Теоретические предпосылки и поиск новых методов патогенетической терапии аритмий сердца Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ И ПОИСК НОВЫХ МЕТОДОВ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ АРИТМИЙ СЕРДЦА

Мороз В.М., Липницкий Т.Н.

Винницкий национальный медицинский университет, Украина

Резюме

Эффективность фармакотерапии аритмий сердца не превышает 70%; частота побочных эффектов антиаритмических препаратов, требующих их отмены, достигает 10-30%. Необходимость совершенствования методов лекарственной терапии аритмий является очевидной. Авторы предлагают новые принципы патогенетической терапии аритмий сердца, основанные на нормализации барьерной и распределительной функций сарколеммы, а также на коррекции внутриклеточного ионного дисбаланса. Одновременно с антиаритмическими препаратами, нормализующими функцию ионных каналов, рекомендуется использовать мембранопротекторные средства.

Ключевые слова: лечение аритмий сердца, антиаритмические препараты, мембранопротекторные средства, внутриклеточный ионный дисбаланс.

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ

Несомненный прогресс в использовании технических средств лечения аритмий сердца (АС) обусловлен тем, что существующие методы лекарственной терапии нарушений ритма эффективны только в 50-70%, а частота побочных эффектов антиаритмических препаратов (ААП), требующих их отмены, достигает 10-30% [14]. Необходимость совершенствования методов фармакотерапии АС является очевидной, поскольку она является основным и сравнительно доступным методом лечения АС и предупреждения внезапной аритмической смерти [6].

Общеизвестно, что электрическая активность сердца обусловлена периодическими изменениями трансмембранного градиента концентраций ионов №+, Са2+, К+ и Mg2+, вследствие чего возникает разность электрических потенциалов. Нарушения распределения перечисленных катионов между межклеточной жидкостью и цитозолем сердечных миоцитов приводят к изменениям электрической активности сердца, что проявляется нарушениями ритма сердечной деятельности [12,13,15]. Подобные аномалии могут быть следствием даже незначительных изменений в функционировании механизмов, обуславливающих генерирование нормального потенциала действия. В случаях же грубых нарушений барьерной и распределительной функций клеточных мембран могут возникать необратимые изменения электрических свойств клеток и полная дезорганизация функций всего сердца, несовместимая с жизнью. Следовательно, в патогенетическом отношении АС являются следствием нарушения катионтраспортной функции клеточных мембран и развития внутриклеточного ионного дисбаланса [1,12].

Цель работы состояла в критическом анализе ли-

тературных данных и собственных клинико-экспери-ментальных исследований с целью поиска новых принципов и методов патогенетической фармакотерапии АС.

Авторы многих монографий и учебных пособий [2, 6, 13, 15] в разделах о патогенезе АС акцентуируют внимание читателей на механизмах формирования очагов аритмогенеза (re-entry, спонтанной диастоли-ческой деполяризации, триггерной активности кар-диомиоцитов). Не подлежит сомнению, что эти механизмы имеют большое значение в развитии АС. Но при назначении дифференцированного патогенетического лечения использовать их определение практически возможно только при купировании суправе-нтрикулярных форм пароксизмальной тахикардии (например, блокада атриовентрикулярного соединения верапамилом или АТФ при ортодромной форме тахикардии у больных синдромом WPW), при пара-систолии и «пируэт»-тахикардии [6, 4]. При других формах нарушений ритма, особенно желудочковых АС, использовать их невозможно из-за отсутствия клинических методов определения патогенеза АС. Но главное состоит в том, что перечисленные патогенетические механизмы формирования АС являются, по существу, лишь следствием нарушения распределительной и барьерной функций клеточных мембран и внутриклеточного ионного дисбаланса. В связи с этим, в дифференцированной терапии АС более перспективным и рациональным может стать лекарственная коррекция многочисленных функций сарколеммы мембранопротекторными средствами с одновременным применением этиотропных методов лечения.

Принято считать, что внутриклеточный дисбаланс

Мороз В.М. — Теоретические предпосылки и поиск новых методов патогенетической терапии

Последовательность развития патогенетических механизмов и нарушения электрической стабильности миокарда при остром коронарном синдроме и методы их фармакологической коррекции

№ Этапы развития Патогенетические Принципы патогенетической Методы фармакотерапии

патологического процесса механизмы терапии

1. Острое нарушение коронарного Нарушение энергообразования Восстановление коронарного Фибринолитическая терапия,

кровообращения (спазм корона- в митохондриях. Активация ПОЛ. кровотока аортокоронарное шунтирвание

рных сосудов, тромбоз) Дисфункция №+/К+-АТФазы и др.

2. Повышение проницаемости Деструктивное влияние Ингибиторы фосфолипаз и Денситонеры мембран

клеточных мембран фосфолипаз, протеаз и других протеаз, уплотнители (Ритмокор, Сальмагин

продуктов ПОЛ. мембран и др)

3. Утечка ионов К+ из клеток в Гипополяризация клеточных Уплотнители мембран, Денситонеры мембран

межклеточное пространство, мембран, патологическая акти- модуляция ионных механизмов модуляторы конечной фазы

локальное увеличение вация №+ и (или) Са2+ реполяризации мембран и реполяризации

концентрации ионов К+ ионных каналов. потенциала покоя. мембран (?)

4. Дисфункция ионных каналов, Накопление в цитозоле миоцитов Частичная блокада ионных Блокаторы №+-, Са2+- или (и)

прогрессирующий внутрикле- аритмогенных концентраций каналов, активация К+-каналов, препараты калия и

точный ионный дисбаланс ионов №+, Са2+ и воды №+/К+-АТФазы магния.

5. Деструкция билипидного слоя Образование «перекисных Неизбежная гибель Фармакотерапия неэффективна

клеточных мембран кластеров», «электрический само- кардиомиоцитов

продуктами ПОЛ пробой» мембран

ионов, как основной патогенетический механизм нарушения электрической активности клеток, развивается вследствие дисфункции ионных каналов и энергозависимых насосов клеточных мембран [11,13,15]. Этот принцип положен в основу классификации антиаритмических препаратов, используется при создании новых лекарственных средств и в разработке новых, более эффективных, методов лечения АС. Из этого следует, что в настоящее время частичная блокада или активация функций ионных каналов рассматривается как наиболее рациональные и эффективные методы лечения и предупреждения АС [6].

Между тем общеизвестно, что антиаритмическая эффективность блокаторов ионных каналов не всегда удовлетворительна, так как, во-первых, не существует доступных методов определения патологически активированных ионных каналов и, во-вторых, не всегда ионные каналы «повинны» в цитоплазмати-ческом ионном дисбалансе. Практически индивидуальный выбор эффективного препарата производится лишь на основе элементарного клинического эмпиризма. Не оспаривая научную и практическую значимость фармакологической регуляции функции ионных каналов, напомним, что потенциальный риск побочных эффектов блокаторов ионных каналов (в том числе, и аритмогенных) достигает 10-29% [14]. Мы полагаем, что недостаточная результативность фармакотерапии АС обусловлена, прежде всего, влиянием лекарственных средств не на все механизмы развития патогенеза нарушений ритма. Многочисленными исследованиями проницаемости сарколеммы доказано, что ионы №+ и Са2+ могут поступать в клетку непосредственно через билипидный слой мембраны, минуя ионные каналы [3,5], что повышает степень внутриклеточного ионного дисбаланса и может быть причиной «агрессивного» тече-

ния АС. Очевидно, что необходимость в защите клеточных мембран и уменьшение их патологической проницаемости следует рассматривать как обязательный компонент комплексной терапии АС [11].

На основании анализа многочисленных исследований патогенеза АС, нами составлена таблица последовательных этапов повреждения клеточных мембран, нарушения их проницаемости, барьерной и распределительной функций, которые приводят к дисфункции ионных каналов и электрической нестабильности миокарда.

Следовательно, мы полагаем, что многочисленные неудачи при лечении АС обусловлены тем, что современная антиаритмическая терапия, основу которой составляют блокаторы натриевых, кальциевых и калиевых ионных каналов, представляет собой односторонний подход к коррекции внутриклеточного ионного дисбаланса. Блокада патологически активированных ионных каналов не может обладать 100%-й эффективностью, поскольку фармакологические воздействия направлены лишь на одно звено патогенеза АС.

С целью изучения влияния медикаментов на проницаемость сарколеммы нами разработана мембра-нодеструктивная модель АС, основанная на введении животным индукторов ПОЛ [7], и показана высокая антиаритмическая эффективность мембранопротек-торных препаратов (НБ-2, ритмокора и сальмагина). Значение ЕД50 препаратов НБ-2 и ритмокора на порядок выше соответствующем значений блокаторов ионных каналов при достаточно высоком антиаритмическом индексе, превосходящем индекс препарата сравнения (амиодарона) [8,10]. Нами предложено также включить мембранопротекторные средства в классификацию ААП [9]. Получено разрешение Фармакологического центра Украины на клиническое

испытание этих препаратов. Мы убеждены в целесообразности поиска новых препаратов с подобной фармакодинамикой в качестве потенциальных антиаритмических средств, отличающихся безопасностью их применения в комбинации с блокаторами ионных каналов.

В повседневной клинической практике используется только первый и четвертый принципы терапии АС. Коррекция электролитных нарушений в настоящее время ограничивается внутривенными вливаниями растворов хлорида калия, панангина (аспаркама) и сульфата магния. Полагают, что эти ионокорректо-ры повышают эффективность и безопасность применения ААП [6, 11, 13]. Однако терапевтическая эффективность сульфата магния доказана только при «пируэт»-тахикардии и при АС, возникающих при гликозидной интоксикации. При других патогенети-

ческих формах АС антиаритмическое действие ионо-корректоров оценить практически невозможно. В экспериментах на животных их эффективность также невысока [10]. Нами успешно разрабатываются принципиально новые подходы и методы коррекции внутриклеточного ионного дисбаланса как патогенетического механизма нарушений электрической стабильности миокарда.

Мы полагаем, что в отличие от комбинированного применения различных блокаторов ионных каналов, при котором может быть суммация их побочных эффектов, принцип комплексной патогенетической терапии АС с учетом возможности фармакологических влияний одновременно на различные звенья патогенеза электрической нестабильности миокарда заслуживает дальнейшего изучения и последующего внедрения в клиническую практику.

5.

6.

Литература

Аритмии сердца. Механизмы, диагностика, лечение /Под ред. Д.Мандела. Пер. с англ. В 3-х т. М.: Медицина.- 1996.- Т. 1.- С. 107-177. 9.

Аритмии сердца. Механизмы, диагностика, лечение / Под ред. Д.Мандела. Пер с англ. В 3-х т. М.: Медицина.- 1996.- Т. 2.- С. 402-405.

Владимиров Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя 10. мембран в развитии патологических процессов// Патол. фи-зиол. и эксперим. мед.- 1989.- № 4.- С. 11.

Дощицин В.Л., Орлов Ю.М., Лапин А.Ю. Приобретенный феномен и синдром Q-T// Клин. мед.- 1989.- № 3.- С. 140-145. 12. Кагава Я. Биомембраны. М.: «Высшая школа».- 1985.- 290 с. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. Руководство для врачей.- 13. СПб.: «Фолиант».- 1998.- 648 с.

Липницкий Т.Н., Козловский В.А., Кутняк В.П. Эксперимен- 14. тальная мембранодеструктивная модель аритмий сердца// Бюл. экспер. биол. и мед.- 2003.- № 6.- С. 718-720. 15.

Липницкий Т.Н., Козловский В.А. Поиск новых методов лечения аритмий сердца: экспериментальное исследование эф-

фективности денситонеров мембран// Рос. кардиол. журн.-2003.- № 2 (40).- С. 72- 76.

Липницкий Т.Н., Козловский В.А. О рабочей классификации антиаритмических препаратов, основанной на патогенетическом принципе лечения нарушений ритма сердца// Вр. дело.-2002.- № 8.- С. 26-30.

Мороз В.М., Липницький Т.М., Козловський В.О. Мембра-нопротекторт антиаршшчт засоби. Вшниця.- 2005.- 200 с. Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокарди-альная недостаточность. М.: Медицина.- 1986.- С.152-160. Физиология и патофизиология сердца/ Под ред. Н.Сперела-киса. В 2-х т. Пер. с англ. М.: Медицина.- 1988.- Т.1.- С. 90-127. Фагорос Р. Антиаритмические средства. Практическое руководство. Пер. с англ/ Под ред. Звартау Э.Э.- СПб.-2002.- 180 с. Царегородцев Д.А. Проблема медикаментознорезистентных аритмий// Рос, кардиол. журн.- 2001.- № 2. Marriott H., Conover M. Advanced Concepts in Arrhythmias. New Vork.- 1998. 378 p.

Abstract

Efficacy of cardiac arrhythmias (CA) pharmacotherapy does not exceed 70%; incidence of adverse effects, causing treatment discontinuation, is as high as 10-30%. The need for CA pharmacotherapy improvement is obvious. The authors propose new methods for CA pathogenetic treatment, based on normalization of barrier and distributional sarcolemma functions, and intracellular ion dysbalance correction. Antiarrhythmics normalizing ion channel function should be combined with membra-no-protective agents (rhythmocor, salmagin, etc.).

Keywords:

balance.

Cardiac arrhythmias' treatment, antiarrhythmics, membrano-protective agents, intracellular ionic dys-

Поступила 30/09-2005