CC BY
313
ЕВРОПЕЙСКАЯ ФАРМАКОПЕЯ 7-ГО ИЗДАНИЯ: ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ И СТРУКТУРА
Г.В. Раменская, К.С. Давыдова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, Москва Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»
Резюме: Статья посвящена Европейской фармакопее (ЕФ) 7-го издания — основному руководящему документу контроля качества средств медицинского применения в Европейском союзе. Приведены общие сведения о ЕФ и ее русском издании. Описана структура первого и второго томов ЕФ, а также структура частных фармакопейных статей на фармацевтические субстанции.
Ключевые слова: Европейская фармакопея, общие фармакопейные статьи, частные фармакопейные статьи, гармонизация.
EUROPEANPHARMACOPOEIA 7-THEDITION: GENERAL INFORMATION AND STRUCTURE
G.V. Ramenskaya, K.S. Davydova
Abstract: The following article is dedicated to the European Pharmacopoeia 7-th Edition — the principle regulatory guideline for medical application products in the European Union. General information about European Pharmacopoeia and it’s Edition in Russian is provided in the article. The structure of European Pharmacopoeia Volume 1 and Volume 2, as well as the structure of private monographs for pharmaceutical substances are also provided.
Key words: European Pharmacopoeia, Pharmacopoeia general chapters, Pharmacopoeia private monographs, harmonization.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ЕВРОПЕЙСКОЙ ФАРМАКОПЕЕ
Европейская фармакопея (ЕФ) представляет собой руководящий документ, используемый в большинстве стран Европы при производстве лекарственных средств (Л С) в странах Европейского союза. ЕФ разрабатывается Европейским директоратом по качеству ЛС для здравоохранения (ЕДКЛС — EDQM), являющимся частью Совета Европы (Страсбург, Франция). ЕФ официально издается на двух языках — английском и французском, кроме того, существуют ее официальные переводы на немецкий и испанский языки. В 2011 г. впервые вышел в свет официальный русский перевод ЕФ (издательство «Ремедиум»), подготовленный коллективом высокопрофессиональных переводчиков и научных редакторов, сотрудников ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России, ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова и других организаций. В настоящее время в Комиссии ЕФ состоят 37 членов — стран ЕС и имеется большое число наблюдателей, включая ВОЗ, США и Российскую Федерацию, принявшую данный статус в 2006 г.
СТРУКТУРА ЕФ. ПЕРВЫЙ ТОМ
ЕФ, начиная с пятого издания, публикуется в 2-х томах. Первый том содержит общие разделы и фармакопейные статьи, второй том — частные фармакопейные статьи на субстанции, которых в седь-
мом издании насчитывается около 2000. Первый том ЕФ состоит из следующих разделов:
1. Общие сведения.
2. Методы анализа.
2.1. Оборудование (в разделе описаны каплемер, сита, индикаторные трубки и т.д.).
2.2. Физические и физико-химические методы анализа (в разделе описано 60 методов, включая жидкостную, тонкослойную и газовую хроматографию).
2.3. Подлинность (в разделе описаны реакции подлинности на ионы и функциональные группы, жирные масла, фенотиазины, а также методика определения запаха).
2.4. Испытания на предельное содержание примесей (металлов, остаточных органических растворителей и т.д.).
2.5. Методы количественного определения (включая методы определения кислотного, йодного, гидроксильного числа, числа омыления и т.д.).
2.6. Биологические испытания (в разделе описан 31 тест, включая испытания на стерильность, пиро-генность, бактериальные эндотоксины, микоплазмы, микобактерии и т.д.).
2.7. Методы определения биологической активности (в разделе описаны методы количественного определения активности антибиотиков, факторов свертывания крови, количественное определение активности вакцин, анатоксинов и т.д.).
2.8. Фармакогностические методы (в разделе описаны методы анализа лекарственного растительного
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
сырья (ЛРС): зола, нерастворимая в хлористоводородной кислоте, допустимые примеси, общие методы количественного определения — дубильных веществ, эфирных масел, экстрактивных веществ. Кроме того, в разделе введены общие статьи на определение токсичных примесей — афлатоксина В1, охратоксина А и аристолохиевых кислот).
2.9. Фармацевтическо-технологические испытания (в разделе описаны 45 испытаний, включающих как классические тесты — «Растворение», «Распадаемость», однородность дозирования, так и специфические — лазерная дифрактометрия, кажущееся растворение и т.д., применяемые на фармацевтических предприятиях для оценки отдельных фармацевтическо-технологических свойств лекарственных форм).
3. Материалы для контейнеров и контейнеры (в данном разделе описаны методы контроля материалов, используемых в производстве контейнеров — тары для ЛС, а также самой тары).
4. Реактивы (в разделе описано более 2000 реактивов, эталонных, буферных и титрованных растворов, используемых в методах контроля ЕФ. Если в фармакопейной статье упоминается реактив из раздела 4, то он обозначается символом Я, например, вода Я, серебра нитрата раствор Я и т.д.).
5. Общие тексты (раздел включает следующие подразделы — общие тексты по микробиологии, по биологическим препаратам, остаточные органические растворители, ЛС для генной терапии и др.).
6. Общие фармакопейные статьи (вакцины, сыворотки, ЛРС, радиофармацевтические препараты, растительные чаи, экстракты и т.д.).
7. Лекарственные формы (в разделе описаны общие фармакопейные статьи на лекарственные формы для медицинского применения (таблетки, капсулы и т.д.) и для ветеринарного использования (интрамаммарные препараты, премиксы для кормов).
8. Вакцины (имеется два основных подраздела: 8.1 «Вакцины для медицинского применения» и 8.2 «Вакцины для ветеринарного использования». Каждый из подразделов содержит частные фармакопейные статьи более чем на 200 вакцин).
9. Иммунные сыворотки для медицинского применения (8 частных фармакопейных статей на иммунные сыворотки — противогангренозная, противоботулинистическая, противостолбнячная и др.).
10. Радиофармацевтические препараты и исходные материалы для радиофармацевтических препаратов (частные фармакопейные статьи на отдельные ра-диофармацевтические препараты, статьи гармонизированы в соответствии со структурой статей 2-го тома ЕФ).
11. Шовный материал для медицинского применения.
12. Гомеопатические препараты (общие и частные фармакопейные статьи на гомеопатические ЛС. Данный раздел является одним из важных отдельных проектов ЕФ, статьи составляются на основе уже существующих в Европе гомеопатических фар-макопей).
Раздел «Лекарственное растительное сырье и препараты из лекарственного растительного сырья» впервые, начиная с 7-го издания, был перенесен в первый том отельным разделом для удобства читателей. В более ранних изданиях ЕФ частные фармакопейные статьи на ЛРС были представлены во втором томе в общем алфавитном порядке наряду с фармацевтическими субстанциями. Следует отметить, что количество частных статей на ЛРС в ЕФ с каждым годом увеличивается, в том числе активно разрабатываются статьи на традиционные препараты растительного происхождения, в особенности из Китая. Перечень включенных в раздел растений не является исчерпывающим и не предназначен для отнесения препаратов к этой группе в регуляторных целях. Он составлен, исходя из определений общих фармакопейных статей «Лекарственное растительное сырье» и «Лекарственные препараты из лекарственного растительного сырья».
СТРУКТУРА ЕФ. ВТОРОЙ ТОМ
Второй том ЕФ представлен более чем 2000 частных фармакопейных статей на фармацевтические субстанции. Структура частных фармакопейных статей строго стандартизована и пересматривается от издания к изданию с целью удобства работы пользователей. Типовая частная фармакопейная статья на лекарственное вещество обычно состоит из следующих подразделов: заголовок (название на английском и латинском языках, номер, версия статьи), структурная формула, номер CAS, молекулярная масса. Далее следуют определение (химическое название в соответствии с требованиями IUPAC), описание (внешний вид и растворимость), подлинность. В подразделе «Подлинность» приведены испытания первой и второй идентификаций. Во всех случаях могут применяться испытание или испытания, приведенные в подразделе «Первая идентификация». Испытание или испытания, включенные в подраздел «Вторая идентификация», могут использоваться в аптеках, если имеются доказательства, что вещество или препарат относятся к серии, которая была сертифицирована на соответствие всем другим требованиям частной фармакопейной статьи. Следующий раздел — «Испытания». Нужно отметить, что стандартные образцы ЕФ, которые возможно приобрести в Секретариате ЕФ, отмечены символами CRS (химический стандартный образец) или BRP (биологический стандартный препарат); фармакопейные реактивы помечены символом R. Линиями на полях отмечаются те части текста, которые подверглись техническим
правкам в текущем издании. Каждое фармакопейное испытание помечено ссылкой на соответствующую общую статью, в соответствии с требованиями которой следует проводить данный тест (например: 2.2.29. Жидкостная хроматография). Далее следуют разделы «Количественное определение» и «Примеси». В разделе «Примеси» перечислены контролируемые примеси с указанием формулы и химического название
и, если применимо, другие обнаруживаемые примеси. Следует отметить, что в частных статьях могут присутствовать разделы, приведенные для информации (например, «Производство» — для некоторых биотехнологических препаратов).
ГАРМОНИЗАЦИЯ ФАРМАКОПЕЙ
Страны, основавшие Конвенцию ЕФ, в 1964 году определили, что стандарты производства и контроля качества средств медицинского применения, выпускающихся на европейский рынок, должны быть гармонизированы с целью обеспечения общественного здоровья и свободного движения продукции между странами. За это время фармацевтический рынок стал общемировым, и международная гармонизация трех ведущих фармакопей мира (ЕФ, Японской фармакопеи и Фармакопеи США — иБР) стала логическим развитием данного процесса. Работы по гармонизации трех фармакопей были начаты в 1989 г. Фармакопейной дискуссионной группой (PDG). Началом работы PDG была гармонизация фармакопейных статей на наиболее широко используемые вспомогательные вещества, при этом в текущую программу включено около 60 фармакопейных статей. Вскоре после начала работ было отмечено, что отсутствие гармонизированных общих методов является серьезным препятствием в работе PDG. Поэтому в программу работ по гармонизации был включен целый ряд общих методов контроля, включая методы, затронутые в рамках Международной конференции по гармонизации (1СН), в частности руководством по разработке спецификаций (1СН Q6A). В разделе 5.8 «Гармонизация Фармакопей» описаны результаты работы данной группы по гармонизации общих статей Японской фармакопеи, ЕФ и Фармакопеи США «Электрофорез», «Капиллярный электрофорез», «Изоэлектрическое фокусирование», «Пептидное картирование», «Аминокислотный анализ» и др. Следует отметить, что тесты 1-й части Государственной фармакопеи Российской Федерации (ГФ) XII издания (в частности раздел «Реактивы») являются близкими по структуре с таковыми ЕФ. В то же время официально гармонизированными эти издания считаться не могут.
Структура 1-й части ГФ XII издания частично сходна с ЕФ: имеются разделы «Физические и
физико-химические методы анализа» (что соответствует разделу 2.2), «Химические методы анализа» (соответствует разделу 2.5), «Испытание на предельное содержание примесей» (соответствует разделу 2.4), «Биологические методы контроля» (соответствует разделу 2.7), «Реактивы» (соответствует разделу 4). В то же время число общих статей в каждом из разделов в ЕФ значительно больше: например, 60 в разделе 2.2 и 19 в разделе «Физические и физико-химические методы анализа». Как и в ЕФ, в ГФ XII издания имеются частные фармакопейные статьи только на субстанции лекарственных веществ, при этом частные статьи на готовые ЛС в ней также отсутствуют.
Отдельно стоит обратить внимание на методы контроля ЛРС (раздел 2.8) ЕФ. В данном разделе имеются такие общие статьи, как «Остаточное количество пестицидов» (2.8.13), а также токсичных примесей — афлатоксина В1 (2.8.18), охратоксина А (2.8.21) и аристолохиевых кислот (2.8.22). В статье «Остаточное количество пестицидов» приведены нормы их содержания в ЛРС, а также требования, предъявляемые к методам их количественного определения. В статьях 2.8.18, 2.8.21 и 2.8.22 приведены методики определения афлатоксина В1, охратоксина А и аристолохие-вых кислот методом жидкостной хроматографии, а также ВЭЖХ-МС. Кроме того, в статьях указаны меры безопасности, которые необходимо принимать при контроле ЛРС по данным показателям. Следуем отметить важность данных статей в ЕФ в связи с крайне высокой токсичностью и канцерогенностью вышеуказанных веществ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, ЕФ 7-го издания может стать важным инструментом в руках разработчиков и производителей средств медицинского применения и ветеринарных препаратов. В связи в вступлением РФ в Конвенцию ЕФ данный документ будет играть важную роль в создании и совершенствовании стандартов качества ЛС. Отдельно следует отметить, что работа над ГФ имеет непосредственное отношение к реализации такого документа, как «Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года» (Стратегия), одной из задач которого является импортозамещение отечественными ЛС до 50% оборота фармацевтического рынка России. При этом с учетом передовых ролей в мировой фармацевтической отрасли Европейского директората по качеству лекарственных средств для здравоохранения тексты ЕФ могут помочь российским регуляторным органам для реализации задач Стратегии.
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
