CC BY
49
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Течение беременности и родов в зависимости от клинико-лабораторных
_ ч/ ____ч/
особенностей течения системной красной волчанки
Клименченко Н.И.1, Федорова Е.В.1, Кошелева Н.М.2
1 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
2 ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» Минздрава России, Москва
Несмотря на существенные успехи лечения системной красной волчанки (СКВ) в последние годы, остается много сложных и неоднозначных вопросов, касающихся течения беременности, родов и неонатального периода у женщин с данным заболеванием.
Цель исследования - изучение особенностей течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с СКВ в зависимости от клинических вариантов течения заболевания и состояния иммунной системы Материал и методы. Были проведены клинико-лабораторное обследование беременных и анализ особенностей течения беременности и ее исходов для матери, плода и новорожденного у 93 женщин, разделенных на 2 группы: основная - 49 беременных женщин с установленным диагнозом СКВ различной степени активности, группа сравнения - 44 беременные женщины без тяжелой экстрагенитальной, другой аутоиммунной и гинекологической патологии.
Результаты и выводы. На течение беременности и исходы родов наибольшее влияние оказывают степень активности СКВ, длительность течения, обострения основного заболевания в период гестации, наличие анти-фосфолипидного синдрома (АФС), уровни а^ш-антител, Lа-антител, С3- и С4-компонентов комплемента, проводимая терапия. Кроме того, можно выделить прогностически неблагоприятные факторы, к которым относятся длительность течения СКВ, наличие АФС, сниженные уровни С3-, С4- компонентов комплемента и 3-компонент-ная терапия с использованием цитостатических препаратов.
The course of pregnancy and labor depending on clinical and laboratory features of systemic lupus erythematosus state
Klimenchenko N.I.1, Fedorova E.V.1, Kosheleva N.M.2
1 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcаre of the Russian Federation, Moscow
2 V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow
Despite significant advances in systemic Lupus erythematosus (SLE) treatment in recent years, there are many complex and controversial issues regarding course of pregnancy, Labor and neonatal period in women with this disease.
The aim was to study pregnancy, Labor and neonatal period courses features in women with SLE depending on disease course clinical variants and immune system state.
Material and methods. Pregnant women clinical and Laboratory examination was made and analysis of pregnancy features and its outcomes for mother, fetus and newborn in 93 women was made. ALL of them were divided into 2 groups: main group - 49 pregnant women with determine a diagnosis of SLE of varying degree of activity; comparison group - 44 pregnant women without severe extragenitaL or other autoimmune and gynecoLogicaL pathoLogy.
Results and conclusions. The Largest influence on gestation course and Labor outcomes make SLE activity rate, its chronicity, prior disease recrudescence in gestation period, anti-phosphoLipid syndrome (APS)presence; a-Sm-antibodies, La-antibodies LeveLs, C3 and C4 compLement components LeveLs; conduct therapy. In addition, it is possibLe to identify prognosticaLLy unfavorabLe factors, such as SLE chronicity, APS presence, C3- and C4-compLement components reduced LeveLs of and 3-component therapy with cytotoxic drugs usage.
Ключевые слова:
беременность, исход родов, системная красная волчанка
Keywords:
pregnancy, labor outcome, systemic lupus erythematosus
Клименченко Н.И., Федорова Е.В., Кошелева Н.М. ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕЧЕНИЯ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ
Системная красная волчанка (СКВ) встречается при беременности с частотой 1 случай на 1500-3000 родов [1, 3]. Несмотря на существенные успехи лечения данного заболевания в последние годы, остается много сложных и неоднозначных вопросов, касающихся течения беременности и родов, а также неонатального периода у женщин с СКВ [2, 3, 8].
Продолжается изучение влияния на состояние плода и новорожденного новых терапевтических подходов, применяющихся для лечения женщин с СКВ во время беременности [7]. Значимой является оценка некоторых проявлений СКВ: люпус-нефрита, вторичного антифосфолипидного синдрома (АФС), иммунологических нарушений в отношении исходов беременности и родов [6, 8]. Исследования в этом направлении перспективны и актуальны [10].
Цель исследования - изучение особенностей течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с СКВ в зависимости от клинических вариантов течения заболевания и состояния иммунной системы
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Было проведено клинико-лабораторное обследование беременных с анализом особенностей течения беременности и ее исходов для матери, плода и новорожденного у 93 женщин.
Все обследованные женщины были разделены на 2 группы:
1-я группа - основная - 49 беременных женщин с установленным диагнозом СКВ различной степени активности.
2-я группа - сравнения - 44 беременные женщины без тяжелой экстрагенитальной, другой аутоиммунной и гинекологической патологии.
Критерий включения: подтвержденный диагноз СКВ.
Критерии исключения: наличие тяжелой соматической, гинекологической и другой аутоиммунной патологии, многоплодная беременность.
Проведенное клинико-лабораторное и инструментальное обследование включало клинико-анамнестическое, общеклиническое, акушерское обследование.
Учитывали возраст дебюта СКВ, течение заболевания, проводимую терапию, частоту обострений, в том числе при беременности, клинические проявления СКВ, иммунологические данные по уровню специфических антител, длительность ремиссии до наступления беременности, осложнения беременности, родов, послеродового и нео-натального периодов.
Проводили специальные методы исследования, в том числе с использованием иммунологических методов: определяли спектр специфических антител (а-ДНК, aSm, a-Ro, a-La, a-RNP), антитела к Р2-гликопротеину и кар-диолипину, уровень антинуклеарного фактора, С3- и С4-компонентов комплимента.
Статистическая обработка данных
Для статистической оценки применяли критерий Шапи-ро-Уилка для проверки на нормальность распределений,
критерий х2 для таблиц сопряженности признаков, в том числе с использованием поправок Бонферрони, Йетса. Сравнительный анализ переменных проводили с помощью параметрического f-критерия Стьюдента для несвязанных совокупностей. Расчитывали отношение шансов. Для автоматизации статистической обработки использовали статистический пакет Statistica for Windows 8.0.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Возраст беременных, включенных в исследование, варьировал от 20 до 39 лет и составил в среднем 29,5+3,3 лет у женщин с СКВ и 28,2+3,1 лет - в группе сравнения. Средняя длительность течения СКВ - 9,6+4,4 лет (от 1 года до 23 лет).
У пациенток основной группы встречались поражения органов и систем, гематологические и иммунологические нарушения.
Среди органных поражений наблюдались изменения кожи в виде эритемы, фотосенсибилизации или дискоид-ной волчанки - у 7 (14,3%) женщин, поражение слизистых оболочек - у 4 (8,2%), сосудистые изменения - у 12 (24,5%), поражение суставов (артралгии, артриты, синдром Жаку) - у 12 (24,5%), почек (волчаночный нефрит, мочевой синдром) - у 12 (24,5%), легких в виде плеврита - у 4 (8,2%), сердца в виде перикардита - у 3 (6,1%), поражение нервной системы - у 1 (2,0%), алопеция -у 2 (4,1%) (см. рисунок).
Алопеция Нервная система Сердце Легкие Почки Суставы Сосуды
Слизистые оболочки
Кожа
□
0% 5% 10% 15% 20% 25% 30%
Частота встречаемости органных поражений у беременных с системной красной волчанкой
Сочетанные поражения при системной красной волчанке у обследованных женщин (п=49)
Поражения Абсолютное Относительное
число число
наблюдений, п наблюдений, %
Люпус-нефрит 10 20,4
АФС 11 22,4
Люпус-нефрит + АФС 1 2
Overlap-синдром 3 6,1
Синдром Шегрена 3 6,1
Синдром Рейно 9 18,4
Люпус-нефрит выявлен у 10 (20,4%) женщин, вторичный АФС - у 11 (22,4%), сочетание АФС и люпус-нефрита -у 1 (2%) пациентки, оувН^р-синдром встречался у 3 (6,1%) женщин, синдром Шегрена - у 3 (6,1%), синдром Рейно - у 9 (18,4%) (см. таблицу).
Иммунологические и гематологические изменения имели место у всех женщин основной группы (100%).
При анализе особенностей течения настоящей беременности у группы женщин с СКВ обращала на себя внимание высокая частота развития осложнений беременности на различных сроках (р<0,05). В результате исследования выявлено, что беременность у всех женщин с СКВ (100%) протекала с сочетанными осложнениями.
Для проведения более детального анализа мы разделили женщин основной группы на подгруппы по ряду признаков: по степени активности (I, II, III) и характеру течения СКВ (острое, подострое, хроническое), по длительности течения (до 5 лет, от 5 до 10 лет, более 10 лет), по особенностям течения СКВ (учитывая активность процесса с момента реализации заболевания, частоту обострений) (низкая, высокая), по длительности ремиссии СКВ до наступления беременности (0-11 мес, 1-2 года, 3-5 лет, более 5 лет), по наличию/отсутствию обострений СКВ во время беременности, органных поражений, люпус-нефрита и АФС, по уровням а-ДНК, aSm, АНФ, Ro, La-антител, С3- и С4-компонентов комплемента, в зависимости от характера получаемой терапии [глюкокортикоиды (ГК), ГК + гидроксихлорохин, ГК + гидроксихлорохин + азатиоприн].
В результате детального статистического анализа было показано, что на течение беременности, родов, послеродового и раннего неонатального периода не оказывают влияния характер дебюта (острое, подострое, хроническое), общая активность (учитывая активность процесса с момента реализации заболевания, частоту обострений - низкая, высокая) и длительность ремиссии СКВ до наступления беременности, наличие люпус-нефрита, антинуклеарный фактор, в то время как другие факторы вносят тот или иной вклад в течение беременности, исходы родов и состояние новорожденных.
При этом было достоверно отмечено, что у женщин с III степенью активности СКВ достоверно чаще встречаются антенатальная гибель плода (р<0,01), слабость родовой деятельности (р<0,01), субинволюция матки (р<0,01), а дети имеют более низкую массу тела (р<0,01).
Было достоверно показано, что при более длительном течении заболевания частота развития осложнений беременности выше (р<0,01), что является прогностически значимым фактором ^ - 46,14+8,98).
Наличие обострений СКВ на протяжении гестации также имело достоверное значение. При этом чаще возникали осложнения раннего неонатального периода, в частности дыхательные нарушения у детей (р<0,05). Возможно, обострения СКВ способствуют массивному выбросу различных провоспалительных агентов, которые сразу же проникают в плодовый кровоток, и в результате этого нарушается созревание легочной ткани у плода, несмотря на проводимую терапию ГК.
Наличие органных поражений достоверно влияло на оценку состояния новорожденных по шкале Апгар. Так, у женщин с СКВ с полиорганными поражениями оценка состояния детей по шкале Апгар при рождении была достоверно ниже (р<0,05).
По данным ряда авторов, у женщин с активным нефритом чаще встречаются осложнения беременности (57%), выше частота преждевременных родов и плодовых потерь (35 против 9%) [5, 12]. Мы также попытались проанализировать частоту осложнений беременности и родов в зависимости от наличия или отсутствия волча-ночного нефрита. Однако не получено никаких отличий в группах женщин с люпус-нефритом и без него. Вероятно, полученные данные связаны с тем, что все женщины с СКВ, включенные в наше исследование, получали мощную базисную терапию основного заболевания, что позволило нивелировать влияние активного нефрита на процесс гестации [4, 17].
Значительное влияние на исходы беременности у женщин с СКВ оказывает АФС [15, 16]. В этом случае достоверно чаще отмечается синдром задержки развития плода (р<0,01) ^ - 13,87+10,9), его антенатальная гибель (р<0,01) ^ - 25,6+25,51), субинволюция матки (р<0,05) или осложнения раннего неонатального периода (р<0,05) ^ - 9+7,3), а дети имеют более низкую массу тела при рождении (р<0,01). Таким образом, исходя из проведенных расчетов отношения шансов, АФС относится к неблагоприятным прогностическим факторам.
Однако частота осложнений в нашем исследовании оказалась значительно ниже, чем отмечается в литературе [4, 12, 14]. По-видимому, это связано с тем, что всем женщинам с АФС проводили комплексную терапию с включением низкомолекулярных гепаринов [9].
Как было выявлено, среди специфических антител наибольшее значение имеют aSm-антитела. При увеличении концентрации данной группы антител чаще развиваются преэклампсия (р<0,05), бактериальный вагиноз (р<0,05), дыхательные нарушения у детей (р<0,01), дети рождаются с более низкой оценкой состояния по шкале Апгар (р<0,01).
При высоких титрах La-антител достоверно чаще возникает AV-блокада у плода (р<0,01) [11]. В нашем исследовании повышение концентрации Ro-антитела коррелировало с состоянием новорожденных (более низкая оценка состояния по шкале Апгар, р<0,05).
Клименченко Н.И., Федорова Е.В., Кошелева Н.М. ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕЧЕНИЯ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ
При снижении содержания С3- и С4-компонентов комплемента достоверно чаще возникала угроза позднего выкидыша (р<0,01), отмечались преэклампсия (р<0,05), бактериальный вагиноз (р<0,05), осложнения родов (р<0,01) (OR - 8,46+5,29). Вероятно, это зависит от того, что именно с комплементом связаны патофизиологические механизмы развития болезни. Имеется взаимосвязь между гипокомплементемией, уровнем циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и активностью заболевания. Иммунные комплексы активируют комплемент по классическому пути, и по мере потребления его уровень падает. Нарушения в системе комплемента, являющейся важным компонентом врожденного и приобретенного иммунитета, могут вносить вклад в развитие осложнений течения беременности и влиять на исходы родов [13].
Проведена оценка влияния получаемой терапии на исход родов и состояние новорожденных. У женщин, получающих 3-компонентную терапию, чаще развивается внутрипече-ночный холестаз беременных (р<0,01; OR - 76+51,05), дыхательные нарушения (р<0,05) и геморрагический синдром (р<0,01; OR - 35+30,29 у детей, а также дети имеют более низкую оценку по шкале Апгар (р<0,05), в отличие от женщин, получающих моно- или двухкомпонентную терапию.
Таким образом, на течение беременности и исходы родов наибольшее влияние оказывают степень активности СКВ, длительность течения и наличие обострений основного заболевания в период гестации, наличие АФС, уровни а-Бш-антител, 1_а-антител, С- и С-компонентов комплемента,
3 4
проводимая терапия. Кроме того, можно выделить прогностически неблагоприятные факторы, к которым относятся длительность течения СКВ, наличие АФС, сниженные уровни С3- и С4-компонентов комплемента и 3-компонентная терапия с использованием цитостатических препаратов.
ВЫВОДЫ
1. Беременность у женщин с СКВ в 100% случаев имеет осложненное течение, проявляющееся угрожающим ранним выкидышем (55,1%), внутрипеченочным холестазом беременных (6,1%), артериальной гипер-тензией (6,1%), преэклампсией (8,2%), плацентарной недостаточностью (12,2%) и синдромом задержки развития плода (8,2%).
2. Среди осложнений родов и послеродового периода у женщин с СКВ выявлена более высокая частота осложнений. Чаще всего встречается преждевременное излитие околоплодных вод (34,7%), слабость родовой деятельности (10,2%), острая гипоксия плода (10,2%), послеродовый эндометрит (8,2%). Частота преждевременных родов составляет 26,5%, антенатальной гибели плода - 4,1%, кесарева сечения - 48,9%.
3. Дети, рожденные женщинами с СКВ, имеют более низкие весоростовые показатели и оценку состояния по шкале Апгар, а также высокую частоту осложнений раннего неонатального периода: внутриутробная инфекция встречается в 10,6% случаев, неонатальная желтуха - в 8,5%, тромбоцитопения - в 6,4%, дыхательные нарушения - в 6,4%, геморрагический синдром - в 4,3%, AV-блокада - в 2,1% случаев.
4. Анализ клинических вариантов течения СКВ выявил, что на течение беременности и исходы родов наибольшее влияние оказывают III степень активности СКВ, длительность течения заболевания более 5 лет, обострения СКВ во время гестационного периода, вторичный АФС, повышенные уровни a-Sm- и La-антител, снижение С3- и С4-компонентов комплемента, применение во время беременности цитостатической терапии.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Клименченко Наталья Ивановна - кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог 1-го акушерского отделения патологии беременности ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Федорова Екатерина Васильевна - кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог 1-го акушерского отделения патологии беременности ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва Е-шай: [email protected]
Кошелева Надежда Михайловна - кандидат медицинских наук, старший научных сотрудник 4-го ревматологического отделения ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» Минздрава России, Москва Е-штй: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Насонов Е.Л., Насонова В.А. Ревматология : национальное руководство. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. 720 с.
2. Попкова Т.В., Лисицына Т.А. Рекомендации по ведению больных системной красной волчанкой в клинической практике (по материалам рекомендаций Европейской антиревматической лиги - Е111_АР) // Соврем. ревматология. 2011. № 1. С. 4-13.
3. Хузмиева С.И. Системная красная волчанка: течение и исходы гестации : дис. ... канд. мед. наук. М., 2008.
4. A national study of the complications of lupus in pregnancy / IVI.E. Clowse, M. Jamison, E. Myers, A.H. James // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 199, N 2. P. 127.
5. A systematic review and meta-analysis of pregnancy outcomes in patients with systemic lupus erythematosus and lupus nephritis / A. Smyth., G.H. Olivera, B.D. Lahr, K.R. Bailey et al. // Clin. J. Soc. Nephrol. 2010. Vol. 5, N 11. P. 2060-2068.
6. Barbhaiya M., Bermas B.L. Evaluation and management of systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis during pregnancy // Clin. Immunol. 2013. Vol. 149, N 2. P. 225-235.
7. Ergin R.N. Pregnancy-associated systemic lupus erythematosus // Proceeding (Baylor University Medical Center). 2014. Vol. 27, N 3. P. 221-222.
8. Lateef A., Petri M. Systemic lupus erythematosus and pregnancy // Rheum. Dis. Clin. North Am. 2017 . Vol. 43, N 2. P. 215-226.
9. Lockshin M.D. Anticoagulation in management of antiphospholipid antibody syndrome in pregnancy // Clin. Lab. Med. 2013. Vol. 33, N 2. P. 367-376.
10. Nili F., McLeod L., O'Connell C., Sutton E. et al. Maternal and neonatal outcomes in pregnancies complicated by systemic lupus erythematosus: a population-based study // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2013. Vol. 35, N 4. Р. 323-328.
11. Obstetric and perinatal outcome in anti-Ro/SSA-positive pregnant women: a prospective cohort study / Martínez-Sánchez N., Pérez-Pinto S., Robles-Marhuenda Á., Arnalich-Fernández F. et al. // Immunol. Res. 2017 Vol. 65, N 2. P. 487-494.
12. Obstetric outcomes and prognostic factors of lupus pregnancies. / R. Madazli, M.A. Yuksel, M. Oncul, M. Imamoglu, H. Yilmaz // Arch. Gynecol. Obstet. 2014. Vol. 289, N 1. P. 49-53.
13. Ostensen M., Clowse M. Pathogenesis of pregnancy complications in systemic lupus erythematosus // Curr. Opin. Rheumatol. 2013. Vol. 25, N 5. P. 591-596.
14. Peart E., Clowse M.E. Systemic lupus erythematosus and pregnancy outcomes: an update and review of the literature // Curr. Opin. Rheumatol. 2014. Vol. 26, N 2. P. 118-123.
15. The current standing of diagnosis of antiphospholipid syndrome associated with systemic lupus erythematosus / B.N. Matta, I. Uthman, A.T. Taher, M.A. Khamashta // Expert Rev. Clin. Immunol. 2013. Vol. 9, N 7. P. 659-668.
16. The effects of lupus and antiphospholipid antibody syndrome on foetal outcomes / C. Nalli , A. lodice , L. Andreoli, A. Lojacono et al. // Lupus. 2014. Vol. 23, N 6. P. 507-517.
17. The role of lupus nephritis in development of adverse maternal and fetal outcomes during pregnancy / A. Fatemi, R.M. Fard, Z. Sayedbonakdar, Z. Farajzadegan et al. // Int. J. Prev. Med. 2013. Vol. 4, N 9. P. 1004-1010.
