимания.(Малиновская Н.К.,1998; Бара-бой В.А.,2000; Кучерова Т.И., Козлова М.Б., Не-родо Г.А.,2000; Гончарова Н.Д., Хавинсон В.Х., Лапин Б.А.,2001).
Работ, посвященных исследованию влияния мелатонина на физиологию жизненного цикла клеток печени и нейтрофилов, не найдено. Это обстоятельство определяет актуальность проведения клинических исследований по определению влияния мелатонина на функции печени.
Литература
Анисимов В.Н., Кветной И.М., Комаров Ф. И.. Малиновская H.K.. Рапопорт С. И. Мелатонин в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта. - М.: Советский спорт -2000.- 184с.
Кветной И.М., Райхлин Н. Т., Соломатина T.M. // APUD-система и функции желудочно-кишечного тракта: экспериментальное исследование // Сов. мед. - 1983. - № 6. - С. 53-59.
Осадчук М.А., Киричук В.Ф., Кветной ИМ. Диффузная нейроэндокринная система: общепатологические и гастро-энтерологические аспекты // Саратов: Изд-во Саратовского университета, 1996. - 128 с. Райхлин H.T., Кветной И.М. Просветляющее действие экстракта слизистого слоя червеобразного от -ростка человека на меланофоры кожи лягушки // Бюлл. экспер. биол мед -1974.-№ 8. -С. 114-116. Райхлин H.T., Кветной И.М., Дейнеко T.M. APUD-система и эктопическая опухолевая продукция гормонов // Эксперим. онкол. - 1983. - Т.4. - С. 10-16. Райхлин Н. Т., Кветной И.М., Осадчук М.А. APUD-система (общепатологические и онкологические аспекты) // Обнинск. - 1993. -225с. Arendt J. Human responses to light and melatonin // In: Advances in Pineal Research.-London ,1994.- Vol. 8.- P. 439441.
Banerjee S., Margulis L. Mitotic arrest by melatonin // Exp. Cell Res. - 1973.- Vol. 78. - P.314-318. Blask D.E. The pineal: an oncostatic gland? // In: The Pineal Gland / R.J. Reiter. Eds.- New-York: Raven Press, 1984-P. 253-284.
Lapin V. Pineal gland and maliglency // Oster. Zeitschrift fur Oncologie- 1976. - Vol. 3. - P. 51-60. Liu R.-Y., Zhou J.-N., Heerikhuize J., Hofman H., Swaab D. Decreased melatonin levels in postmorten cerebrospinal fluid in relation to aging, Alzheimer's disease, and apolipo-protein E-e4/4 genotype// J. Clin. Endocrinol. Metab.-1999.-Vol. 84, N 1.-P. 323-327.
6.
7.
8.
9
10.
11.
