CC BY
96
Российский кардиологический журнал № 6 (68) / 2007
ПРЕДЛОЖЕНИЕ УКРАИНСКИХ КОЛЛЕГ
КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ, ОСНОВАННАЯ НА МОДУЛИРУЮЩЕМ ВЛИЯНИИ ИХ НА ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ АРИТМИЙ СЕРДЦА
Липницкий Т.Н., Козловский В.А.
Винницкий национальный медицинский университет, Украина
Резюме
Классификация антиаритмических препаратов (ААП) была предложена V. Williams и модифицирована D. Harrison в то время, когда антиаритмическая активность активаторов рецепторов сердца и ионных насосов были менее изучены, а воздействие на проницаемость билипидного слоя сарколеммы не рассматривалось как метод коррекции биоэлектрической нестабильности миокарда. Предлагается ААП разделить на 4 класса: модуляторы функций ионных каналов, модуляторы рецепторов сердца, модуляторы функций ионных насосов и мембранопро-текторные средства. Каждый класс разделен на подклассы и группы препаратов.
Ключевые слова: антиаритмические препараты, классификация, модуляторы, мембранопротекторные средства.
Аритмии сердца (АС), являясь осложнениями многих заболеваний сердечно-сосудистой системы, нередко приобретают непредсказуемое течение, что ухудшает состояние больных и может быть причиной внезапной смерти [5,15,16,21]. Несмотря на успешное внедрение в клиническую практику современных высокотехнологичных методов лечения, основным и широко используемым методом коррекции нарушений ритма сердца является лекарственная терапия. В то же время её эффективность, оцениваемая по восстановлению стабильного синусового ритма, не превышает 50-70% [2,13,14]. Основными причинами недостаточной эффективности терапии АС, по-видимому, является отсутствие клинически доступных методов определения патогенеза нарушений ритма и индивидуального выбора антиаритмических препаратов (ААП), а также отсутствие препаратов с неселективным корригирующим влиянием на многие звенья патогенеза АС.
Мы полагаем, что одной из основных причин сравнительно медленного совершенствования лекарственной терапии, является укоренившееся мнение, что в патогенезе АС решающую роль играет дисфункция ионных каналов. При этом не учитывается, что ионы №+ и Са2+ в аритмогенных концентрациях могут накапливаться в цитозоле кардиомиоцитов при нарушении функции Ка+/К+-АТФазы и энергозависимых Са2+(АТФ) —каналов сарколеммы, а также при повышении проницаемости плазматических мембран при свободнорадикальном повреждении билипидного слоя мембран, наблюдающемся при феномене ишемии/реперфузии миокарда [1,8,13,20].
Принцип блокады ионных каналов при лечении АС был заложен и в основу классификации ААП,
предложенной V. Williams [24] и модифицированной D.Harrison et al. [22], в которой главными ААП признаются блокаторы Na+-, Са2+- и К+-каналов, а из модуляторов функции рецепторов сердца в классификацию введены лишь p-адреноблокаторы. Несмотря на обоснованную критику классификации авторами «Сицилианского гамбита» [23], она используется и до настоящего времени, поскольку участники «Гамбита» не пришли к консенсусу и не смогли разработать новую классификацию ААП [14,23].
Анализируя фармакодинамические свойства многочисленных современных ААП, нетрудно убедиться, что каждый из них, несмотря на подчас многогранное воздействие на сердечно-сосудистую систему, обладает свойством преимущественного влияния на определенный механизм аритмогенеза. Мы полагаем, что все ААП рационально сгруппировать по их модулирующему влиянию на известные патогенетические механизмы возникновения АС, что позволит включить в классификацию все основные препараты, которые в настоящее время используются для лечения АС. Кроме того, это будет способствовать изучению ионных основ электрической активности сердца и вдумчивому отношению к дифференцированному применению ААП [4].
Совершенно очевидной является необходимость включения в классификацию ААП модуляторов ионных насосов. Это диктуется многолетним клиническим опытом использования при терапии АС сердечных гликозидов, солей калия и магния, а также экзогенных энергоемких субстратов. Причем их антиаритмическое действие реализуется разнонаправленным влиянием на активность №+/К+-АТФазы: сердечные гликозиды угнетают, а соли К+, Mg2+ и энерго-
88
Липницкий Т.Н. — Классификация антиаритмических препаратов, основанная на модулирующем
Клас сы ААП Подклассы и группы антиаритмических препаратов Основные препараты
1-й класс. Модуляторы функций ионных каналов 1.1. Б локаторы натриевых каналов
1-А. Блокаторы каналов со средней кинетикой Новокаинамид
1-В. Блокаторы каналов с быстрой кинетикой Лидокаин, мекситил
1-С. Блокаторы каналов с медленной кинетикой Флекаинид, этацизин, пропафенон
1.2. Блокаторы медленных кальциевых каналов Верапамил, дилтиазем
1.3. Блокаторы калиевых каналов Амиодарон, соталол
2-й класс. Модуляторы рецепторов сердца 2.1.Модуляторы адренергических рецепторов
2.1.1. Блокаторы в-адренергических рецепторов Пропранолол и другие в -адреноблокаторы
2.1.2. Активаторы в-адренергических рецепторов Изадрин
2.2.Активаторы пуринергических рецептор. Аденозин, АТФ
2.3. Блокаторы мускариновых рецепторов Атропин
3-й класс. Модуляторы функций ион ных на со сов 3.1. Ингибиторы Ш+-К+-АТФазы Сердечные гликозиды
3.2. Активаторы Ш+-К+-АТФазы Соли калия и магния (сульфат магния, панангин, ас пар кам)
3.3. Активаторы Са2+-АТФазы Креатинфосфат (неотон), ГИК смесь
4-й класс. Мембрано-протекторные средства Денситонеры (уплотнители) клеточных мембран кардиомиоцитов Ритмокор, сальмагин
емкие субстраты её активируют. Общеизвестно, что сульфат магния является единственным препаратом, эффективным и безопасным при купировании «пируэт»-тахикардии, которая может трансформироваться в летальную фибрилляцию желудочков [3,16,25 ]. Много десятилетий при брадикардиях и блокадах сердца используется блокатор М-рецепто-ров — сульфат атропина, при реципрокных формах наджелудочковых пароксизмальных тахикардий — АТФ и аденокор. Мы полагаем, что их включение в классификацию является логичным и теоретически обоснованным. Несмотря на ярко выраженные антиаритмические свойства магния, калия и АТФ, они обозначаются как «неклассифицированные» ААП.
Сравнительно новым направлением в лечении АС является фармакологическая защита плазматической мембраны кардиомиоцитов. Известно, что «универсальными разрушителями» клеточных мемб ран яв ля ют ся про дук ты ак ти ва ции сис те мы перекисного окисления липидов [1,9,13]. Развиваемая концепция фармакологической защиты сарко-лем мы, ко то рая ба зи рует ся на ре зульта тах мно го -численных экспериментальных и клинических исследований [7,8,10,11,13, 17-19], свидетельствует о необходимости детального исследования фармако-динамики препаратов, уравновешивающих и ста-би ли зи ру ю щих транс ме мб ран ные ион ные то ки. Выраженная антиаритмическая активность этих соединений при различных экспериментальных моделях АС подтверждает необходимость и перспективность использования неселективных ААП с
мембранопротекторной фармакодинамикой [7,11]. Это позволило нам предложить новый класс ААП, которые включены в классификацию ААП как ден-ситонеры (уплотнители) клеточных мембран. Антиаритмические свойства этих препаратов обусловлены воздействием на повышенную проницаемость мембран для ионов №+, Са2+ и предупреждения обра зо ва ния их ци то золь ных арит мо ген ных кон це нт -раций [10], т.е. на одно из патогенетических звеньев развития АС.
В экспериментальных исследованиях нами установлено, что внутривенное введение индукторов ПОЛ повышает проницаемость плазматических мембран и провоцирует возникновение АС, прогрессирующее течение которых не корригируется ААП, которые блокируют ионные каналы [7,10,11]. В то же время их возникновение эффективно предотвращают денситонеры клеточных мембран. Из этого следует, что свободнорадикальное повреждение сарколеммы необходимо рассматривать как самостоятельный патогенетический механизм развития АС, требующий дополнительных фармакологических воздействий. Появляется реальная возможность повысить эффективность амиодарона и других ААП путем комбинированного применения их с денситонерами мембран и метаболическими препаратами.
Классификация антиаритмических препаратов, основанная на их корригирующим влиянии на патогенетические механизмы аритмий сердца
Предлагаемая рабочая классификация ААП (табл.) является сокращенным вариантом классифи-
89
Российский кардиологический журнал № 6 (68) / 2007
кации, опубликованной в работе о патофизиологических основах создания новой классификации ААП [6]. Она позволяет учесть все известные патогенетические механизмы нарушений электрической активности миокардиоцитов и включает препараты, которые воздействуют на основные пути регуляции внутриклеточного ионного гомеостаза и электрической активности кардиомиоцитов. По мере расширения наших знаний и накопления экспериментальных данных и клинического опыта в классификацию
1.
4.
7.
9.
10.
11.
12.
структурно могут быть включены новые фармакологические средства патогенетической терапии АС.
Авторы сознают дискуссионный характер выдвигаемых положений и предвидят возможность возражений и, прежде всего, вероятно, в отношении включения в классификацию ААП мембранопротекторных средств.
Тем не менее, очевидно, что поиск новых ААП с неселективными мембранопротекторными свойствами представляется целесообразным и перспективным.
Литература
Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М.:Медицина.- 1989.- 143 с.
Бобров В.А., Купновицкая И.Г. Рефрактерные тахиаритмии. К.: Здоров'я.- 1994.- 193 с. 13.
Гацура В.В. Фармакологическая коррекция ишемизированно-го миокарда. М.: Медицина.- 1993.- 247 с. 14.
Котляров А.А. Несколько слов об истории и перспективах развития фармакотерпии аритмий// Росс. кардиол. журн.-2001.-№4.- С.67-69. 15.
Кушаковский М.С. Аритмии сердца. СПб.:«Фолиант».-1998.-640 с. 16.
Липницкий Т.Н., Сорока И.Н., Козловский В.А. О патофизиологических подходах к созданию новой классификации ан- 17. тиаритмических препаратов// Укр. мед. часопис.-2001.- №4.-С. 45-48. 18.
Липницький Т.М., Денисюк В.1., Козловський В.О., Кутняк В.П. Експериментальне дослдження мембранопротекторних властивостей антиариттчних препаратав та антиаршшчно1 19. активносп мембранопротекторних засобш// Буковинський медич. шсник.- 2003.- № 2.- Т. 7.- С. 157-163. 20.
Литвицкий П.Ф., Сандриков В.А., Демуров Е.А. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда. М.: «Медицина».- 1994.- С. 88-120. 21. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждения стрессорных и ишемических повреждений сердца. М.: Медицина.- 1984.- 272 с. 22. Мороз В.М., Липницкий Т.Н., Козловский В.А. и др. Поиск новых методов лечения аритмий сердца: экспериментальное исследование эффективности денситонеров мембран// Росс. 23. кардиол. журн.- 2003.- № 2 (40).- С. 72-76. Мороз В.М., Липницкий Т.Н., Козловский В.А. Экспериментальное исследование антиаритмической эффективности 24. мембранопротекторных средств// Матерiали 1 укр. науково-практ. конф. з мтжнародною участю. Кшв.- 2001.- С. 228-229. Мороз В.М., Липницький Т.М., Козловський В.О., Бандурка
Abstract
Н.М. Експериментальне дослдження антиаритшчжд ефек-тивносп активаторш юнних насомв// Експерт. фiзiол. та бюхш. - 2002.- С. 11-14.
Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокарди-альная недостаточность. М.: «Медицина».- 1986.- С. 96-125. Сулимов В.А. «Сицилианский гамбит»: патофизиологический подход к медикаментозной антиаритмической терапии// Тер. архив.- 1999.- № 8.- С. 67-74.
Фомина И.Г. Неотложная терапия в кардиологии. М.: «Медицина».- 1997.- 254 с.
Чазов Е.И., Боголюбов В.М. Нарушения ритма сердца. М.: «Медицина».- 1972.- 233 с.
Carroll R., Yellon D. Melanism of delayed cardioprotection in a human cardiocyte line //Eur. Heart. J.- 1999.- V. 20. - P. 480 - 483. Ferrari R., Curello S. A. еt al. Pathophysiology of serve ischemic myocardial injury. Kluwer Academic Publishers.- Netherlands.-1990.- P. 221-238.
Vellon D. Melanism of delayed cardioprotection in a human car-diolcyte line //Eur. Heart. J.- 1999.- V. 20. - P. 480 - 483. Ferrari R., Curello S. A. еt al. Pathophysiology of serve ischemic myocardial injury. Kluwer Academic Publishers.- Netherlands.-1990.- P. 221-238.
Harrison D.C., Winkle R.F., Sami M., Mason J.W. In.: Cardiac arrhythmias, a Decade of Progress/ Eds. D.C. Harrison.- G.K. Hall.-Boston.- 1981.- P. 315-330.
Harrisson D.C. Antiarrhytmic drug classification: New science and practical applications// Amer. J. Cardiol. - 1985.- Yol. 56, №. 1.- P. 185-187.
The «Sicilian Gambit». A new approach to the Classification of antiarrhythmic drugs based on their action on arrhythmogenic mechanism // Circulation.- 1991.- V. 84.- № 4.- P.1831-1848. V. Williams E. M. Classification of antiarrhythmic drugs cardiac Arrythmias / Eds. Sandoe E. et al. Astra (Sweden).- 1970.- P. 449466.
Antiarrhtytmic medication classification (AMC) was proposed by V. Williams and modified by D. Harrison in the time when antiarrhythmic activity of cardiac receptor and ion channel activators was less known, and their effects on bilipid sar-colemma layer was not regarded as a method for bioelectrical myocardial instability correction. The authors propose to divide all antiarrhythmic medications into four groups: ion channel function modulators, cardiac receptor modulators, ion pump function modulators, and membrane protectors. Each class is divided into sub-classes and groups.
Keywords: Antiarrhythmic medications, membrane protectors, classification.
Поступила 13/10-2007
90
