CC BY
11ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВ
Г.В. Адаменко, И.И. Бурак
ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ КОМБИНИРОВАННОГО АНТИСЕПТИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА «ВИТАСЕПТ-СКЗ»
Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет
Целью данного исследования была разработка технологии получения антисептического средства «Витасепт-СКЗ» в аптечных и промышленных условиях.
Работа выполнена с использованием физико-химических, микробиологических, токсикологических и статистических методов.
Изготовленное средство для наружного применения, представляющее 0,1% раствор бриллиантового зеленого на 72% спирте этиловом, обладает показателями качества и эффективностью, отвечающими требованиям, предъявляемым к антисептическим средствам. Оно относится к практически нетоксичным и малоопасным средствам (IVкласс опасности) и является гигиенически безопасным средством со сроком годности 2 года.
Рабочая инструкция по технологии изготовления антисептика «Витасепт-СКЗ» в аптечных условиях и пусковой технологический регламент промышленного производства позволяют наладить его производство в аптеках и на промышленных предприятиях.
Разработанное антисептическое средство «Витасепт-СКЗ» может быть рекомендовано для обработки операционного поля пациентов и гигиенической обработки рук персонала при выполнении медицинских манипуляций в организациях здравоохранения.
Ключевые слова: антисептик, технология, рабочая инструкция, пусковой технологический регламент, спирт этиловый, бриллиантовый зеленый, «Витасепт-СКЗ».
ВВЕДЕНИЕ
В организациях здравоохранения используется огромный ассортимент антисептических лекарственных средств, обладающих противомикробным, противовирусным, противопаразитарным, противогрибковым действием и используемых преимущественно для наружного применения в целях профилактики и лечения инфекционных заболеваний. К антисептикам предъявляются достаточно жесткие требования. В частности они, наряду с высокой антимикробной активностью, широким спектром антимикробного действия и хорошими органолептическими свойствами, не должны оказывать на организм пациента токсического, органотропного, аллергического, мутагенного, онкогенного, тератогенного и раздражающего действия.
Среди различных групп химических соединений, обладающих антисептическими свойствами, наибольший интерес представляют алифатические спирты, что связано с их низкой стоимостью, а также широким бактерицидным и бактериоста-тическим действием на грамположитель-ные и грамотрицательные бактерии, многие виды грибов и вирусов, включая вирус гепатита и ВИЧ [1].
Спирт этиловый 90%, 70% и 40% широко используется самостоятельно и в составе многих антисептических средств. В высоких концентрациях он обладает бактерицидным и бактериостатическим действием. Спирт этиловый 70% для обработки рук хирурга, операционного и инъекционного поля является эффективным антисептиком и крайне редко вызывает аллергические реакции. Механизм его дей-
ствия состоит в необратимой коагуляции белков и мембранотропном действии [1, 2]. Спирт этиловый вызывает быстрое и значительное снижение уровня микробной обсемененности кожи при его аппликации на 15 с, выраженность эффекта зависит от концентрации этилового спирта [1-4].
Недостатком при использовании спирта этилового 70% является низкая визуализация обрабатываемых кожных покровов, воспламеняемость, быстрая испаряемость, возможность использования не по назначению [4, 5]. Кроме того, к его действию устойчивы споры бактерий, вследствие чего возможна контаминация ими спиртовых растворов, в том числе спорами патогенных клостридий [1, 3, 5].
Перспективными на сегодняшний день являются антисептики, содержащие два и более действующих веществ. Для антисептической обработки кожи и рук в Республике Беларусь рекомендуется применение спирта этилового в композиции с красителями и денатурирующими добавками, в частности «Хоспизепт-раствор», «Инол» и «Септоцид-синерджи» [1]. Однако использование таких антисептиков в педиатрической, неонатологической и аку-шерско-гинекологической практике, а также у лиц с высоким риском возникновения аллергических реакций, пациентов, страдающих бронхиальной астмой и другими аллергозами, нежелательно вследствие возможных побочных явлений аллергического характера [6, 7].
Широко используется 1% спиртовой раствор бриллиантового зеленого на 60% спирте этиловом для лечения пиодермии, блефарита, ветряной оспы. Он оказывает выраженное антимикробное действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии, дерматофиты, кандиды, эффективен также для профилактики инфицирования мелких повреждений кожных покровов. Основным недостатком при применении бриллиантового зеленого являются аллергические реакции, гиперемия, зуд, а также ожоги при использовании у новорожденных и детей до 1 года, появление жжения, слезотечения при попадании на слизистые оболочки глаз. Ограничивает применение бриллиантового зеленого невозможность обработки больших участков кожи и проведения гигиенической обработки рук вследствие сильной выраженности красящих свойств, а также интенсив-
ное окрашивание в зеленый цвет постельного и нательного белья [1, 2].
Для гигиенической обработки рук нами предложено комбинированное антисептическое лекарственное средство «Ви-тасепт-СКЗ» на основе красителя бриллиантового зеленого и спирта этилового, в котором антимикробную активность проявляют действующее вещество и растворитель [8, 9]. Антисептик «Витасепт-СКЗ» обладает более выраженными бактерицидными и бактериостатическими свойствами, чем известные ранее средства на основе спирта этилового и бриллиантового зеленого, оказывая при этом минимальный красящий эффект.
Целью данного исследования была разработка технологии получения антисептического средства «Витасепт-СКЗ» в аптечных и промышленных условиях.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Для получения «Витасепт-СКЗ» использовали спирт этиловый и краситель бриллиантовый зеленый.
При обосновании рецептуры изготавливали 0,5%, 0,1% растворы бриллиантового зелёного на 70% спирте этиловом, а также 0,1% раствор бриллиантового зелёного на 72% спирте этиловом и изучали их красящие свойства по сравнению с 1% раствором бриллиантового зеленого на 60% спирте этиловом, выпускаемом РУП «Белмедпрепараты» и ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов».
Далее разрабатывали рабочую инструкцию (РИ) по технологии изготовления антисептика в аптечных условиях и пусковой технологический регламент промышленного производства, а также оценивали качество, безопасность и эффективность разработанного нами антисептического средства.
Разработку РИ по технологии изготовления антисептического средства «Вита-септ-СКЗ» в аптеках проводили в соответствии с Надлежащей аптечной практикой [10], фармакопейной статьей «Экстемпо-ральные лекарственные средства» [11] и технологией изготовления жидких лекарственных средств, включающей вспомогательные работы (подготовка персонала, аппаратуры и оборудования, помещений, ингредиентов, сырья), стадии технологического процесса (получение раствора,
оценка качества) и заключительные операции (упаковка, маркировка, отпуск) [12, 13]. Технологическая схема аптечного изготовления «Витасепт-СКЗ» представлена на рисунке.
При разработке технологии лекарственной формы исходили из того, что средство представляет собой спиртовой раствор твердого вещества, которое необходимо изготавливать массо-объемным методом, используя откалиброванную мерную посуду, градуированную на «налив».
Разработку пускового технологического регламента промышленного производства антисептического средства «Ви-тасепт-СКЗ» проводили в соответствии с Надлежащей производственной практикой ТКП 030-2013 [14].
Для оценки качества и безопасности антисептика определяли запах, прозрачность, цветность, рН, плотность, подлин-
ность, содержание действующих веществ [11], микробиологическую чистоту [17], антимикробную активность в отношении стандартных тест-культур микроорганизмов [15, 16] с нейтрализатором 3% Твин-80 [17], токсиколого-гигиенические показатели [18], а также стабильность при проведении ускоренных испытаний при температуре 40±2оС и относительной влажности 75±5% [19].
Полученные результаты обрабатывали статистически при помощи пакета Microsoft Office Excel 2010.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты изучения красящих свойств показали, что в контроле 1% раствор бриллиантового зеленого на 60% этиловом спирте промышленного производства окрашивал кожу и хлопчатобумажную
ВР-1.1. Подготовка помещений, одежды и персонала
ВР-1 Вспомогательные работы
ТП-1 Получение раствора
ВР-1.2. Подготовка аппаратуры и оборудования
ВР-1.3. Подготовка ингредиентов
ВР-1.4. Подготовка контейнеров
ВР-1.5. Получение воды очищенной
ВР-1.6. Получение спирта этилового 72%
ВР-1.7. Отвешивание бриллиантового зеленого
ТП-1.1. Смешивание
ТП-1.2. Растворение
ТП-2.1. Качественный и количественный анализ
Рисунок - Технологическая схема аптечного изготовления «Витасепт-СКЗ»
ткань в темно-зеленый цвет. 0,5% раствор бриллиантового зелёного на 70% этиловом спирте кожу красил в нефритовый цвет, ткань - в темно-зеленый цвет. 0,1% раствор бриллиантового зеленого на 70% этиловом спирте, а также разработанный раствор «Витасепт-СКЗ» кожу окрашивали в изумрудный цвет, хлопчатобумажную ткань - в нефритовый. Оценку красящих свойств оценивали по таблице оттенков зеленого цвета. Тем самым была найдена та концентрация бриллиантового зеленого, при которой минимально проявлялся краситель на коже и хлопчатобумажной ткани.
Разработанное антисептическое средство «Витасепт-СКЗ» является жидкой лекарственной формой для наружного применения, представляет собой спиртовой раствор. По дисперсологической классификации - это свободная дисперсная система, в которой бриллиантовый зеленый, представляющий твердую дисперсную фазу, распределен в жидкой дисперсионной среде, которой является спирт этиловый.
С учетом того, что «Витасепт-СКЗ» представляет собой раствор неводный (спиртовой), в РИ по технологии его изготовления в аптеках целесообразно внесение дополнительных действий. В частности, в работах ВР-1.6 «Получение спирта этилового 72%» с учетом того, что ингредиентом является спирт этиловый 72%, его приготавливали путем разведения спирта этилового 96,6% водой очищенной. Согласно полученным результатам спирт этиловый (Spiritus aethylicus) 72% имел плотность 0,8788±0,002 г/см3, прозрачность более 30 см, мутность 0,3 мг/дм3, рН 7,31±0,01.
На стадии ТП-1 «Получение раствора» в контейнер с 1,0 г бриллиантового зеленого вливали 1000,0 см3 72% спирта этилового, взбалтывали контейнер до полного растворения бриллиантового зеленого.
На стадии ТП-2 «Оценка качества» изучали показатели качества, безопасности и эффективности антисептика. Результаты исследования качества приведены в таблице.
Результаты изучения безопасности «Витасепт-СКЗ» показали, что по параметрам острой внутрижелудочной токсичности антисептик относится к малоопасным химическим композициям (IV класс опасности, по ГОСТ 12.1.007-76). Он является практически нетоксичным (V класс токсичности) со слабовыраженными
ирритативными (1 класс), кумулятивными (Ксит>5,1) и резорбтивными свойствами. Раздражающее действие на слизистую глаз проявляется в рефлекторном блефаро-спазме, слезотечении и слабовыраженной гиперемии слизистой. Длительное эпику-танное воздействие средства не вызывало признаков раздражения кожных покровов, клинических симптомов интоксикации и гибели подопытных крыс на всем протяжении эксперимента, коэффициент кумуляции больше 5,1. Результаты совместных исследований с «Республиканским научно-практическим центром гигиены» показали, что индекс сенсибилизирующей способности у волонтеров равен нулю.
Результаты исследования эффективности «Витасепт-СКЗ» свидетельствовали, что в количественном суспензионном тесте средство проявляло достаточно высокий уровень антимикробной активности с фактором редукции больше 6 ^ при 100% концентрации и больше 4 ^ при 75% концентрации в отношении типовых культур стафилококка, кишечной палочки, синег-нойной палочки и кандид.
По окончании ускоренных и долгосрочных испытаний стабильности «Витасепт-СКЗ» в течение 6 месяцев не установлено значительных изменений физико-химических показателей (плотность раствора 0,881±0,002 г/см3, содержание спирта этилового 72,72±0,0075%, бриллиантового зеленого 0,0116±0,000102 г/100 см3, номинальный объем 1,0 дм3), что определяет срок годности средства 2 года.
Результаты проведенных исследований совместно с БРУП «Гидролизный завод» свидетельствовали, что технологический процесс промышленного производства спиртового раствора для наружного применения «Витасепт-СКЗ» следует проводить по стандартной технологической схеме с подготовительными операциями собственно процесса производства, заключительными и дополнительными операциями. На стадии ТП-1 «Получение раствора» в смесителе насосом производят перемешивание компонентов в течение 45 мин до полного растворения (визуальный контроль). По окончании перемешивания в точке отбора проб отбирают пробу готового «Витасепт-СКЗ» для изучения качества, безопасности и эффективности.
На стадии ТП-2 «Оценка качества» изучали показатели качества, безопасно-
Таблица - Показатели качества, безопасности и эффективности лекарственного _антисептического средства «Витасепт-СКЗ» _
№ Наименование показателей Норма Полученные результаты
1 Прозрачность Не отличается от воды P Прозрачный
2 Цвет Зелёный Зелёный
3 Запах Спиртовой, не более 3 баллов Спиртовой, 2 балла
4 Подлинность При прибавлении к 0,5 мл средства 5 мл воды Р, 2 мл раствора натрия гидроксида разведенного Р и затем медленно 2 мл 0,05 М раствора йода должен выпадать желтый осадок, что подтверждает наличие спирта этилового Выпадает желтый осадок
5 pH 5,2±0,014 5,2
6. Плотность 0,875 - 0,885 г/см3 0,880 г/см3
7. Микробиологическая чистота: - общее число аэробных бактерий и грибов (суммарно) в 1 мл - бактерии семейства Enterobacteriaceae в 1 мл - присутствие Pseudomonas aerugenosaв 1 мл - присутствие Staphylococus aureus в 1 мл не более 102 КОЕ не более 101 КОЕ отсутствие отсутствие отсутствуют менее 101 КОЕ отсутствуют отсутствуют
8. Токсичность III-IV класс опасности (DL50 -151-5000 и более мг/кг) DL50 8750 мг/кг, IV класс опасности
9. Кожно-раздражающее действие 0 - 2,0 балла 0 баллов
10. Ирритативное действие 0 - 3 балла 2 балла
11. Кумулятивные свойства К >5,1 cum ' К >5,1 сит '
12. Эффективность обеззараживания, RF (lg) > 4 lg в отношении типовых культур стафилококка, кишечной палочки, синегнойной палочки и кандид 6 ^ при 100%, 4 ^ - при 75% концентрации
13. Количественное определение: - спирт этиловый - бриллиантовый зеленый 70% - 74,0 % 0,0116±0,000102 г/100 см3 72,0 % 0,0116 г/100 см3
14. Срок годности 2 года 2 года
сти и эффективности антисептика. По результатам изучения запах, прозрачность, цветность, рН, плотность, подлинность произведенного средства, содержание действующих веществ, микробиологическая чистота, антимикробная активность в отношении стандартных тест-культур микроорганизмов, токсиколого-гигиени-ческие показатели, а также стабильность произведенного антисептика «Витасепт-СКЗ» достоверно не отличались от таковых при его аптечном изготовлении.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Разработанный раствор «Витасепт-СКЗ» для наружного применения по по-
казателям качества (подлинность, запах, прозрачность, цветность, рН, плотность, содержание действующих веществ, микробиологическая чистота) соответствует требованиям, предъявляемым к антисептическим средствам, со сроком годности 2 года. Он относится к практически нетоксичным (V класс токсичности) и малоопасным соединениям (IV класс опасности) со слабовыраженными ирритативными (1 класс), кумулятивными (Ксит>5,1) и ре-зорбтивными свойствами, не обладает раздражающим кожу и сенсибилизирующим действием, является гигиенически безопасным и эффективным антисептиком с фактором редукции больше 6 ^ при 100% концентрации и больше 4 ^ при 75 % кон-
центрации в отношении типовых культур стафилококка, кишечной палочки, синег-нойной палочки и кандид.
2. Разработана рабочая инструкция на новое антисептическое средство, позволяющая оптимизировать процесс его изготовления в аптечных условиях.
3. Разработан пусковой технологический регламент производства, что позволило оптимизировать технологический процесс и производить спиртовой раствор для наружного применения «Витасепт-СКЗ» в промышленных условиях.
4. Разработанное антисептическое средство «Витасепт-СКЗ» для наружного применения может быть рекомендовано для обработки операционного поля пациентов и гигиенической обработки рук персонала при выполнении медицинских манипуляций в организациях здравоохранения.
SUMMARY
G.V. Adamenko, I.I. Burak TECHNOLOGY OF COMBINED ANTISEPTIC MEDICINE «VITASEPT-SKZ»
The aim of this study was to develop a technology for antiseptic «Vitasept-SKZ» in pharmaceutical and industrial applications.
The work is done with the use of chemical, physical, microbiological, toxicological and statistical methods.
Our studies suggest that the developed solution «Vitasept-SKZ» for outdoor use has quality indicators (authenticity, odor, clarity, color, pH, density, content of active substances, microbiological purity, antimicrobial activity, stability) and efficiency, meeting the requirements for antiseptics. It belongs to the virtually non-toxic and low hazard compounds with mild irrigative, cumulative and resorptive properties, does not irritate and sensitize the skin, and is hygienically safe.
The developed instructions for manufacturing technology in pharmaceutical antiseptic conditions and technological scheme of industrial practices allow to optimize workflow pharmaceutical manufacturing and industrial production of antiseptic «Vitasept-SKZ».
Designed antiseptic «Vitasept-SKZ» for external use can be recommended for the treatment of patients and in the surgical field to sanitize the hands of staff in the performance of medical procedures in health care organizations.
Keywords: antiseptic, technology, operating instructions, process flow diagram, ethyl alcohol, brilliant green, «Vitasept-SKZ».
ЛИТЕРАТУРА
1. Красильников, А.П. Справочник по антисептике / А.П. Красильников. -Минск: Выш. шк., 1995. - 267 с.
2. Черкашин, М.А. Местные антисептики в хирургической практике / М.А. Черкашин // Русский медиц. журн. [Электронный ресурс]. - 2007. - Т. 15, № 22. - Режим доступа: http://www.rmj.ru/articles_5528. htm. - Дата доступа: 10.11.2009.
3. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - М.: РИА «Новая Волна», 2011. - 1216 с.
4. Практическое руководство по применению средств дезинфекции и стерилизации в лечебно-профилактических учреждениях / А.В. Авчинников [и др.]; под общ.ред. А.В. Авчинникова. - 2-е изд. -Смоленск: СГМА, 2000. - 160 с.
5. Чистенко, Г.Н. Основы дезинфекции. Химический метод дезинфекции / Г.Н. Чистенко // Мир медицины. - 2005. -№ 11. - С. 3-5.
6. Инструкция по применению в медицинской практике антисептика «Инол» производства ИП «Инкраслав»: согл. гл. сан. врачом Респ. Беларусь 10.06.2002. -Минск, 2002. - 8 с.
7. Инструкция по применению лекарственного средства «Септоцид-синер-джи»: утв. зам. мин. здравоохр. Респ. Беларусь 26.08.04. - Минск, 2004. - 4 с.
8. Спиртовой раствор для наружного применения «Витасепт-СКЗ»: ВФС РБ 1123-07.Утв. зам. мин. здравоохр. РБ 15.07.2007. - Минск, 2007. - 26 с.
9. Антисептическое средство для наружного применения: пат. 13640 U Респ. Беларусь, МПК (2009)A 61K 31/136 A 61K 31/14 A 61P 31/00 / ИИ. Бурак и др. заявитель «Вит. гос. мед. ун-т». № а 20090216; заявл.16.02.2009; опубл. 30.10.2010.
10. О внесении изменений и дополнений в постановления Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 27.12.2006 г. № 120, от 31.10.2007 г. № 99 и от 21.10.2008 г. № 181: Постановление № 10 от 28.02.2012 г.
11. Государственная фармакопея Республики Беларусь II. Общие методы контроля качества лекарственных средств /
Г.В. Годовальников [и др.]; под общ.ред. Г.В. Годовальникова. - Минск: Мин. госуд. ПТК полиграфии, 2010. - Т. 1. - 656 с.
12. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов / А. С. Гаврилов [ и др.]; под общ.ред. А.С. Гав-рилова // М.: «ГЭОТАР - Медиа». - 2010.
- 624 с.: ил.
13. Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм / И. И. Крас-нюк [ и др.]; под общ.ред. И.И. Краснюка // М.: «ГЭОТАР - Медиа». - 2011. - 560 с.: ил.
14. Надлежащая производственная практика ТКП 030-2013 (02040),утв. и введен в действие пост. МЗ РБ от 17.01.2013 №6. - Минск, 2013. - 144 с.
15. Методы проверки и оценки антимикробной активности дезинфицирующих и антисептических средств: инструкция по применению № 11-20-204-2003, утв. гл. госуд. сан. врачом Респ. Беларусь 16.01.1997.
- Минск, 2003. - 41 с.
16. Методы испытания противоми-кробной активности антисептиков профилактического назначения: метод. указ. № 11-13-1-97, утв. гл. госуд. сан. врачом Респ. Беларусь 16.01.1997. - Минск, 1997. - 12 с.
17. Определение микробиологической
чистоты дезинфицирующих и антисептических средств: инструкция № 4.2.10.-22-102-2005, утв. гл. гос. сан. врачом Респ. Беларусь 30.12.2005. - Минск, 2005. - 7 с.
18.Требования к постановке экспериментальных исследований для первичной токсикологической оценки и гигиенической регламентации веществ: инстр. 1.1.11-12-35-2004, утв. пост. гл. госуд. сан. врача Респ. Беларусь 14.12.2004, № 131. -Минск, 2004. - 41 с.
19. Изучение стабильности и установление сроков годности новых субстанций и готовых лекарственных средств: метод. указ. 09140.07-2004. - Минск: ЛОТИОС, 2004. - 57 с.
Адрес для корреспонденции:
210023, Республика Беларусь, г. Витебск, пр. Фрунзе, 27, УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», кафедра общей гигиены и экологии, тел. раб. : 8 (0212) 37-08-28, Бурак И.И.
Поступила 24.09.2013 г.
