CC BY
17
Таблица. Влияние потенциальных физиологически совместимых антиоксидантов (ФСАО) на продолжительность жизни мышей при гипоксии с гиперкапнией
№ п/п Шифр соединения Доза, мг/кг Продолжительность жизни мышей (мин) n Р
1 № 455 1 29,0 + 1,5 7 p > 0,05
2 № 455 25 36,9 + 5,6 7 p > 0,05
3 № 455 50 42,3 + 4,3 7 p > 0,05
4 № 455 100 38,4 + 5,7 7 p > 0,05
5 № 901 1 39,0 + 4,9 7 p > 0,05
6 № 901 25 60,0 + 10,4 7 p < 0,025
7 № 901 50 200,0 + 10,0 7 p < 0,0005
8 № 901 100 189,3 + 10,9 6 p < 0,0005
9 № 915 1 31,7 + 4,3 7 p > 0,05
10 № 915 25 39,9 + 7,2 7 p > 0,05
11 № 915 50 34,9 + 3,8 7 p > 0,05
12 № 915 100 43,1 + 11,7 7 p > 0,05
13 Контроль - 34,8 + 4,9 9 -
Таким образом, среди изученных новых ФСАО обнаружено вещество относящееся к цинксодер-
жащей модели фермента, которое обладает мощным антигипоксическим эффектом. Предполагается дальнейшее изучение эффектов соединения № 901 на различных моделях гипоксии и при некоторых экстремальных состояниях.
Литература
1. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Рига, 1963.
2. Биленко М. В., Тельпухов В. Т., Чуракова Т. Д., Комаров Р. Г. Влияние ишемии и реперфузии головного мозга крыс на процессы перекисного окисления липидов и защитный эффект антиоксидантов // Бюлл. экпер. биол.- 1988.-Т.105.- №4.- С.394-397.
3. Лукьянова Л. Д. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний.- М., 1989.
4. Меерсон Ф. З. Адаптация к стрессорным ситуациям и стресслимитирующие системы организма // Физиология адаптационных процессов.- М.- 1986. С.521-622.
5. Новиков В. Е., Катунина Н. П. Изучение антигипоксических свойств новых производных 3-оксипиридина // Вест. Смоленской мед. академии.- 2002.- №3.- С.9-10.
6. Парфенов Э. А., Смирнов Л. Д.. Фармакологический потенциал антиоксидантов на основе кумарина (обзор) // Химико-фармацевтический ж.- 1988.- №12. С.1438-1448.
7. Смирнов Л. Д., Дюмаев К. М. З-оксипиридиновые шестичленные гетероциклы. Синтез, ингибирующая активность и биологические свойства // Химико-фармац. журн.- 1982.- №4. С.28-44.
8. Greiner C., Hulsmann S., Wassmann H. et al. Neuroprotection of mild hypothermia: differential effects // Brain Res.- 1998.-V.9. P.267-269.
УДК 616-001.8:615.245
ТЕМПЕРАТУРНЫЙ БАЛАНС МЫШЕЙ ПРИ ВВЕДЕНИИ НОВЫХ КОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ: ЦИНКА(11) С Б-СОДЕРЖАЩИМ ЛИГАНДОМ И МЕДИ(11) С НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТОЙ А. В. Евсеев, Э. А. Парфенов, М. А. Евсеева, С. А. Яснецов, Н. М. Осипов
Смоленская государственная медицинская академия
НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина РАМН
На модели острого перегревания изучалось термопротекторное действие новых химических соединений, относящихся к категории потенциальных физиологически совместимых антиоксидантов - комплексного соединения цинка(И) с Б-содержащим лигандом (вещество № 901) и комплексного соединения Си(11) с никотиновой кислотой (вещество № 262). Установлено, что присутствие выраженного гипотермического эффекта у изучаемых веществ, не только не увеличивает, но, напротив, отчетливо снижает толерантность организма к воздействию
вает, но, напротив, отчетливо снижает толерантность организма к воздействию внешней температуры.
Общепризнанно, что вещества, лимитирующие протекание в организме свободно-радикальных реакций - антиоксиданты, повышают толерантность организма к гипоксии [3]. Предварительные исследования на модели острой гипоксии с гиперкапнией показали, что некоторые из новых химических соединений класса физиологически совместимых антиоксидантов (ФСАО) перспективны для их дальнейшего изучения [2, 5]. Целью работы явилось изучение влияния комплексного соединения цинка(П) c S-содержащим лигандом (вещество № 901) и комплексного соединения Си(11) c никотиновой кислотой (вещество № 262) на продолжительность жизни мышей в условиях острого перегревания.
Материалы и методы исследования. Опыты проведены на 32 мышах-самцах массой 20-30 г. Исследуемые соединения растворяли в дистиллированной воде и вводили однократно внутрибрю-шинно в дозе 50 мг/кг за 1 час до помещения в модельные условия. Контрольным животным вводили равный объём дистиллированной воды (0,2 мл). Перед инъекцией у животных контрольной и опытных групп измеряли ректальную температуру электрическим термометром ТПЭМ-1 и расценивали как контроль. Через 1 час производили повторный замер в обеих опытных группах, после чего всех животных в воздухопроницаемых пластиковых стаканах (250 мл) помещали в термостат ТС-80М-2 (460С). Наблюдение проводили через стеклянную стенку термостата. Продолжительность жизни мышей (в минутах) оценивали от момента помещения в среду перегревания до полной остановки дыхания. Полученные результаты обрабатывали с помощью методов вариационной статистики [1].
Результаты и их обсуждение. Как видно из таблицы 1, оба соединения достоверно понижали температуру тела у мышей - на 16 % (вещество №901) и 10 % (вещество №262). Известно, что повышение устойчивости к гипоксии, как правило, сочетается со способностью веществ понижать температуру ядра тела. Это часто связано со снижением метаболических процессов и, соответственно, уменьшением потребности тканей в кислороде [4]. Наши наблюдения показали, что в зависимости от степени уменьшения ректальной температуры активность животных снижалась, вплоть до развития полной адинамии. В соответствии со степенью торможения моторной активности, частота дыхания у мышей становилась реже (до 12 в минуту).
Таблица 1. Влияние потенциальных физиологически совместимых антиоксидантов (ФСАО) на продолжительность жизни мышей при гипоксии с гиперкапнией
№ п/п Шифр соединения Ректальная температура (Т°С) п Р
1 № 901 31,02 + 0,66 10 р < 0,0005
2 № 262 33,38 + 0,59 8 р < 0,0005
Контроль 37,06 ± 0,11 32 -
Однако несмотря на значительное снижение температуры тела (у некоторых особей на 90С), способность к выживанию животных в условиях внешней гипертермии по сравнению с группой контроля не увеличивалась. Напротив, после введения вещества №901 была заметна тенденция к уменьшению продолжительности жизни мышей, а при введении вещества №262 - показатель достоверно уменьшался на 35% (таблица 2).
Таблица 2. Влияние потенциальных физиологически совместимых антиоксидантов (ФСАО) на продолжительность жизни мышей при общем перегревании
№ п/п Шифр соединения Продолжительность жизни мышей (мин) п Р
1 № 901 98,60 ± 10,19 10 р > 0,05
2 № 262 74,63 ± 8,20 8 р < 0,0005
Контроль 114,00 ± 5,58 16 -
Полученные результаты убедительно демонстрируют, что не всегда средства обладающие мощным атигипоксическим и гипотермическим эффектами способны повысить устойчивость организма к воздействию внешней гипертермии. Понижение толерантности к температурному факто-
ру на их фоне является более вероятным, чем повышение [6]. Мы предполагаем, что антигипокси-ческий и гипотермический эффекты изучаемых ФСАО, также связаны с их способностью отрицательно влиять на интенсивность метаболических процессов. Предположительно, эти сдвиги ухудшают динамику и качество ответов элементов функциональной системы терморегуляции при повышении внешней температуры. Однако, действие веществ №901 и №262, несомненно, необходимо изучать при различных патологических состояниях, связанных с развитием гипоксии тканей.
Литература
1. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Рига, 1963.
2. Гастева С. В., Райзе Т. Е., Шарагина Л. М. Сравнительное изучение влияния гипоксической гипоксии и неполной ишемии мозга на метаболизм фосфолипидов в субклеточных фракциях мозга // Фундаментальные достижения ней-рохимиии - медицине: Тез. Докл. 10 Всес. Конф. По биохимии нервн. Системы, Горький, сент. 1987 г. - С. 35.
3. Меерсон Ф. З., Долгих В. Т., Мержинский В. Е. Активация перекисного окисления липидов и ее предупреждение ионолом при механической асфиксии и последующей реанимации // Бюлл. эксперим. биол. - 1983. Т.96. -№11. -С.33-36.
4. Новиков В. Е., Катунина Н. П. Изучение антигипоксических свойств новых производных 3-оксипиридина // Вест. Смоленской мед. академии.- 2002.- №3.- С.9-10.
5. Парфенов Э. А., Смирнов Л. Д.. Фармакологический потенциал антиоксидантов на основе кумарина (обзор) // Химико-фармацевтический ж.- 1988.- №12. С.1438-1448.
6. Lenhardt R., Kurz A., Sessler D. Thermoregulation and hyperthermia. // Acta Anaesthesiol. Scand. Suppl. - 1996. - P. 34-38.
УДК 616-001.8:613.455
ЗАЩИТНОЕ ДЕЙСТВИЕ НОВОГО ХИМИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ (ВЕЩЕСТВО №901) ПРИ ПЕРИОДИЧЕСКОЙ АСФИКСИИ У КОШЕК
А. В. Евсеев, М. А. Евсеева, Э. А. Парфенов, Л. А. Ковалева, З. Х. Бабаниязова
Смоленская государственная медицинская академия
НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина РАМН
В экспериментах на кошках подтверждено высокоэффективное антигипоксическое действие нового химического соединения из категории физиологически совместимых антиоксидантов - вещества №901 (комплексное соединение цинка(11) с Б-содержащим лигандом).
В предыдущих наших изысканиях в опытах на мышах при скрининге химических соединений, синтезированных в лаборатории фармакокинетики НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина РАМН, было установлено, что два из пяти потенциальных физиологически совместимых антиоксидантов (ФСАО) обладают антигипоксическим эффектом (вещества №262 и №901). При этом вещество №901, введенное внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг, обеспечивало сохранение жизни животным в условиях острой гипоксии с гиперкапнией на протяжении 210 минут (контроль - 35 минут) с последующим восстановлением нормального общего состояния (подтверждено экспериментами по изучению влияния соединения на условно-рефлекторную деятельность). Необходимо было подтвердить полученный эффект на другой модели, обеспечивающей возможность регистрации основных параметров физического состояния животного (ЭЭГ головного мозга, частота сердечных сокращений, температуру тела).
Материалы и методы исследования. Эксперименты выполнены на 10 кошках-самцах массой 3,5-4,0 кг, которых подвергали воздействию периодической асфиксии с периодами восстановления по модифицированному нами методу [3]. Интервалы асфиксии и восстановления увеличивали в процессе опыта в зависимости от переносимости гипоксии кошками. Анестезированным калипсолом животным (25 мг/кг) выполнялась трахеостомия с интубацией. После кураризации и перевода на искусственную вентиляцию легких, их фиксировали в аппарате стереотаксиса. На протяжении всего эксперимента осуществляли наблюдение за ЭЭГ и регистрировали вызванные ответы (ВО) в области проекции седалищного нерва при помощи игольчатых электродов. Раздражающие электроды, соответственно, накладывали непосредственно на седалищный нерв правой лапы. Стимуляцию осуществляли одиночными электрическими импульсами (амплитуда - 40 В; длительность - 0,5 с.) [4]. Регистрацию ВО выполняли путем десятикратной суперпозиции фрагментов ЭЭГ, что обеспечивалось специальной компьютерной приставкой. Контроль частоты сердечных сокращений осуществляли аускультативно (наушники) и визуально (экран осцилло0графа). В процессе эксперимента у кошек непрерывно измеряли ректальную температуру (исходная - 370С). Периодическую асфиксию осуществляли путем выключения аппарата искусственной вентиляции легких в следующих режимах: 2,5/3; 3/2,5; 3,5/2; 4/1,5; 4,5/1 (первая цифра - длительность асфиксии в минутах, вторая - периода восстановления). Режим усложняли только при хорошей (в течение 1-2 часов) переносимости животными предыдущего. Были поставлены 6 контрольных экспериментов и 4 опыта с введением вещества №901 (через 5 часов после опера-
