CC BY
14
При выявлении гипергликемии у лиц с вСК-МОРУ у 27 (87,1%) пациентов отсутствовали клинические проявления нарушений углеводного обмена, а гипергликемия диагностирована при прохождении пациентами рутинных обследований (табл. 1). Через 3 года после верификации вСК-МОРУ и коррекции образа жизни у 25 пациентов (80,6%) отсутствовали симптомы СД. Клинические проявления гипергликемии, такие как полиурия, полидипсия в момент диагностики заболевания, были выявлены у двух пациентов (6,5%), снижение массы тела — у одного (3,2%), через 3 года эти симптомы не определялись ни у одного из пациентов. У одного пациента (3,2%) гипергликемия диагностирована при обследовании по поводу глюкозурии, после коррекции образа жизни и питания через три года данный симптом не определялся (см. табл. 1). У большинства пациентов при первом обследовании и через 3 года наблюдения превалировала гипергликемия натощак, что является одной из основных характеристик вСК-МОРУ. Даже при
коррекции образа жизни и питания и назначении саха-роснижающей терапии у пациентов с вСК-МОРУ сохраняются невысокие стабильные показатели гипергликемии натощак.
Среди сопутствующих патологий у лиц с вСК-МОРУ превалировали аллергические реакции — аллергический ринит, слезотечение (7 (22,6%)). У 4 пациентов (12,9%) диагностирована артериальная гипертония (АГ) 1-2-й степени (Ме возраста на момент диагностирования 33,5 [30,5; 43,0] года). У 3 пациентов (9,7%) определена патология щитовидной железы (у одного пациента выявлен фолликулярно-папиллярный рак, у 2 — признаки аутоиммунного тиреоидита без нарушения функции щитовидной железы), у 1 (3,2%) — желчнокаменная болезнь, у 1 (3,2%) — хронический пиелонефрит, у 1 (3,2%) — бронхиальная астма и анемия легкой степени тяжести, у 2 (6,5%) — избыточная масса тела (табл. 2). Медиана ИМТ у лиц с избыточным весом составляла 25,6 [25,2; 26,1] кг/м2.
Таблица 1. Клинические характеристики пациентов старше 18 лет (п=31) в момент диагностики и через 3 года наблюдения после верификации вСК-МОРУ
Пациенты с GCK-MODY
Параметры исходные характеристики, п (%) характеристики через 3 года наблюдения, п (%) p
Отсутствие симптомов гипергликемии на момент осмотра 27 (87,1) 25 (80,6) 0,562
Полидипсия 1 (3,2) 0 (0,0) -
Снижение веса 1 (3,2) 0 (0,0) -
Глюкозурия 2 (6,5) 0 (0,0) 0,080
Полиурия 2 (6,5) 0 (0,0) 0,080
Преобладание гипергликемии натощак 23 (74,2) 26 (83,9) 0,124
Преобладание постпрандиальной гипергликемии 1 (3,2) 0 (0,0) -
Гипергликемия натощак и постпрандиальная 7 (22,6) 5 (16,1) 0,234
Таблица 2. Сопутствующие заболевания и патологические состояния у пациентов старше 18 лет (п=31) в момент диагностики и через 3 года наблюдения после верификации вСК-МОРУ
Пациенты с GCK-MODY
Заболевания и состояния исходные характеристики, п (%) характеристики через 3 года наблюдения, п (%) p
Избыточный вес и ожирение 2 (6,5) 1 (3,2) 0,134
Аллергия 7 (22,6) 7 (22,6) 1,000
Частые простудные заболевания 0 (0,0) 0 (0,0) 1,000
Артериальная гипертония 4 (12,9) 4 (12,9) 1,000
Заболевания пищеварительной системы 1 (3,2) 1 (3,2) 1,000
Заболевания дыхательной системы 1 (3,2) 1 (3,2) 1,000
Заболевания мочевыделительной системы 1 (3,2) 1 (3,2) 1,000
Заболевания щитовидной железы 3 (9,7) 3 (9,7) 1,000
Заболевания опорно-двигательной системы 0 (0,0) 0 (0,0) 1,000
Заболевания центральной нервной системы 0 (0,0) 0 (0,0) 1,000
Анемия 1 (3,2) 0 (0,0) 0,568
Через 3 года наблюдения у одного пациента нормализовалась масса тела и у двух пациентов не было высыпаний на коже. Частота остальных сопутствующих заболеваний была такой же, как и при диагностировании вСК-МОРУ. Таким образом, при вСК-МОРУ определяется одинаковая частота сопутствующих заболеваний при диагностировании гипергликемии и через 3 года наблюдения, с преобладанием аллергических реакций и высыпаний на коже.
Среди хронических диабетических осложнений у пациентов с вСК-МОРУ при диагностировании гипергликемии выявлена периферическая нейропатия, которая определена на основании специфических жалоб (онемение ног и «чувство ползания мурашек», преимущественно в ночное время, при отсутствии сосудистых заболеваний) и оценки температурной, болевой и вибрационной чувствительности. У 3 (9,7%) пациентов верифицирована диабетическая ретинопатия, непролиферативная форма — у 2 (6,5%) пациентов. Через 3 года наблюдения количество пациентов с хроническими диабетическими осложнениями не изменилось. Таким образом, для вСК-МОРУ нехарактерно развитие хронических диабетических осложнений.
У пациентов с вСК-МОРУ при диагностировании заболевания уровень глюкозы плазмы натощак был 6,3 [5,8; 7,0] ммоль/л, через 3 года — 6,0 [5,5; 7,0] ммоль/л. Целевые уровни ИЬД1с сохранялись через 3 года наблюдения при сохраненной секреторной активности р-клеток (медиа-
на уровня С-пептида в пределах референсных значений). Достоверных различий в характеристиках углеводного и липидного обменов, биохимических и гормональных показателей при диагностике вСК-МОРУ и через 3 года наблюдения не получено (табл. 3). Таким образом, у пациентов старше 18 лет при диагностировании вСК-МОРУ и через 3 года наблюдения определяется стабильное течение СД с преобладанием гипергликемии натощак и с целевыми значениями НЬД1с.
Для лиц с вСК-МОРУ рекомендованы такие целевые показатели липидного обмена, как и для общей популяции. Повышение общего холестерина сыворотки (ОХС) выявлено у 8 (25,8%) пациентов при первом осмотре и у 7 (22,6%) — через 3 года наблюдения (р=0,124). Увеличение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) отмечалось у 6 пациентов старше 18 лет (19,4%) с вСК-МОРУ и у 3 (9,7%) через 3 года (р=0,055), гипертриглицеридемия — у 2 (6,5%) и у 1 (3,2%) (р=0,080) соответственно. Снижение холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) не выявлено. Таким образом, дислипидемия с незначительным увеличением уровня липидов определялась у 23% пациентов, с отсутствием прогрессирующего течения за 3 года наблюдения.
Для достижения нормогликемии при верификации вСК-МОРУ 5 пациентов (16,1%) использовали ИТ в малых дозах (2 из них отмечали гипогликемии легкой степени), 11 (35,5%) — терапию ПССП, 15 (48,4%) —
Таблица 3. Биохимические и гормональные показатели у пациентов старше 18 лет (п=31) в момент диагностики и через 3 года наблюдения после верификации вСК-МОРУ
Показатель (референсные значения), единицы измерения
Пациенты с GCK-MODY
исходные характеристики, Me [25; 75]
характеристики через 3 года наблюдения, Me [25; 75]
Глюкоза плазмы натощак (3,3-6,1), ммоль/л 6,3 [5,8; 7,0] 6,0 [5,5; 7,0] 0,240
НЬД1с (менее 6,0), % 6,3 [6,0; 6,9] 6,5 [6,1; 7,0] 0,130
С-пептид (0,7-1,9), нг/мл 0,9 [0,6; 1,1] 0,8 [0,6; 1,9] 0,864
АЛТ (5,0-31,0), ЕД/л 15,0 [12,0; 17,0] 13,0 [7,0; 23,0] 0,756
АСТ (5,0-31,0), ЕД/л 15,0 [13,0; 21,0] 12,0 [9,0; 18,0] 0,864
ТТГ (0,4-4,0), мкМЕ/мл 1,8 [1,4; 2,0] 1,7 [1,2; 1,9] 0,864
Кальций (2,02-2,6), ммоль/л 2,3 [2,2; 2,4] 2,2 [2,1; 2,5] 0,864
Креатинин, мкмоль/л для мужчин — 62,0-115,0 для женщин — 53,0-97,0 81,0 [75,0; 88,0] 78,7 [72,0; 84,0] 0,654
рСКФ, мл/мин/1,73 м2 для мужчин — 90,0-150,0 для женщин — 80,0-130,0 91,0 [86,0; 95,0] 90,0 [85,0; 96,0] 0,756
Общий холестерин (<5,0), ммоль/л 4,5 [4,3; 5,1] 4,4 [4,0; 5,1] 0,864
Триглицериды (<2,3), ммоль/л 1,2 [1,0; 1,9] 1,3 [1,1; 1,8] 0,556
ХС-ЛПНП (<2,8), ммоль/л 2,0 [1,7; 2,9] 1,9 [1,7; 2,9] 0,864
ХС-ЛПВП, ммоль/л >1,0 для мужчин, >1,3 для женщин 1,3 [1,1; 1,4] 1,3 [1,2; 1,4] 0,950
Примечание: НЬД1с — гликированный гемоглобин; С-пептид — соединяющий пептид; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; ТТГ — тиреотропный гормон; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ХС-ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; ХС-ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности
p
Таблица 4. Сахароснижающая терапия у пациентов старше 18 лет (п=31) в момент диагностики и через 3 года наблюдения после верификации вСК-МОРУ
Пациенты с GCK-MODY
Сахароснижающая терапия
исходные характеристики,
п (%)
характеристики через 3 года наблюдения,
п (%)
Инсулинотерапия ПССП
Рациональное питание Комбинированная терапия
5 (16,1) 11 (35,5) 15 (48,4) 0 (0,0)
3 (9,7) 12 (38,7) 16 (51,6) 0 (0,0)
0,080 0,564 0,688 1,000
p
рациональное питание (табл. 4). Через 3 года наблюдения 3 пациента (9,7%) продолжили ИТ, 12 (38,7%) — терапию ПССП, 16 (51,6%) — рациональное питание (табл. 4). Таким образом, после верификации диагноза двум пациентам был отменен инсулин, что улучшило качество жизни пациентов и снизило финансовые затраты при лечении СД.
Среди пациентов, которые применяли в лечении ПССП, при первом осмотре использовались следующие классы препаратов: 9 пациентов (81,8%) — метфор-мин, 1 (9,1%) — препараты сульфонилмочевины (ПСМ), 2 (18,2%) — ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП4), 1 (9,1%) — ингибиторы натрий-глюкозного котранспорте-ра-2 (иНГЛТ2). Через три года наблюдения использовалась следующая терапия: 3 пациента (25,0%) — метформин (р МОПУ , =0,010), 2 (16,7%) — ПСМ
4 при диагностировании МОРУ — через 3 года ' " 4 ' '
(р МОРУ 3 =0,080), 5 (41,7%) — ингибито-
4 при диагностировании МОРУ—через 3 года ' " 4 ' '
ры ДПП4 (р МОРУ , =0,040), 2 (16,7%) —
1 т 4 при диагностировании МОРУ — через 3 года ' " 4 ' '
иНГЛТ2 (р МОРУ , =0,080).
при диагностировании МОРУ — через 3 года
Среди используемой сахароснижающей терапии у лиц старше 18 лет при диагностировании вСК-МОРУ и через 3 года наблюдения значимые различия не получены. Однако среди классов ПССП, которые применяли пациенты при первом и повторном осмотре, выявлены статистически значимые различия по терапии метфор-мином (при верификации диагноза в начале исследования чаще, чем через 3 года наблюдения) и ингибиторами ДПП4 (чаще через три года наблюдения).
Таким образом, у большинства пациентов старше 18 лет отсутствовали клинические проявления нарушений углеводного обмена при диагностировании вСК-МОРУ и через 3 года наблюдения после верификации заболевания. Среди сопутствующих патологий превалировали высыпания на коже и аллергические реакции. У пациентов с вСК-МОРУ определялась сохраненная секреция р-клеток, достигнуты целевые показатели ИЬД1с. При данном типе СД превалирует невысокая гипергликемия натощак, которая сохраняется даже после коррекции терапии. Среди характеристик углеводного обмена, биохимических, липидных и гормональных показателей при верификации вСК-МОРУ и через 3 года наблюдения достоверных различий не получено, что показывает стабильное течение заболевания. Половина пациентов достигли нормогликемии рациональным питанием, два пациента с вСК-МОРУ в течение 3 лет после определения диагноза были переведены с ИТ на ПССП. Среди ПССП до верификации вСК-МОРУ большинство пациентов использовали метформин, после — ингибиторы ДПП4.
ОБСУЖДЕНИЕ
Несмотря на то что при вСК-МОРУ нарушена функция р-клеток и гепатоцитов, гипергликемия, ассоциированная с дефектами глюкокиназы, обычно умеренная. Поэтому у большинства пациентов не было клинических проявлений нарушений углеводного обмена, а невысокий уровень гипергликемии выявлен при активном обследовании и был стабильным за период наблюдения. При выявлении асимптоматической гипергликемии натощак у лиц молодого возраста с нормальным весом и отягощенным семейным анамнезом по нарушениям углеводного обмена следует рассмотреть возможность проведения молекулярно-генетического исследования гена вСК. Выраженность гипергликемии натощак прогрессирует очень медленно и обычно достигает уровня 6,7 ммоль/л и выше только в среднем возрасте. Показано, что уровень НЬД1с у пациентов вСК-МОРУ варьирует от 5,9 до 7,3% в возрастной группе до 40 лет и 5,9-7,6% — после 40 лет, что также определялось и при данном наблюдении [11]. Исключение составляют случаи, при которых, кроме мутации в вСК, диагностируются инсули-норезистентность и ожирение [12].
В одном из исследований показано, что, несмотря на длительный анамнез гипергликемии, у пациентов (в возрасте в среднем 48,6 года) с мутациями в гене вСК распространенность микро- и макрососудистых осложнений диабета такая же, как и в общей популяции [13, 14]. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с вСК-МОРУ идентичен популяционному [15, 16]. В сибирском регионе также не увеличивалась частота диабетических осложнений у пациентов с вСК-МОРУ в течение 3 лет наблюдения.
Среди сопутствующих патологий у пациентов с вСК-МОРУ превалировали аллергические реакции (22,6%). Ранее была показана связь между аллергией и СД1 [17]. Точная распространенность аллергии у пациентов молодого возраста с СД2 и с МОРУ неизвестна.
Пациенты с диабетом типа вСК-МОРУ в детском и подростковом возрасте в большинстве случаев могут находиться только на диете, а возможность назначения сахароснижающей терапии следует рассматривать во время беременности [18]. В данной исследовательской работе были пациенты старше 18 лет, большинство из них также использовали рациональное питание. Среди ПССП 82% пациентов до верификации диагноза вСК-МОРУ был назначен метформин, так как ранее им был поставлен диагноз СД2. После подтверждения молекулярно-генетическими методами МОРУ среди
ПССП преобладало назначение ингибиторов ДПП4. Возможно, это связано с желанием врачей получить целевые значения гликемии натощак. Из-за мутаций в гене GCK даже при использовании современных классов са-хароснижающих препаратов умеренная гипергликемия натощак сохраняется, но не приводит к развитию диабетических осложнений. Поэтому при данном подтипе СД постоянная умеренная гипергликемия натощак при достижении целевых показателей HbA1c и постпранди-альной гликемии не является показанием для назначения медикаментозной терапии, в большинстве случаев достаточно коррекции образа жизни и питания, что и показано при данном наблюдении. В исследовании Shepherd M.H. и соавт. [19] также показано отсутствие необходимости в использовании сахароснижающей терапии у лиц с GCK-MODY при проведении двухлетнего наблюдения: у 8 из 9 пациентов была отменена антиги-пергликемическая терапия и достигнуты целевые значения HbA .
1c
Отмечается высокая эффективность ингибиторов ДПП4 при других подтипах MODY. Katra и соавт. описали успешное добавление глиптинов (вилдаглиптина и ситаглипти-на соответственно) к терапии пациентов с HNF1A-MODY, которые получали комбинации инсулина с гликлазидом и инсулина с метформином [20]. Эта терапия была связана не только с улучшением гликемического контроля, но также с улучшением функции р-клеток. У пациентов с HNF1A-MODY определяется нормальная секреция инкре-тинового гормона, но эффект инкретина был снижен, а активность ДПП4 — повышена [21, 22]. Возможно, описанная высокая эффективность ингибиторов ДПП4 при другом подтипе MODY привела к частому назначению этого класса ПССП при мутациях в гене GCK в сибирском регионе.
Полученные результаты трехлетнего наблюдения за группой пациентов с GCK-MODY старше 18 лет демон-
стрируют непрогрессирующее течение данного типа СД со стабильными показателями углеводного обмена и сохраняющейся через три года наблюдения невысокой гипергликемией натощак.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Полученные результаты трехлетнего наблюдения за группой пациентов с вСК-МОРУ демонстрируют непрогрессирующее течение данного типа СД со стабильными показателями углеводного обмена и сохраняющейся через 3 года наблюдения невысокой гипергликемией натощак. При верификации вСК-МОРУ и достижении рациональным питанием целевых показателей НЬД1си постпрандиальной гликемии, даже при определении невысокого уровня гипергликемии натощак, назначение ПССП в большинстве случаев не показано.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Информация о конфликте интересов. Авторы подтверждают отсутствие конфликта интересов.
Информация о финансировании. Исследование выполнено в рамках государственного задания по бюджетной теме №ДДДД-Д17-117112850280-2.
Информация о вкладе каждого автора. Овсянникова А.К. — сбор и обработка материала, анализ полученных данных, написание текста; Шахтшнейдер Е.В. — анализ данных молекулярно-генетиче-ского исследования, написание текста; Иванощук Д.Е. — выполнение молекулярно-генетического исследования; Воевода М.И. — концепция и дизайн исследования; Рымар О.Д. — концепция и дизайн исследования, финальная подготовка текста. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Рымар О.Д., Овсянникова А.К., Мустафина С.В., и др. Роль MODY-диабета в структуре заболеваемости сахарным диабетом среди пациентов молодого возраста // Сибирский медицинский журнал. — 2011. — Т. 26. — №4-2. — С. 45-49. [Rymar OD, Ovsjannikova AK, Mustafina SV, et al. Role of mody-diabetes in structure of morbidity rate of diabetes mellitus among patients
of young age. Sibirskijmedicinskijzhurnal. 2011;26(4-2):45-49. (In Russ.)].
2. Зубкова Н.А., Гиоева О.А., Тихонович Ю.В., и др. Персонализация коррекции нарушений углеводного обмена с учетом генотипа у пациентов с сахарным диабетом типа MODY, обусловленного мутациями в генах GCK, HNF1A, HNF4A // World Journal of Personalized Medicine. — 2017. — Т. 1. — №1. — С. 40-48. [Zubkova NA, Gioeva OA, Tikhonovich YV, et al. Genotype-based personalized correction of glycemic control in patients with MODY due to mutations in GCK, HNF1A AND HNF4A genes. World Journal of Personalized Medicine. 2017;1(1):40-48. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/wjpm9298
3. Shields BM, Hicks S, Shepherd MH, et al. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): how many cases are we missing? Diabetologia. 2010;53(12):2504-2508. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-010-1799-4
4. Rubio-Cabezas O, Hattersley AT, Njolstad PR, et al. The diagnosis and management of monogenic diabetes in children
and adolescents. Pediatr. Diabetes. 2014;15(20):47-64. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12192.
5. Nyunt O, Wu JY, McGown IN, et al. Investigating Maturity Onset Diabetes of the Young. Clin Biochem Rev. 2009;30(2):67-74.
6. Кураева Т.Л., Сечко Е.А., Зильберман Л.И., и др. Молекулярно-генетические и клинические варианты MODY2 и MODY3 у детей в России // Проблемы эндокринологии. — 2015. — Т. 5. —
С. 14-25. [KuraevaTL, Sechko EA, Zilberman LI, et al. Molecular genetic and clinical variants MODY2 and MODY3 in children in Russia. Problems of Endocrinology. 2015;5:14-25. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/probl201561514-25
7. Воевода М.И., Шахтшнейдер Е.В., Овсянникова А.К., и др. MODY: молекулярно-генетические детерминанты и персонализированный подход к ведению пациентов с моногенными формами сахарного диабета. — Из-во СО РАН; 2019. [Voevoda MI, Shahshnejder EV, Ovsjannikova AK, et al. MODY: molekuljarno-geneticheskie determinanty
i personalizirovannyj podhod k vedeniju pacientov s monogennymi formami saharnogodiabeta. Iz-vo SO RAN; 2019. (In Russ.)].
8. Зубкова Н.А., Арбатская Н.Ю., Петряйкина Е.Е., и др. Сахарный диабет типа MODY3: клиническая и молекулярно-генетическая характеристика 9 случаев заболевания // Проблемы эндокринологии. — 2014. — Т. 1. — С. 51-56. [Zubkova NA, Arbatskaya NYu, Petryaikina EE, et al. Type 3 form of MODY:
the clinical and molecular-genetic characteristic. Nine cases of the disease. Problems of Endocrinology. 2014;60(1):51-56. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/probl201460151-56.
9. Сечко Е.А., Кураева Т.П., Зильберман Л.И., и др. MODY3 у детей и подростков: молекулярно-генетическая основа и клинико-лабораторные проявления // Проблемы эндокринологии. — 2015. — Т. 3. — С. 16-22. [Sechko EA, Kuraeva TL, Zil'berman LI, et al. MODY3 in the children and adolescents: the molecular-genetic basis and clinico-laboratory manifestations. Problems of Endocrinology. 2015;3:16-22. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/probl201561316-22
10.
12.
13.
14.
15.
16.
Кураева Т.Л., Сечко Е.А., Еремина И.А., и др. Особенности течения
MODY3 у ребенка с фенотипом сахарного диабета 2 типа //
Сахарный диабет. — 2013. — Т. 2. — С. 88-93. [Kuraeva TL,
Sechko EA, Eremina IA, et al. MODY3 in the child with type 2 diabetes
mellitus phenotype: case report. Diabetes Mellitus. 2013;2:88-93.
(In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/2072-0351-3762.
Steele AM, Wensley KJ, Ellard S, et al. Use of HbA1c in
the identification of patients with hyperglycaemia caused by
a glucokinase mutation: Observational case control studie. PLoS ONE.
2013;8(6):e65326. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0065326
Fendler W, Matachowska B, Baranowska-Jazwiecka A, et al.
Population based estimates for double diabetes amongst people
with glucokinase monogenic diabetes, GCK-MODY. Diabet. Med.
2014;31(7):881-883. doi: https://doi.org/10.1111/dme.12449
Murphy R, Ellard S, Hattersley AT. Clinical implication
of a molecular genetic classification of monogenic
P-cell diabetes. Nature Clinical Practice. 2008;4(4):200-213.
doi: https://doi.org/10.1038/ncpendmet0778
Steele AM, Shields BM, Wensley KJ, et al. Prevalence of vascular
complications among patients with glucokinase mutations
and prolonged, mild hyperglycemia. JAMA. 2014;31 1(3):279-86.
doi: https://doi.org/10.1001/jama.2013.283980
Pruhova S, Dusatkova P, Kraml PJ, et al. Chronic Mild Hyperglycemia
in GCK-MODY Patients Does Not Increase Carotid Intima-Media
Thickness. International Journal of Endocrinology. 2013;2013:1-5.
doi: https://doi.org/10.1155/2013/718254
Овсянникова А.К., Рымар О.Д., Шахтшнейдер Е.В., и др.
MODY в Сибири — молекулярная генетика и клинические
проявления // Сахарный диабет. — 2017. — Т. 20. —
№1. — C. 5-12. [Ovsyannikova AK, Rymar OD, Shakhtshneider EV, et al. MODY in Siberia — molecular genetics and clinical characteristics. Diabetes mellitus. 2017;20(1):5-12. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM7920
17. Tosca MA, Silvestri M, Olcese R, et al. Allergic sensitization and symptoms, body mass index, and respiratory function in children with type 1 diabetes mellitus. Annals of Allergy. Asthma. Immunology. 2012;108(2):128-129. doi: https://doi.org/10.1016/j.anai.2011.12.002
18. Thanabalasingham G, Kaur K, Talbot F, et al. Atypical phenotype associated with reported GCK exon 10 deletions: Clinical judgement is needed alongside appropriate genetic investigations. Diabetic Medicine. 2013;30(8):233-238. doi: https://doi.org/10.1111/dme.12210
19. Shepherd MH, Shields BM, Hudson M, et al. A UK nationwide prospective study of treatment change in MODY: genetic subtype and clinical characteristics predict optimal glycaemic control after discontinuing insulin and metformin. Diabetologia. 2018;61(12):2520-2527.
doi: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4728-6
20. Katra B, Klupa T, Skupien J, et al. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors are efficient adjunct therapy in HNF1A maturity-onset diabetes of the young patients — report of two cases. Diabetes Technol Ther. 2010;12(4):313-316. doi: https://doi.org/10.1089/dia.2009.0159
21. 0stoft SH. Incretin hormones and maturity onset diabetes of the young-pathophysiological implications and anti-diabetic treatment potential. Dan Med J. 2015;62(9):2838-2844.
doi: https://doi.org/10.2337/db13-1878.
22. 0stoft SH, Bagger JI, Hansen T, et al. Postprandial incretin and islet hormone responses and dipeptidyl-peptidase 4 enzymatic activity in patients with maturity onset diabetes of the young. Eur J Endocrinol. 2015;173(2):205-215. doi: https://doi.org/10.1530/eje-15-0070
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Овсянникова Алла Константиновна, к.м.н., с.н.с. [Alla K. Ovsyannikova, PhD, senior research associate], адрес: Россия, г. Новосибирск, 630089, ул. Бориса Богаткова, д. 175/1 [address: 175/1 Borisa Bogatkova st., Novosibirsk, 630089 Russian Federation]; телефон +79139274024; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9669-745X; eLibrary SPIN: 7431-5997; e-mail: aknikolaeva@bk.ru
Шахтшнейдер Елена Владимировна, к.м.н., в.н.с. [Elena V. Shakhtshneider, PhD, leader research associate]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6108-1025; eLibrary SPIN: 9453-9067; e-mail: 2117409@mail.ru Иванощук Динара Евгеньевна, н.с. [Dinara E. Ivanoshchuk, research associate]; ORCID: https://orchid.org/0000-0002-0403-545X; e-Library SPIN: 8294-6980; e-mail: dinara2084@mail.ru Воевода Михаил Иванович, д.м.н., профессор, академик РАН [Mikhail I. Voevoda, MD, PhD, Professor]; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-9425-413X; e-Library SPIN: 6133-1780; e-mail: mvoevoda@ya.ru Рымар Оксана Дмитриевна, д.м.н., гл.н.с. [Oksana D. Rymar, MD, PhD, chief research associate]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4095-0169; eLibrary SPIN: 8345-9365; e-mail: orymar23@gmail.com
ЦИТИРОВАТЬ:
Овсянникова А.К., Шахтшнейдер Е.В., Иванощук Д.Е., Воевода М.И., Рымар О.Д. Течение сахарного диабета взрослого типа у молодых лиц старше 18 лет, обусловленного мутацией гена глюкокиназы (GCK-MODY): данные проспективного наблюдения // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24. — №2. — С. 133-140. doi: https://doi.org/10.14341/DM12319
TO CITE THIS ARTICLE:
Ovsyannikova OK, Shakhtshneider EV, Ivanoshchuk DE, Voevoda MI, Rymar OD. GCK-MODY diabetes course in persons over 18 years of age: prospective observation. Diabetes Mellitus. 2021;24(2):133-140. doi: https://doi.org/10.14341/DM12319
БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИПРАГЛИФЛОЗИНА У ПАЦИЕНТОВ ИЗ ЯПОНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА И НАРУШЕНИЕМ ФУНКЦИИ ПОЧЕК: АНАЛИЗ В ПОДГРУППАХ 3-ЛЕТНЕГО ПОСТМАРКЕТИНГОВОГО НАБЛЮДАТЕЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ (STELLA-LONG TERM)
© K. Tobe1*, H. Maegawa2, I. Nakamura3, S. Uno4
1 First Department of Internal Medicine, Graduate School of Medicine and Pharmaceutical Sciences for Research, University of Toyama, Тояма, Япония
2Department of Medicine, Shiga University of Medical Science, Сига, Япония 3Operational Excellence, Medical Affairs Japan, Astellas Pharma Inc., Токио, Япония 4Data Science, Development, Astellas Pharma Inc., Токио, Япония
Трехлетнее постмаркетинговое наблюдательное исследование STELLA-LONG TERM было посвящено оценке безопасности и эффективности применения ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (Hrni-2) у пациентов из Японии с сахарным диабетом 2-го типа ^Д2). Окончательные результаты анализа безопасности (n=6697) и эффективности (n=5625) в популяциях оценивали на основании стратификации пациентов в зависимости от исходной расчетной скорости клубоч-ковой фильтрации (р^Ф, мл!минЛ,7З м2) с формированием четырех (>90, от 60 до <90, от 45 до <60 и <45) и двух подгрупп (>60 и <60). Оценивали частоту нежелательных реакций на препарат ^РП) и изменения уровня гликированного гемоглобина (HbAJ, массы тела и р^Ф относительно исходных величин. Доли пациентов с HРП и серьезными HРП были сходными в большинстве подгрупп р^Ф. ^иболее распространенной HРП являлась полиурия!поллакиурия. В подгруппах с более выраженным нарушением функции почек на начало исследования частота таких HP^ как осложнения со стороны почек и ги-поволемия, была выше по сравнению с пациентами с р^Ф от 60 до <90 или >90 мл!мин!1,73 м2. ^ижение уровня массы тела и HbA^ отмечалось во всех подгруппах; степень уменьшения последнего показателя варьировала от -0,91 до -0,40% (р<0,05 по сравнению с исходными величинами). В подгруппе р^Ф от 45 до <60 мл!мин!1,73 м2 установлено увеличение этого параметра (+1,42±8,77 мл!мин!1,73 м2; р=0,006). В подгруппах >90 и от 60 до <90 мл!мин!1,73 м2 р^Ф снизилась (-8,27±1З,7З и -1,22±10,З4 мл!мин!1,73 м2; р <0,001), в отличие от пациентов с исходной р^Ф <60 мл!мин!1,73 м2. Таким образом, у пациентов из Японии с ^2, получавших ипраглифлозин, не было выявлено новых или неожиданных данных по безопасности, а долгосрочное улучшение уровня HbA^ и массы тела не зависело от функции почек.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет; ипраглифлозин; постмаркетинговое наблюдательное исследование; нарушение функции почек; ингибитор натрийглюкозного котранспортера 2-го типа
SAFETY AND EFFECTIVENESS OF IPRAGLIFLOZIN IN JAPANESE PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS AND IMPAIRED RENAL FUNCTION: SUBGROUP ANALYSIS OF A 3-YEAR POST-MARKETING SURVEILLANCE STUDY (STELLA-LONG TERM)
© Kazuyuki Tobe1*, Hiroshi Maegawa2, Ichiro Nakamura3, Satoshi Uno4
1 First Department of Internal Medicine, Graduate School of Medicine and Pharmaceutical Sciences for Research, University of Toyama, Toyama, Japan
2Department of Medicine, Shiga University of Medical Science, Shiga, Japan 3Operational Excellence, Medical Affairs Japan, Astellas Pharma Inc., Tokyo, Japan 4Data Science, Development, Astellas Pharma Inc., Tokyo, Japan
STELLA-LONG TERM, a 3-year post-marketing surveillance study, evaluated the safety and effectiveness of the sodiumglucose cotransporter 2 inhibitor ipragliflozin in Japanese type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients. Final results in the safety (n = 6697) and effectiveness populations (n = 5625) were analyzed by stratifying patients by baseline estimated glomerular filtration rate (eGFR, mL/min/1.73 m2) into four subgroups (>90, 60 to <90, 45 to <60, and <45) and two subgroups (>60 and <60). Adverse drug reaction (ADR) incidence, and changes from baseline in glycosylated hemoglobin (HbA1c), bodyweight, and eGFR were assessed. The percentage of patients experiencing ADRs and serious ADRs was similar across most eGFR subgroups. Polyuria/ pollakiuria was the most common ADR. Renal disorders and volume depletion ADRs were more frequent in the subgroups with more severe renal impairment at baseline than in those with an eGFR of 60 to <90 or >90 mL/min/1.73 m2. Bodyweight and HbA1c decreased in all subgroups, the latter by - 0.91% to - 0.40% (P <0.05 vs. baseline). eGFR increased in the 45 to <60 mL/min/1.73 m2 subgroup (+ 1.42 ± 8.77 mL/min/1.73 m2; P = 0.006). It decreased in the >90 and 60 to <90 mL/min/1.73 m2 subgroups (- 8.27 ± 13.73 and - 1.22 ± 10.34 mL/min/1.73 m2; P <0.001), but not to <60 mL/min/1.73 m2. In conclusion, there were no new or unexpected safety findings in Japanese patients treated with ipragliflozin for T2DM, and long-term sustained improvements in HbA1c and bodyweight were observed regardless of the presence of renal impairment.
KEYWORDS: diabetes mellitus; ipragliflozin;post-marketing surveillance; renal impairment; sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor
© Endocrinology Research Centre, 2021_Received: 10.04.2021. Accepted: 10.04.2021_BY NC ND
ВВЕДЕНИЕ
Распространенность хронической болезни почек (ХБП) во всем мире составляет 11-13% и характеризуется тенденцией к росту, главным образом в связи с увеличением распространенности сахарного диабета 2-го типа (СД2) [1]. В Японии диабетическая нефро-патия является ведущей причиной развития почечной недостаточности, требующей проведения диализа (43,8% пациентов впервые потребовался диализ) [2]. С учетом такой высокой распространенности и серьезности этого осложнения при принятии клинических решений у пациентов с СД2 необходимо учитывать функцию почек.
Ингибиторы натрийглюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ-2) — это класс пероральных сахаро-снижающих препаратов, ингибирующих реабсорбцию глюкозы в проксимальных почечных канальцах [3]. Данные исследований свидетельствуют об эффективности и хорошей переносимости ингибиторов НГЛТ-2 у пациентов с нарушением функции почек, а также о возможных ренопротективных эффектах указанных препаратов в этой популяции пациентов [4-10]. На сегодняшний день в Японии доступны 6 ингибиторов НГЛТ-2 [11, 12]; этот класс сахароснижающих препаратов относится к числу лекарственных средств, рекомендованных японскими клиническими руководствами для лечения пациентов с СД [13]. Положительный эффект ингибиторов НГЛТ-2 у пациентов с диабетическим поражением почек, ранее продемонстрированный в масштабных исследованиях в крупной популяции пациентов неазиатского происхождения, пока полностью не исследован у пациентов с СД из Азии [14]. Ранее безопасность и эффективность ипраглифлозина были продемонстрированы у пациентов из Японии [12, 15, 16], однако его долгосрочная безопасность и эффективность у японских пациентов с СД2 с нарушением функции почек остаются не до конца изученными. 24-недель-ное рандомизированное исследование LANTERN показало эффективность ипраглифлозина в отношении улучшения контроля гликемии у японских пациентов с СД2 с нарушением функции почек легкой степени, но не у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести [16].
Предметом изучения постмаркетингового наблюдательного исследования STELLA-LONG TERM являлись безопасность и эффективность долгосрочного применения ипраглифлозина в Японии [17-25]. Результаты исследования STELLA-LONG TERM за 2 года продемонстрировали переносимость и эффективность ипраглифлозина у японских пациентов с СД2 в условиях клинической практики; применение препарата у участников с нарушением функции почек ассоциировалось с ее улучшением [22]. В ходе исследования STELLA-LONG TERM функцию почек оценивали на основании анализа изменений расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). Этот параметр может быть хорошим суррогатным маркером про-грессирования ХБП в клинических исследованиях, особенно в исследованиях длительностью >3 года, а также у участников с высоким риском ХБП [26], таких как пациенты с СД2.
В настоящей статье представлены окончательные результаты анализа в подгруппах постмаркетингового наблюдательного исследования STELLA-LONG TERM, посвященного изучению эффектов ипраглифлозина у пациентов с различной степенью выраженности нарушения функции почек. В этой публикации впервые оценены отдаленные изменения функции почек у пациентов с СД2 из Японии, получавших ингибитор НГЛТ-2.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Целью 3-летнего наблюдательного многоцентрового постмаркетингового исследования STELLA-LONG TERM, выполненного в Японии, являлась оценка безопасности и эффективности ипраглифлозина в условиях повседневной клинической практики (идентификационный номер на ClinicalTrials.gov: NCT02479399) [27]. Подробное описание дизайна исследования было представлено ранее [18].
Вкратце, в исследование были включены все пациенты из Японии с СД2, которым ипраглифлозин был впервые назначен в период с 17 июля 2014 г. до 16 октября 2015 г.; в исследовании принимал участие 2431 клинический центр. Для настоящей публикации использовали данные, полученные до 30 сентября 2019 г. Пациентам назначали ипраглифлозин 50 мг 1 раз в сутки, до или после завтрака, в соответствии с инструкцией по применению препарата. Препарат разрешалось назначать в дозе 100 мг 1 раз в сутки, если эффективность меньшей дозы расценивалась лечащим врачом как недостаточная. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени препарат назначали с осторожностью; врачи могли рекомендовать таким пациентам прием препарата в меньшей дозе.
Исследование было выполнено в соответствии с принятыми в Японии правилами проведения качественных постмаркетинговых исследований (Good Postmarketing Study Practice, GPSP); протокол исследования был одобрен Министерством здравоохранения, труда и благосостояния Японии. Подписания информированного согласия не требовалось, так как анализ проводили на основании обезличенных данных.
ОЦЕНИВАЕМЫЕ ПАРАМЕТРЫ
Все данные, собранные в электронном виде с использованием электронных форм наблюдения, были загружены в базу данных [18]. Вкратце, к параметрам, включенным в программу наблюдения, относились демографические характеристики, подробные сведения о лечении ипраглифлозином, приеме сопутствующих препаратов, данные оценки жизненно важных функций пациента и результаты лабораторных тестов. Сбор подробных сведений о нежелательных реакциях на препарат (НРП) (MedDRA/J, версия 22.0) и НРП, представляющих особый интерес, степени тяжести НРП, времени начала НРП и их исходах осуществляли по методике, описанной ранее [27]. Под НРП подразумевали нежелательные явления (НЯ), для которых лечащий врач не мог исключить причинно-следственной взаимосвязи с лечением ипраглифлозином.
СКФ вычисляли по следующим формулам: 194 х креатинин [мг/дл] - 1,094 х возраст [годы] - 0,287 (для мужчин) и 194 х креатинин [мг/дл] - 1,094 х возраст [годы] - 0,287 х 0,739 (для женщин).
Анализ данных проводили в двух различных категориях рСКФ: 1) 1-я категория рСКФ состояла из подгрупп >90 мл/мин/1,73 м2, от 60 до <90 мл/мин/1,73 м2, от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2 и <45 мл/мин/1,73 м2 и 2) 2-я категория рСКФ включала подгруппы >60 и <60 мл/мин/1,73 м2.
К параметрам оценки эффективности ипраглифло-зина относилось изменение уровня гликированного гемоглобина (НЬА1с) и массы тела относительно исходных величин. Также оценивали изменения рСКФ, уровня гемоглобина, азота мочевины крови (АМК), альбумина сыворотки, креатинина сыворотки и других лабораторных параметров. Сбор данных осуществляли через 1, 3, 6, 12, 24 и 36 мес после начала лечения.
СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
Выбор периода для настоящего исследования и расчеты размера выборки обоснованы в более ранней публикации, содержащей данные промежуточного отчета [18]. Категориальные переменные представлены как n (%), а непрерывные — как среднее ± стандартное отклонение (SD). Для сравнения демографических характеристик пациентов, клинических данных и исходов лечения у пациентов различных категорий функции почек использовали тест х2, двусторонний t-критерий или односторонний дисперсионный анализ (ANOVA). Для оценки изменений лабораторных параметров в определенной контрольной точке по сравнению с исходными величинами применяли парный t-критерий. Различия считали статистически значимыми при р<0,05; коррекцию для ошибки I типа (тестирование множественных гипотез) не проводили. Для оценки изменений различных параметров в динамике рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона. Все статистические анализы были выполнены с использованием программного обеспечения SAS, версия 9.4 (SAS Institute, Кэри, Северная Каролина, США).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Распределение пациентов
Данные 11 424 пациентов были получены в 2431 медицинском центре. Параметры 11 289 пациентов были внесены в формы наблюдения; 11 051 человек был включен в популяцию анализа безопасности, а 8763 пациента — в популяцию анализа эффективности. Подробные сведения представлены в окончательной публикации результатов исследования [27].
Характеристика пациентов
В популяции анализа безопасности данные об исходной рСКФ были доступны у 6697 пациентов; у 4354 участников этот показатель был неизвестен. Средняя рСКФ на начало исследования составила 81,23 мл/мин/1,73 м2. В 1-й категории рСКФ 2095 пациентов вошли в состав подгруппы рСКФ >90 мл/мин/1,73 м2, 3688 человек составили подгруппу от 60 до <90 мл/мин/1,73 м2, 724 участника —
подгруппу от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2 и у 190 человек рСКФ не превышала 45 мл/мин/1,73 м2 (табл. 1). Во 2-й категории рСКФ у 5783 пациентов этот показатель составил >60 мл/мин/1,73 м2, а 914 участников вошли в подгруппу с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 (табл. 2).
В каждой категории анализа рСКФ между участниками с различным статусом функции почек были выявлены значимые различия распределения пациентов по полу, возрасту, массе тела, индексу массы тела (ИМТ), длительности СД2, уровню НЬА1с, систолического и диастолического артериального давления, параметрам липидного профиля и функции печени (см. табл. 1 и 2). Для категорий с меньшими показателями рСКФ была характерна большая доля женщин и пациентов старшего возраста при меньшей массе тела и ИМТ по сравнению с категориями более высоких показателей рСКФ. У пациентов с меньшими показателями рСКФ длительность СД2 и частота осложнений на начало исследования превышали аналогичные показатели в подгруппах с более высокой рСКФ. Среди пациентов с меньшими исходными показателями рСКФ была характерна более высокая доля пациентов с НЬА1с <8,0% (см. табл. 1 и 2).
Сходные результаты были получены в популяции анализа эффективности (табл. S1 и S2 приложения). В этой популяции средний уровень HbA^tSD на начало исследования в подгруппе рСКФ >60 мл/мин/1,73 м2 превосходил аналогичный показатель подгруппы рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 (8,12± 1,50% против 7,84±1,24%; табл. S2 приложения).
Безопасность
В целом НРП были зарегистрированы у 2129 (19,27%) пациентов, при этом у 210 (1,90%) участников НРП носили характер серьезных (табл. 3). Доли пациентов с НРП и серьезными НРП были в целом сходными во всех подгруппах рСКФ в обеих категориях рСКФ (1-я и 2-я категории рСКФ). Общая частота НРП составила 21,10-25,26% во всех подгруппах рСКФ в обеих категориях и не отличалась между различными подгруппами рСКФ в пределах 1-й (р=0,559) или 2-й категории (р=0,298). Частота серьезных НРП в подгруппах рСКФ составила 1,72-3,16%. Среди НРП, представляющих особый интерес, наиболее распространенным НРП во всех подгруппах рСКФ была полиурия/поллакиурия, за исключением подгруппы с исходной рСКФ <45 мл/мин/1,73 м2, в которой частота нарушений со стороны почек была самой высокой (см. табл. 3). Частота развития патологических состояний со стороны почек и событий, ассоциирующихся с гиповолемией, таких как дегидратация, была выше у пациентов с более выраженными нарушениями функции почек на начало исследования (рСКФ <45 или от 45 до <60 мл/мин/1,73 м2) по сравнению с подгруппами с исходной рСКФ от 60 до <90 или >90 мл/мин/1,73 м2 (1-я категория рСКФ). Сходная тенденция была отмечена во 2-й категории рСКФ: в подгруппе рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 частота нарушений со стороны почек составила 5,47% по сравнению с 1,56% в подгруппе рСКФ >60 мл/мин/1,73 м2; события, ассоциирующиеся с гиповолемией, отмечались у 4,16 против 2,42% пациентов соответственно.
