CC BY
76
УДК 577.18:616-053.4
О.И. ПИКУЗА, Е.А. САМОРОДНОВА
Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49
Теневые стороны антибиотикотерапии у детей: о чем должен помнить педиатр
Пикуза Ольга Ивановна — доктор медицинских наук, профессор, тел. +7-917-390-11-12, e-mail: pdb-fp@yandex.ru, ORCID ID 0000-0001-5332-8630
Самороднова Елена Анатольевна — кандидат медицинских наук, доцент, тел. +7-917-258-09-81, e-mail: elenasamorodnova@yandex.ru, ORCID ID 0000-0003-2668-3746
Цель работы: изучить наиболее часто встречающие нежелательные реакции и медицинские ошибки при проведении антибактериальной терапии у детей.
Материал и методы: анализ литературных источников по теме «Нежелательные реакции на лекарственные препараты, современные проблемы фармакотерапии противомикробными препаратами в клинической практике».
Результаты: в статье приведены общие сведения о факторах, приводящих к развитию нежелательных реакций на лекарственные препараты, их классификация по механизму действия и тяжести течения, а также более подробно рассматриваются основные ошибки и неблагоприятные эффекты, встречающиеся при применении антибактериальных препаратов в педиатрической практике.
Заключение: для снижения частоты нежелательных реакций и повышения эффективности лечения назначение антибактериальной терапии детям должно осуществляться только врачом и по строгим показаниям с обязательным проведением адекватных по длительности и дозам курсов лечения. Кроме того, педиатр обязан не только четко знать основные нежелательные реакции на применяемый препарат, его терапевтический индекс, но и учитывать индивидуальные особенности пациента, избегать полипрагмазии, развития антибиотикорезистентности.
Ключевые слова: дети, неблагоприятные реакции на лекарства, антибиотикотерапия.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-8-50-55
(Для цитирования: Пикуза О.И., Самороднова Е.А. Теневые стороны антибиотикотерапии у детей: о чем должен помнить педиатр. Практическая медицина. 2018 Том 16, № 8, С. 50-55)
O.I. PIKUZA, E.A. SAMORODNOVA
Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
Seamy sides of antibiotic treatment in children: what should a pediatrician remember about
Pikuza O.I. — D. Sc. (medicine), Professor, tel. +7-917-390-11-12, e-mail: pdb-fp@yandex.ru, ORCID ID 0000-0001-5332-8630 Samorodnova E.A. — PhD (medicine), Associate Professor, tel. +7-917-258-09-81, e-mail: elenasamorodnova@yandex.ru, ORCID ID 0000-0003-2668-3746
Objective: to study the most frequent adverse reactions and medical errors during antibiotic therapy in children.
Material and methods: analysis of the literature on the topic "Adverse drug reactions, current problems of antimicrobial pharmacotherapy in clinical practice".
Results: the article provides general information about the factors leading to the development of undesirable reactions to drugs, their classification by the mechanism of action and severity, and also describes in more detail the main errors and adverse effects encountered when using antibacterial drugs in pediatric practice.
Conclusion: in order to reduce the frequency of adverse reactions and increase the effectiveness of treatment, the prescription of antibiotic therapy for children should be carried out only by a doctor and according to strict indications, with obligatory treatment courses with adequate duration and doses. In addition, the pediatrician must not only clearly know the main adverse reactions to the drug used, its therapeutic index, but also take into account the individual characteristics of the patient, avoid polypharmacy, development of antibiotic resistance.
Key words: children, adverse drug reactions, antibiotic therapy.
(For citation: Pikuza O.I., Samorodnova E.A. Seamy sides of antibiotic treatment in children: what should a pediatrician remember about. Practical Medicine. 2018 Vol. 16, no. 8, P. 50-55)
Безопасность пациентов, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), считается одним из актуальных вопросов общественного здравоохранения в любой стране мира. Так, если вероятность пострадать при авиаперелете у человека составляет один к миллиону, тогда как причинение вреда при получении медицинской помощи — 1 к 300.
Ежегодное количество случаев причинения вреда пациенту сопоставимо с числом страдающих туберкулезом и малярией, занимая 14 позицию в мировой нозологической структуре.
Согласно статистическим данным, в мире на 421 миллиона госпитализаций в год на фоне терапии отмечаются 42,7 миллионов случаев побочных эффектов, причем около 50% из них могли быть предотвращены. Изучения частоты этих явлений и предупреждаемости в 26 странах с низким и средним уровнями доходов показали, что их кратность составила около 8%, из которых 83% могли бы быть предотвратимыми, однако в 30% привели к смерти пациентов [1, 2, 3, 4].
Практика назначения медикаментозных препаратов без учета возможных последствий и ошибки
при фармакотерапии являются первой причиной предотвратимого вреда в учреждениях здравоохранения практически во всех странах. Размер ущерба, связанного с такими ошибками, во всем мире достигает около 42 миллиардов долларов США в год, что равнозначно 1% расходов на здравоохранение в мире [1, 4, 5].
Исходя из этих данных, возникновение у пациентов нежелательных эффектов на фоне применения лекарственных препаратов (ЛП) следует считать одним из самых важных и актуальных общемедицинских вопросов. Согласно определению ВОЗ опасные, непредусмотренные реакции на лекарства, возникающие при использовании обычных для лечения, профилактики и диагностики доз, называют неблагоприятными (нежелательными) реакциями на лекарства (НРЛ или НЛР), синонимом данного термина можно считать понятие побочные эффекты [2, 3, 4].
Каждый практикующий врач должен помнить о следующих фактах, представленных ВОЗ: НРЛ входят в число десяти ведущих причин смерти во многих странах, возникают у людей во всех странах, большинство из них предотвратимы, в некоторых
Таблица 1.
Классификация неблагоприятных реакций на лекарственные препараты (ВОЗ) Table 1.
Classification of unfavourable response to drugs (WHO)
Тип НРЛ Частота возникновения Предсказуемость Примеры НРЛ
Тип А Неблагоприятные реакции,зависимые от дозы Возникают часто (обычно более 1 на 100) Обусловлены фармакологическими свойствами ЛИ и связаны с временем его приема Избыточный терапевтический эффект
Тип В Неблагоприятные реакции, не зависимые от дозы Возникают редко (обычно менее 1 на 1000) Имеются предрасполагающие факторы; часто являются тяжелыми Иммуноаллергические, неизвестного механизма
Тип С Неблагоприятные реакции вследствие длительной терапии Возникают редко и после длительного приема ЛП Лекарственную причину трудно проследить Толерантность, зависимость, синдром отмены, кумуляция, подавление синтеза гормонов
Тип D Отсроченные эффекты Наблюдаются редко, отсроченные эффекты ЛС (через месяцы или годы) Крайне трудны для диагностики Мутагенность, канцерогенность, тератогенность
странах расходы, связанные с НРЛ, превышают стоимость лекарственной терапии, нет лекарств, прием которых был бы абсолютно безвреден. Скрупулезная оценка рисков и преимуществ лекарств обеспечивает безопасность пациентов.
Согласно данным современных исследователей, нежелательные эффекты фармакотерапии отмечаются у 4-29 % пациентов. Частота их и тяжесть зависят в основном от индивидуальных особенностей, пола, возраста, основного и возможных сопутствующего заболеваний, фармакодинамических и фармакокинетических характеристик препаратов, дозы, курса применения, способа введения и взаимодействия лекарств. Действие лекарственного препарата, вследствие которого достигается фармакотерапевтический эффект, называют основным, или главным. Его, как правило, сопровождают дополнительные эффекты, которые по своему характеру могут являться индифферентными (а иногда даже терапевтически полезными) или неблагоприятными, даже опасными для здоровья.
В настоящее время наиболее часто используется следующая «алфавитная» классификация НРЛ, предложенная программой ВОЗ по международному мониторингу лекарств (табл. 1) [3, 4].
Тип А (предсказуемые реакции) — результат фармакологического действия лекарственного препарата, на них приходится 75-80% от общего числа нежелательных реакций, они, как правило, известны и зафиксированы в инструкции к препарату, их возможно воспроизвести и изучить в условиях эксперимента. В большинстве случаев можно установить связь со временем приема лекарства, характерна дозозависимость, поэтому реакции этого типа могут быть предотвращены подбором индивидуальной дозы для пациента. Летальность от реакций типа А относительно низка.
Тип В (непредсказуемые реакции) — реакции, регистрируемые у небольшого числа пациентов, не зависят от дозы препарата, носят непредсказуемый характер, возникают редко <1 на 10о0, на них приходится около 25% от всех НРЛ. В большинстве случаев они имеют серьезные последствия, сложны для изучения (трудно воспроизводятся в экспериментальных условиях), фиксируется высокая летальность. Как правило, можно проследить связь со временем приема препарата, чаще имеют иммунологическую природу и появляются у пациентов с предрасполагающими факторами, прежде всего с наличием в анамнезе атопических или аллергических заболеваний.
Кроме того, к НРЛ типа В относятся аллергические реакции всех типов, возникающие при применении лекарственных препаратов, но чаще всего они представлены аллергическими реакциями I типа и сопровождаются развитием крапивницы, ангио-невротического отека, анафилактического шока и др. проявлениями. При развитии НРЛ типа В необходима обязательная отмена препарата, повторное его назначение или близких по химической структуре препаратов пациенту запрещено.
Тип С («химические» реакции) — реакции, развивающиеся при длительном приеме лекарства (частота <1 на 1000). Не во всех случаях можно определить период между началом лечения и развитием НРЛ. Наиболее характерными примерами реакций типа С можно считать развитие толерантности, лекарственной зависимости, синдрома отмены. Как особую разновидность НЛР типа С рассматривают лекарственную зависимость. Потенциальный риск
развития зависимости от препарата, в том числе психической, существует не только на фоне применения психотропных средств, но и при терапии холиноблокаторами, ненаркотическими анальгетиками (парацетамол, фенацетин). К моменту регистрации эти НЛР имеют малообратимый или необратимый характер, обычно специфичны, часто тяжелые, персистирующие, относятся к трудно диагностируемым НЛР, летальность низкая.
Тип 6 — это отсроченные НРЛ, появляющиеся через месяцы и даже годы после отмены препарата (частота <1 на 1000). В их основе лежит мутагенность, канцерогенность, нарушения репродуктивной функции, тератогенность, возникающие вследствие предшествующего приема лекарства. Они тяжелые, малообратимые или необратимые к моменту выявления, крайне сложно диагностируются с применением специальных методов. Летальность высокая.
Тератогенный и онкогенный эффекты чаще всего оказывают лекарственные средства, обнаруживающие цитотоксическое действие. Причиной лекарственного тератогенеза является угнетения репродуктивной функции, нарушения эмбриогенеза, применение некоторых лекарственных средств в период новорожденности. К ним относятся следующие группы: антагонисты витаминов, антагонисты аминокислот, гормональные препараты, антимитотические средства (колхицин), аминогли-козиды, противоопухолевые препараты, препараты йода и другие.
Еще одна разновидность побочного эффекта фармакотерапии является лекарственная устойчивость, хотя иногда бывает трудно провести границу между устойчивостью и сниженной чувствительностью к препарату. Лекарственную устойчивость следует считать НЛР только в том случае, когда отсутствие эффекта от препарата не преодолевается увеличением дозы или эффект проявляется только в дозе, вызывающей НР. В большинстве случаев речь идет не об устойчивости, а о снижении индивидуальной чувствительности к препарату.
По тяжести клинического течения НРЛ можно разделить:
- на легкие, в такой ситуации необходимость в отмене препарата или в специальном лечении отсутствует, исчезают с течением времени;
- умеренные, при которых необходима отмена препарата и проведение специального лечения (например, отек Квинке);
- тяжелые, представляющие угрозу для жизни пациента или приводящие к инвалидности (например, анафилактический шок, атрофия зрительных нервов и др.);
- смертельные.
Хотя нежелательные реакции на лекарственные средства чаще фиксируются у детей, общими факторами, предрасполагающими к появлению их у пациентов всех возрастных групп, являются:
- применение лекарств в высоких терапевтических дозах;
- подбор дозы без учета индивидуальных особенностей, наследственного и патофизиологического статуса пациента;
- длительный курс фармакотерапии;
- полипрагмазия.
Риск развития нежелательных эффектов особенно велик у лекарственных препаратов с низким терапевтическим индексом. Среди антибиотиков подобные характеристики имеют стрептомицин, ка-
Таблица 2.
Наиболее распространенные нежелательные реакции при антибиотикотерапии [4] Table 2.
The most common adverse reactions at the antibiotic therapy [4]
Группы препаратов Побочные эффекты
Пенициллины Аллергические реакции (анафилактический шок), реакция Яриша-Герксгейме- ра
Цефалоспорины Аллергические реакции (анафилактический шок) Гематологическая реакция (анемия, лейкопения) Гепатотоксичность
Аминогликозиды Ототоксичность, нефротоксичность
Хинолоны, фторхино-лоны Гематологические реакции (цитопения, гемолитическая анемия) Гепатотоксичность. Диспепсия. Дисбиоз. Возбуждение ЦНС (повышение судорожного порога)
Тетрациклины Гепатотоксичность, нефротоксичность. Диспепсия. Дисбиоз. Гематологические изменения и вазопатия у детей до 8 лет
Макролиды Диспепсия (стимуляция моторики ЖКТ), гепатотоксичность
Линкозамиды Диспепсия, псевдомембранозный колит. Гепатотоксичность, нефротоксичность
Полимиксины Выраженная нефротоксичность, нейротоксичность, тромбоцитопения. Гипокальциемия,гипокалиемия
Гликопептиды (ванко-мицин) Аллергические реакции, панцитопения, ототоксичность, нефротоксичность. Гепатотоксичность, флебиты, тромбофлебиты
Хлорамфеникол (левомицетин) Гематотоксичность (аграиулоцитоз, апластическая анемия), нейротоксичность, ототоксичность
Рифампицины Гепатотоксичность Гематотоксичность (гемолитическая анемия, тромбоцитопения)
намицин, неомицин; в числе других лекарственных средств следует указать на варфарин, инсулин, ди-гоксин, теофиллин, фенитоин, карбамазепин, литий, противоаритмические средства.
Существуют лекарственные средства, обладающие специфической токсичностью в отношении определенного органа или системы. Однако чаще их нежелательные эффекты проявляются одновременно на нескольких органах и системах. К таким лекарственным средствам относятся антибиотики из группы аминогликозидов, обладающие нефро- и ототоксичностью. Их нефротоксическое действие появляется вследствие накопления препарата в проксимальных канальцах и поражения эпителия и характеризуется замедлением клубочковой фильтрации с возможным формированием почечной недостаточности. Ототоксичность проявляется снижением слуха вплоть до полной глухоты за счет кумуляции препарата в жидкостях внутреннего уха, кроме того, одновременно может появиться и вестибулотоксичность (головокружение, тошнота, рвота, нистагм, нарушение равновесия).
Для фторхинолонов наиболее типичны нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, возникающие в 2-3% случаев, еще реже наблюдается поражение центральной нервной системы (головная боль, оглушенность, головокружение), нефро- (развитие интерстициального нефрита) и кардиотоксичность (нарушение ритма, удлинение интервала QТ на ЭКГ).
Поскольку в клинической практике антибактериальные препараты считаются одной из самых часто назначаемых групп препаратов, необходимо с особым вниманием относиться к оценке рисков, связанных с антибактериальной терапией [6].
Около половины всех больных в стационарах получают антибактериальную терапию. На закупку этой группы лекарств уходит порядка 20-50% денежных средств больниц [7]. При мониторинге закупок лекарственных средств (ЛС) стационарами в России было выявлено, что пять позиций из десяти принадлежат антибактериальным средствам [8].
Понимая значимость антибиотиков в клинической практике, необходимо серьезно относиться и продолжать изучать возможные риски антибактериальной терапии, знать наиболее вероятные неблагоприятные эффекты (табл. 2), что позволит безопасно и рационально их использовать [4].
Важным моментом, который должен помнить каждый врач и пациент, является то, что если препарат разрешен для применения, это не значит, что его безопасность полностью отражена в инструкции. Доказано, что дорегистрационные доклинические и клинические исследования позволяют обнаружить и исследовать не более 50 % НРЛ нового препарата, поэтому для создания истинного профиля безопасности лекарств требуется постоянный фарма-конадзор за применением [5].
Наиболее типичными и часто регистрируемыми НРЛ при антибиотикотерапии являются аллергические реакции. Они дозонезависимы (тип В), а значит, применение даже низких доз может приводить к анафилактическому шоку, синдромам Лайелла, Стивенса-Джонсона, их невозможно предугадать и избежать при первом назначении ЛС [3, 4]. Снизить вероятность развития аллергической реакции поможет тщательный сбор лекарственного и аллер-гологического анамнеза.
При терапии пациентов с аллергическими реакциями в анамнезе надо учитывать вероятность воз-
никновения перекрестных аллергических реакций на антибиотики одного класса. Длительные курсы антибиотиков в высоких дозах с большей частотой приводят к сенсибилизации организма, поэтому надо избегать необоснованной пролонгации лечения антибактериальными препаратами. Кроме того, вероятность аллергических реакций резко возрастает при одновременном применении нескольких высокореактогенных ЛС, например, использование для разведения антибиотиков прока-ина (новокаин).
Следует помнить, что НРЛ антибиотиков носят не только иммунный характер, достаточно часто наблюдается гепатотоксичность, которая в основном фиксируется при применении амоксициллин/кла-вуланата и ко-тримоксазола. У макролидов, фтор-хинолонов и тетрациклинов подобные патологические эффекты регистрируются редко. Поражения печени, вызванные применением антибиотиков, в большинстве случаев протекают легко, самостоятельно купируются после отмены препарата или регистрируются только лабораторными тестами. Но в редких случаях могут возникать тяжелые гепа-тотоксические проявления вплоть до острой печеночной недостаточности, сопровождаясь высокой летальностью пациентов [9].
Приблизительно у каждого 20-го пациента, получающего антибиотики, развивается антибиотик-ассоциированная диарея, причем способ введения (перорально или парентерально) существенно не влияет на частоту этой НРЛ [10].
Диарея, возникающая после использования антибиотиков, имеет несколько патологических механизмов: первый из них — это собственно фармакологические нежелательные эффекты антибактериальных ЛС. Так, диспепсические проявления на фоне макролидов связаны с активацией мотилино-вых рецепторов, что сопровождается учащением стула, иногда до развития гипермоторной диареи.
Второй вариант развивается из-за нарушения обмена желчных кислот и углеводов и неспецифического изменения микробиоты как толстого, так и тонкого кишечника вследствие подавления антибиотиками резидентных анаэробов, что дополнительно усиливает диарейный синдром с формированием секреторной диареи [11].
Третий механизм развития диареи — избыточный микробный рост в результате подавления облигат-ной интестинальной микробиоты [12], в частности Clostridium difficile, что составляет 10-20 % всех подобных случаев [4, 5, 10].
Еще одна актуальная проблема, связанная с назначением лекарственных препаратов, — это кар-диотоксичность, проявляющаяся удлинением интервала QT на ЭКГ. Эта НЛР выявлен у двух групп антибиотиков — фторхинолонов и макролидов. Макролиды обладают собственной проаритмоген-ной активностью и к тому же, являясь мощными ингибиторами системы цитохрома Р 450, могут при лекарственных взаимодействиях с большей вероятностью проявить кардиотоксичное действие. К примеру, совместное применение эритромицина с диуретиками, истощающими запасы калия, ведет к гипокалиемии, что может стать причиной аритмий.
Поэтому желательно избегать назначения этих групп антибиотиков пациентам с заболеваниями сердца и высоким риском формирования аритмий; не применять одновременного с ЛС, удлиняющих QT или вызывающих гипокалиемию, а также
в случае применения проводить ЭКГ-контроль и мониторинг уровня калия до начала и в процессе терапии [5].
В педиатрической практике, по мнению многих исследователей, чрезмерно часто используется агрессивная тактика антибиотикотерапии, т. е. необоснованное показаниями применение про-тивомикробных препаратов буквально с первых дней и месяцев жизни ребенка, и самая частая ошибка в амбулаторных условиях — это антибио-тикотерапия острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Хотя врачи понимают нецелесообразность подобной терапии, но в практической деятельности из-за различных причин (предупреждение осложнений, ранний возраст, административные установки и др.) применяют антибиотики, назначая их нередко слишком короткими курсами и в низких дозах [13, 14].
Так, по данным наших исследований, проведенных в 1999-2002 гг., практика лечения ОРВИ и бронхитов у детей в амбулаторных условиях не соответствует современным рекомендациям: по-липрогмазия фиксируется в 57-82% случаев, нерациональное назначение антибактериальных средств 30-62%, в том числе без учета наиболее вероятных возбудителей, фармакокинетических характеристик, профиля безопасности, данных о резистентности микроорганизмов (гентамицин, ко-тримоксазол), несоблюдение дозирования препаратов (56-63%). Кроме того, применение антибиотиков при неосложненных острых респираторных инфекциях верхних дыхательных путей достоверно снижает вероятность выздоровления к 7 дню заболевания, повышает относительный риск развития осложнений и прогрессирования заболевания, вызывает НРЛ [15].
В более поздних исследованиях в 2009-2010 гг. и в 2014-2015 гг. в Ростовской области фактически были получены сходные данные [16].
При изучении практики использования антибактериальных препаратов в условиях стационаров наиболее часто отмечаются по мере убывания такие медицинские ошибки (МО): нерациональная стартовая антибиотикотерапия, отсутствие индивидуального подбора и учета критериев безопасности, использование некорректных комбинаций и неадекватность переходов, дефекты микробиологического верификации, не соблюдение режимов дозирования, отсутствие приемственности в работе стационара и амбулаторного звена в лечении антибиотиками, отсутствие антимикробного лечения при показаниях к нему, недостаточный контроль эффективности, нерациональные способы введения препаратов и незаполнение извещения о подозрении на возникновение НРЛ [17].
Следует помнить, что, хотя далеко не все ошибки при применении лекарств приводят к ухудшению самочувствия пациента, неправильное использование антибиотиков чревато развитием у возбудителя устойчивости к противомикробным препаратам.
В свете борьбы с формированием антибиотико-резистентности, особенно в педиатрической практике, нужно всегда помнить о том, что назначение антибактериальной терапии должно осуществляться врачом и только по строгим показаниям, с обязательным проведением адекватных по длительности и дозам курсов лечения.
Тем не менее самолечение антибиотиками считается широко распространенным явлением, как в нашей стране, так и за рубежом. Так, в России до 75%
эпизодов ОРВИ лечится пациентами без участия врача. При этом 21% респондентов самостоятельно принимают решение об использовании антибиотиков [18]. Эта проблема осложняется тем, что многие рецептурные препараты в России (в том числе антибиотики) реально доступны потребителям без рецепта [19]. При этом в основном учитываются рекомендации фармацевтического работника, который оказывается более доступным специалистом, чем врач. Исследование показало высокую частоту самолечения антибиотиками (84,4%). На предпочтения пациента, кроме назначения врача, значительное влияние оказывают личный опыт применения препарата и советы родственников/знакомых, социальных сетей. Фармацевтические работники нарушают правила рецептурного отпуска антибиотиков в 54,3% случаев, причем около 40% из них считают самолечение антибиотиками допустимым.
Таким образом, учитывая все вышесказанное, педиатр обязан не только четко знать основные нежелательные реакции на применяемый препарат, терапевтический индекс ЛС, режимы дозирования и длительность лечения, но и учитывать индивидуальные особенности пациента, избегать полипраг-мазии, развития антибиотикорезистентности. Учет максимально возможных факторов риска нежелательных эффектов лекарственного средства, несомненно, снизит их частоту, повысит эффективность терапии и качество жизни пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1.ВОЗ: 10 фактов о безопасности пациента. — URL: http://www. who.int/features/factfiles/patient_safety/ru/
2. Информационный бюллетень ВОЗ № 293, март 2014 г. Безопасность лекарственных средств: неблагоприятные реакции на лекарства. — URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs293/ru/
3. Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г., Лепахин В.К., Петров В.И. Клиническая фармакология: национальное руководство. — URL: М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. — 823 с.
4. Дроговоз С.М., Гудзенко Л.П., Бутко Я.Л., Дроговоз И.В. Побочное действие лекарств: учебник-справочник. — Х.: СММ, 2010. — 480 с.
5. Кузьмина А.В., Поливанов В.А., Асецкая И.Л., Зырянов С.К. Вопросы безопасности при использовании антибактериальных
препаратов в современной клинической практике. Клин микроби-ол антимикроб химиотер. — 2015. — Том 17. — № 2. — С. 146-156.
6. Shehab N., Patel P.R., Srinivasan A., Budnitz D.S.// Emergency department visits for antibiotic-associated adverse events. Clin Infect Dis 2008, № 47, pp.735-43.
7. Shamna M., Dilip C., Ajmal M., et al. A prospective study on adverse drug reactions of antibiotics in a tertiary care hospital // Saudi Pharm J, 2013, №1, p.6.
8. Центр маркетинговых исследований: ЦМИ «Фармэксперт» — Аналитический обзор фармацевтического рынка. — 2009. — № 10. — С. 9-31.
9. Andrade R., Tulkens P.M. Hepatic safety of antibiotics used in primary care. J Antimicrob Chemother 2011, no. 66, рр. 1431-46.
10. Bartlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med 2002, no. 346(5), pp. 334-9.
11. Самсонов А.А., Плотникова Е.Ю. Антибиотики: друзья или враги, как найти консенсус? Взгляд гастроэнтеролога на антибио-тик-ассоциированную диарею // Трудный пациент. — 2012. — №6. — С. 44-6.
12. Шевяков М.А. Антибиотик-ассоциированная диарея и кан-дидоз кишечника: возможности лечения и профилактики // Антибиотики и химиотерапия. — 2004. — №49(10). — С. 26-9.
13. Самсыгина Г.А., Коваль Г.С. Часто болеющие дети: проблемы диагностики, патогенеза и терапии // Лечащий врач. — 2009. — №1. — С. 10-15.
14. Пономарева Ю.В. Актуальные аспекты антибиотикотерапии в педиатрической практике // Лекарственный вестник. — 2011. — № 6(41). — С. 19-27.
15. Пикуза О.И., Зиганшина Л.Е., Магсумова Д.Р. Современные проблемы фармакотерапии острых инфекционно-воспалительных заболеваний у детей в амбулаторных условиях // Российский педиатрический журнал. — 2002. — №6. — С. 6-9.
16. Сафроненко Л.А., Лукашевич М.Г., Бутко И.Л. Динамика уровня профессиональной компетентности участковых педиатров в вопросах антибактериальной терапии // Клиническая микробиология и антибактериальная химиотерапия, 2017. — Том 19. — №1. — С. 63-66
17. Кузьмина А.В., Асецкая И.Л., Поливанов В.А., Зырянов С.К., Глаголев С.В. Медицинские ошибки при применении цефалоспо-ринов // Клиническая микробиология и антибактериальная химиотерапия. — 2017. — Том 19. — №1. — С. 18-24.
18. Фоминых С.Г. Рейтинг врачебных заблуждений при назначении антимикробных средств: ретроспективный анализ экспертной работы врача-клинического фармаколога // Клиническая микробиология и антибактериальная химиотерапия. — 2017. — Том 19. — №1. — С. 73-79
19. Решетько О.В., Якимова Ю.Н. Фармакоэпидемиологиче-ское исследование взаимодействия пациента и фармацевтического работника при отпуске антибиотиков в аптеке // Клиническая микробиология и антибактериальная химиотерапия. — 2017. — Т. 19. — №3. — С. 255-259.
