CC BY
39
к
w
в
о
<
ТЕНДЕНЦИИ РАЗВИТИЯ ГОСУДАРСТВЕННОЙ ФАРМАКОПЕИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Л.И. Митькина, Е.Л. Ковалёва, И.А. Баландина, В.Л. Багирова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, Москва
Резюме: В статье рассматриваются пути развития Государственной фармакопеи (ГФ) Российской Федерации на основе опыта ведущих зарубежных фармакопей с учетом совершенствования подходов к стандартизации лекарственных средств в РФ. Приводятся данные сравнительного анализа требований ГФ ХI и первой изданной части ГФ ХП, а также подготовленной к изданию второй части и информация о содержании последующих частей ГФ XII.
Ключевые слова: Государственная фармакопея России; стандартизация лекарcтвенных средств.
DEVELOPMENT TRENDS OF THE STATE PHARMACOPOEIA OF THE RUSSIAN FEDERATION L.I. Mit’kina, E.L. Kovaleva, I.A. Balandina, V.L. Bagirova
Abstract: The ways of development of the State Pharmacopoeia (SP) of the Russian Federation on the basis of the experience of the leading foreign Pharmacopoeias in view of improving the approaches for the standardization of medicines in Russia are being reviewed in the following article. The results of comparative analysis of the requirements of the SP XI and the first published part of the SP XII as well as the second part ready for publishing and also the information on the content of the subsequent parts of the SP XII are represented in the article.
Key words: State Pharmacopoeia of Russia, standardization of medicines.
В Федеральном законе № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», принятом 12 апреля 2010 г., впервые введено определение фармакопеи: под Государственной фармакопеей (ГФ) понимается свод общих фармакопейных статей (ОФС) и фармакопейных статей.
ГФ является фундаментальным сборником фармацевтических стандартов, определяющих требования к качеству лекарственных средств (ЛС), обязательных к исполнению производителями, органами экспертизы, контроля и другими звеньями, занятыми в сфере обращения ЛС. Она является основным руководством по контролю качества ЛС и должна находиться на столе у каждого аналитика, эксперта, контролера.
С учетом требований ГФ разрабатываются фармакопейные статьи на ЛС конкретных предприятий-производителей, присутствующие на рынке. Требования к качеству ЛС, содержащиеся в фармакопейных статьях предприятия, должны быть не ниже требований, изложенных в ГФ.
Все перечисленные выше стандарты качества должны обеспечивать разработку качественного, эффективного и безопасного ЛС и должны своевременно пересматриваться с учетом новых достижений медицинской, фармацевтической и других наук, положений ведущих зарубежных фармакопей и рекомендаций ведущих международных организаций в области фармацевтической науки.
Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» определена периодичность издания ГФ Российской Федерации (РФ) — 5 лет.
В настоящее время проводится подготовка ГФ РФ XII издания (ГФ ХП), выпуск которой планируется в 5 частях.
В условиях глобализации рынка фармацевтической продукции основной тенденцией развития национальных стандартов становится гармонизация требований к качеству ЛС отечественных и зарубежных производителей. ГФ XII России, в значительной мере учитывающая опыт зарубежных фармакопей, не может не иметь национальные особенности, поскольку любая фармакопея в первую очередь отражает уровень экономического развития страны.
Принятие в нашей стране Европейской фармакопеи (Евр.Ф.) взамен национальной представляется проблематичным по следующим причинам.
Как известно, качество любого лекарственного препарата (ЛП) зависит от качества активных и вспомогательных веществ. Полное принятие стандартов качества Евр.Ф. на фармацевтические субстанции фактически приведет к остановке отечественной фармацевтической промышленности, поскольку должен быть решен вопрос о приобретении дорогостоящих стандартных образцов Евр.Ф., хроматографических колонок и ряда приборов, предусмотренных монографиями Евр.Ф.
Многие реактивы, стандартные образцы (СО), хроматографические колонки, оборудование и приборы, описанные в Евр.Ф., не выпускаются отечественными производителями, приобретение их за рубежом приведет к дополнительным затратам при контроле, а также к удорожанию ЛП. Поскольку методы испытаний Евр.Ф. могут отличаться от опи-
к
ы
в
о
санных в отечественных фармакопейных статьях, потребуются дополнительное время и затраты по освоению этих методов, что также скажется на стоимости ЛП.
Номенклатура СО Евр.Ф. включает около 2 тыс. наименований. Отсутствие фармакопейных СО в РФ в ряде случаев может быть компенсировано использованием известного подхода — искусственного разложения субстанции с образованием продуктов распада для проверки пригодности хроматографической системы, что находит применение в стандартах качества на ЛС в РФ.
Минимальный набор требований в монографиях Евр.Ф. на фармацевтические субстанции обеспечивается уровнем фармацевтического производства ^МР) и регулярным инспектированием. Поскольку система обеспечения качества ЛС в РФ не полностью соответствует международному уровню требований, спецификации на субстанции должны включать дополнительные показатели качества (например, пиро-генность/бактериальные эндотоксины, аномальная токсичность и др.).
Особенностью стандартизации ЛС в РФ является необходимость учета уровня фармацевтического производства в нашей стране, а также специфики сырьевой базы, что наиболее наглядно проявляется при создании стандартов качества на лекарственное растительное сырье (ЛРС).
Вышедшая в 2008 г. 1-я часть ГФ ХП посвящена фармацевтическим субстанциям. В ней описаны методы испытаний субстанций, реактивы, титрованные растворы, биологические испытания, испытания на предельное содержание ионов — тяжелых металлов и железа — и фармакопейные статьи на наиболее часто применяемые отечественными производителями фармацевтические субстанции или входящие в список жизненно необходимых и важнейших ЛС.
В ведущих зарубежных фармакопеях метод ИК-спектрометрии является основным для идентификации фармацевтической субстанции. При отсутствии СО для этих целей возможно использование рисунков ИК-спектров, что нашло применение в 1-й части ГФ XII.
Целый ряд методик испытаний ЛП в ГФ РФ имеют свои традиционные отличительные черты. В испытаниях на стерильность, а также антимикробную активность антибиотиков используются отличные от указанных в Евр.Ф. питательные среды, тест-штаммы микроорганизмов, условия инкубации посевов.
Весь накопленный в РФ опыт проведения доклинических испытаний и изучения токсичности основывается на скорости введения ЛП 0,5 мл в течение 5 с согласно ГФ, тогда как по стандартам Евр. Ф. время введения препарата составляет от 15 до 30 с. Принять методику испытаний ЛП на токсичность по Евр.Ф. в полном объеме сегодня невозможно, так как не будет обеспечена гарантия безопасности ЛП.
Для ряда препаратов природного происхождения (сердечные гликозиды, некоторые антибиотики) наряду с физико-химическими методами анализа, предлагаемыми Евр.Ф., в РФ используются биологические методы, позволяющие оценить биологическую активность этих препаратов.
Не все используемые в РФ субстанции описаны в Евр.Ф. К настоящему времени вошли в 1-ю часть ГФ XII и подготовлены для 3-й части 23 фармакопейные статьи на субстанции, не описанные в Евр.Ф.: арбидол, дротаверина гидрохлорид (1-я часть ГФ XII), валидол, диоксидин, этиловый эфир а-бромизовалериановой кислоты и др.
В отличие от ГФ XI в ГФ XII выдержано единообразие терминов и обозначений величин, гармонизированных с ведущими зарубежными фармакопе-ями и приведенных в соответствие с наиболее часто применяемыми в настоящее время.
Подготовлена к печати 2-я часть ГФ ХП, в которой продолжена публикация общих фармакопейных статей, посвященных физическим, физико-химическим и химическим методам анализа, в том числе испытаниям на подлинность и предельное содержание примесей; метрологической оценке методик эксперимента и результатов анализа; фармако-технологическим и другим испытаниям.
В настоящее время хроматографические методы имеют значительно большие возможности, чем 20 лет назад. С помощью ультраэффективной жидкостной хроматографии и высокоэффективной тонкослойной хроматографии обеспечивается более эффективное разделение веществ. Хиральная хроматография с использованием специальных подвижных фаз и хиральных сорбентов позволяет проводить разделение оптических изомеров (энантиомеров). Мощным аналитическим методом является сверхкритическая флюидная хроматография, обладающая высокой селективностью и скоростью хроматографического деления. Напротив, хроматография на бумаге сегодня применяется в анализе ЛС весьма редко, по этой причине ее описание в ГФ XII сокращено.
Широкое применение за рубежом находит метод спектрометрии в ближней инфракрасной области (БИК-спектрометрия), позволяющий в ряде случаев проводить неразрушающий контроль фармацевтической продукции, а также дистанционный контроль, в том числе в технологических потоках в режиме реального времени.
Впервые в мировой практике в фармакопейный анализ вводится автоматический элементный анализ, который позволит значительно упростить анализ органических соединений, содержащих в составе молекулы элементы: азот, сера, хлор, бром, кислород и другие. Определение основано на высокотемпературном окислительном разложении исследуемых веществ и селективном определении соответствующих этим элементам продуктов разложения методом га-
к
ы
П
о
зовой хроматографии. Одним из достоинств описанного метода является возможность использования одного стандартного образца с известным содержанием определяемого элемента для анализа многих ЛС по этому элементу.
Возрастающее число ЛС гетерогенной природы способствует развитию методов исследования гетерогенных систем, в том числе методов определения размеров частиц, их формы и распределения по размерам. Впервые в ГФ включены ОФС «Оптическая микроскопия» и «Определение распределения частиц по размеру методом лазерной дифракции света».
Для характеристики основного показателя препаратов-антацидов в ГФ РФ впервые включена ОФС «Определение кислотонейтрализующей способности».
В дополнение к определению числа омыления, кислотного, эфирного и йодного чисел ГФ XI в ГФ XII включено описание определений пере-кисного, гидроксильного и анизидинового числа. В отличие от перекисного анизидиновое число характеризует содержание в испытуемом веществе вторичных продуктов окисления (альдегидов, кето-нов) и, таким образом, дает полное представление о качестве вещества.
Во 2-й части продолжено описание испытаний на предельное содержание примесей в ЛС. Так, впервые приведены методики определения примесей алюминия, фосфатов, ртути и селена. В соответствии с современным уровнем требований, предъявляемых к аналитическим методикам, в ГФ РФ впервые включена ОФС, посвященная валидации аналитических методик, предназначенных для контроля качества ЛС, и соответствующим критериям их пригодности. Данная статья составлена с учетом рекомендаций Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации ЛС для человека (ГСН).
Широкое использование порошков в фармацевтической промышленности для создания самых различных лекарственных форм требует всесторонней оценки их технологических свойств. ОФС «Степень сыпучести порошков», включающая описанные в Евр.Ф. определение сыпучести и насыпного объема, содержит дополнительную характеристику «Угол естественного откоса» и методику его определения. Учитывая научно-исследовательский характер технологических операций при создании, например, новых препаратов, приведенные методики носят рекомендательный характер.
Новой по содержанию стала ОФС «Методы количественного определения витаминов». На основании многолетнего опыта работы контрольных лабораторий предложена схема количественного анализа большинства жиро- и водорастворимых витаминов в субстанциях и лекарственных формах, основанная на последовательном применении метода обращенно-
фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием однотипного оборудования и ограниченного набора растворителей для приготовления подвижных фаз. Предлагаемая схема обладает большей простотой и универсальностью по сравнению с методиками зарубежных фармакопей.
Из фармакопейных статей во 2-ю часть ГФ XII включены важные в практическом отношении фармакопейные статьи «Вода очищенная» и «Вода для инъекций», составленные с учетом современных требований и уровня фармацевтического производства российских производителей.
В настоящее время готовится 3-я часть ГФ ХП, которая будет посвящена общим статьям на лекарственные формы и ЛС.
На основании проведенного анализа был сделан вывод о необходимости сохранения традиционного описания лекарственных форм. Описание ЛС, объединенных либо способом применения, либо технологическими свойствами, также представляется целесообразным в случае, если способ применения или технологические свойства определяют специфические требования, предъявляемые к данным ЛС (ЛС для парентерального применения, лекарственные формы для ингаляций, мягкие лекарственные формы).
По сравнению с ГФ XI в 3-ю часть ГФ XII дополнительно войдут ОФС на лекарственные формы для ингаляций, мягкие лекарственные формы, транс-дермальные терапевтические системы; из методов испытаний — тест «Растворение» для трансдермаль-ных терапевтических систем, аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц, механические включения в лекарственных формах, извлекаемый объем, масса (объем) содержимого контейнеров, растворение для лекарственных форм на липофильной основе.
Наряду с ОФС на лекарственные формы, регламентирующими подходы к стандартизации основных лекарственных форм, планируется включение в 3-ю часть стандартов качества на медицинские иммунобиологические ЛП (МИБП). Еще в ГФ X, изданной более 40 лет назад — в 1968 г., содержались статьи на МИБП: были описаны отдельные аллергены, анатоксины, бактериофаги, сыворотки, туберкулины и вакцины. В ГФ XI стандарты качества на МИБП отсутствовали. В ГФ XII впервые предполагается включение ОФС на иммунобиологические ЛС: аллергены, вакцины, иммуноглобулины, пробиотики, ЛС, получаемые методами рекомбинантных ДНК, а также специфичные для них методы испытаний — иммуноферментный анализ и полимеразная цепная реакция.
Наиболее полно отражать национальную специфику будет 4-я часть ГФ ХП, посвященная описанию лекарственного растительного сырья (ЛРС) и препаратов на его основе, поскольку ассортимент растительного
к
ы
П
о
сырья и видовое разнообразие производящих лекарственных растений в Евр.Ф. и Российской фармако-пеях существенно отличается, и в отличие от стран Европы, где все лекарственное растительное сырье возделывается на плантациях, в России используется сырье как от культивируемых, так и от дикорастущих растений.
ЛРС, используемое в России, является источником получения растительных экстрактов — субстанций для производства ЛП. Как правило, препараты растительного происхождения, традиционные для отечественной медицинской системы, имеют многолетний опыт применения, доступны для российского потребителя, отвечают социальному заказу.
Планомерное повышение требований к качеству отдельных видов ЛРС осуществляется за счет использования для идентификации различных хроматографических методов анализа, в том числе тонкослойной хроматографии. В отечественных стандартах качества для некоторых видов ЛРС отсутствие хроматографических испытаний компенсируется качественными реакциями, более полным описанием внешних признаков, микроскопиии, а также числовыми показателями (измельченность, допустимые примеси и др.), которые представлены в большем объеме, чем в Евр.Ф.
Подход к стандартизации ЛРС в монографиях Евр.Ф. и в отечественных стандартах качества отличается по показателям качества и нормам ввиду различия состава биологически активных веществ, что объясняется как различием климатических условий произрастания и видовым разнообразием производящих растений, так и многовековым опытом использования ЛРС, представленных во всех отечественных фармакопеях. Кроме того, в РФ для ЛРС предусмотрен обязательный метод испытаний — радиационный контроль, который в Евр.Ф. для ЛРС не предусмотрен.
В 4-ю часть предполагается включить ОФС, посвященные методам анализа ЛРС, в том числе не описанные в ГФ XI: Определение содержания тяжелых металлов в ЛРС, Определение содержания пестицидов в ЛРС, Определение содержания радионуклидов в ЛРС, Методы микробиологического контроля ЛРС, Коэффициент набухания ЛРС, Показатель горькости.
Предполагается также включение более 100 фармакопейных статей на ЛРС.
Впервые в отечественной фармакопее будут описаны гомеопатические ЛС, которым будет посвящена 5-я часть ГФ XII. Ранее (в 2005 г.) ФГУ НЦЭСМП был подготовлен и опубликован «Сборник фармакопейных статей по гомеопатии», который является прообразом выпуска ГФ XII, посвященного гомеопатическим ЛС.
Для 5-й части готовятся ОФС, посвященные гомеопатическим лекарственным формам и гомеопатическим ЛС растительного происхождения. По сравнению с разработанными ранее и включенными в названный сборник будут включены новые ОФС: Капли гомеопатические, Мази гомеопатические, Настойки гомеопатические матричные на глицерине и жидкие разведения, Нозоды, Оподельдоки жидкие гомеопатические, Пластыри гомеопатические, Порошки для гомеопатии и Свежее сырье для гомеопатии.
Как известно, спецификой гомеопатических препаратов является использование в качестве активных компонентов гомеопатических разведений настоек матричных растительного или животного происхождения или тритураций, что затрудняет или делает невозможным контроль их качества по действующим веществам. Поэтому стандартизация гомеопатических препаратов в значительной степени должна базироваться на использовании стандартизованных гомеопатических активных компонентов животного, минерального или растительного происхождения, выполняющих роль субстанций, при условии соблюдения технологии производства.
В 5-й части будут описаны около 50 настоек гомеопатических матричных, при этом стандарт качества на настойки гомеопатические матричные содержит набор показателей качества таких же, как и международные стандарты, главным образом, принятые гомеопатической фармакопеей Германии.
Таким образом, ГФ XII РФ устанавливает современные подходы к оценке качества ЛС и одновременно учитывает уровень развития фармацевтического производства. В то же время в ГФ XII будет содержаться много принципиальных подходов, сходных с Евр.Ф., что поможет отечественным производителям ЛС в дальнейшем перейти полностью на требования Евр.Ф.
С
