CC BY
75
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015
УДК 618.3-06:616.5-002.525.2-031.81]-097-078.33
Менжинская И.В.1, Федорова Е.В.1, Ванько Л.В.1, Кашенцева М.М.1, Кошелева Н.М.2, Клименченко Н.И.1, Сухих Г. Т.1
аутоантитела к гормонам и фосфолипидам у беременных женщин с системной красной волчанкой
1ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Москва; 2ФГБНУ НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой, 115522, Москва
Системная красная волчанка (СКВ) часто развивается у женщин репродуктивного возраста и характеризуется продукцией аутоантител к множеству аутоантигенов, преимущественно, к компонентам ядра. Беременность у пациенток с СКВ представляет высокий риск как для матери, так и для плода. Цель настоящего исследования: изучить распространенность аутоантител к гормонам и фосфолипидам у беременных женщин с СКВ и их ассоциацию с осложнениями беременности. Антитела (IgM, IgG) к гормонам и антифосфолипидные антитела (аФЛ) определяли в сыворотке крови у беременных женщин с СКВ (n=40) и здоровых беременных женщин (n=43) с использованием иммуноферментного анализа. Те и другие антитела часто обнаруживались при СКВ (соответственно, у 65% и 27,5%). Антитела к хорионическому гонадотропину (аХГ), прогестерону (аПГ), кардиолипину и р2-гликопротеину-1 выявлялись чаще, а их уровни были выше, чем у здоровых беременных женщин (р<0,0001). Антитела к гормонам встречались при разных формах СКВ, чаще при обострении СКВ во время беременности и в присутствии антител к компонентам ядра (у 70,6%), и коррелировали с последними (r=0,3407; р=0,0363). У пациенток с антителами к гормонам беременность часто осложнялась ранним угрожающим выкидышем (у 50%) и преждевременными родами (у 30,8%), активацией внутрисосудистого свертывания крови во время беременности (57,7%) и в послеродовом периоде (73,1%); аХГ IgG ассоциировались с ранним угрожающим выкидышем (AUC=0,722; р=0,0105). Таким образом, аФЛ и антитела к гормонам часто выявлялись у беременных женщин с СКВ, последние обнаруживались чаще в присутствии антинуклеарных антител и при обострении СКВ во время беременности; аХГ IgG значительно ассоциировались с ранним угрожающим выкидышем.
Ключевые слова: системная красная волчанка; аутоантитела к кардиолипину; аутоантитела к fi2-гликопротеину-I; аутоантитела к хорионическому гонадотропину; аутоантитела к прогестерону; осложнения беременности.
Для цитирования: Иммунология. 2015; 36(4): 237-241. Menzhinskaya I.V.1, Fedorova E.V.1, Van'ko L.V.1, Kashentseva MM.1, Kosheleva N.M.2, Klimenchenko N.I.1, Sukhikh G.T.1 AUTOANTIBODIES AGAINST HORMONES AND PHOSPHOLIPIDS IN PREGNANT WOMEN WITH SYSTEMIC LUPUS ERITHEMATOSUS
'Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after V.I. Kulakov, Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow; 2Scientific Research Institute for Reumatology named after V.A. Nasonova, 115522, Moscow SLE often develops in women of reproductive age and is characterized by the production of autoantibodies against multiple autoantigens, mainly against the components of the nucleus. Pregnancy in patients with SLE is high risk for both mother and fetus. Objective: to study the prevalence of autoantibodies against hormones and phospholipids in pregnant women with SLE and their association with pregnancy complications. Antibodies (IgM, IgG) against hormones and antiphospholipid antibodies (aPL) were determined in the blood serum of pregnant women with SLE (n=40) and healthy pregnant women (n=43) using ELISA. Those and other antibodies are often detected in SLE (respectively, 65% and 27.5%). Antibodies against human chorionic gonadotropin (ahCG), progesterone (aPg), cardiolipin and p2-glycoprotein-I were found in patients with SLE more frequently, and their levels were higher than those in healthy pregnant women (р<0,0001). Antibodies against hormones were found in different forms of SLE, more often in lupus flare during pregnancy and in the presence of antibodies against the components of the nucleus (70,6%), and correlated with the last (r=0,3407; р=0,0363). In patients with antibodies against hormones the pregnancy was often complicated by early threatened abortion (50%) and preterm delivery (30,8%), activation of intravascular coagulation during pregnancy (57,7%) and in the postpartum period (73,1%); ahCG IgG were associated with early threatened abortion (AUC=0,722; р=0,0105). Thus, aPL and antibodies against hormones were often found in pregnant women with SLE, the last detected more frequently in the presence of antinuclear antibodies and in lupus flare during pregnancy; ahCG IgG were significantly associated with early threatened abortion.
Keywords: systemic lupus erithematosus; autoantibodies against cardiolipin; autoantibodies against в2-glycoprotein-I;
autoantibodies against human chorionic gonadotropin; autoantibodies against progesterone; pregnancy complications.
citation: Immunologiya. 2015; 36(4): 237-241. (in Russian)
Системная красная волчанка (СКВ) является мультиси-стемным аутоиммунным заболеванием, которое развивается на фоне генетически обусловленного несовершенства имму-норегуляторных процессов и характеризуется гиперпродук-
Для корреспонденции: Менжинская Ирина владимировна, i_menzinskaya@oparina4.ru
For correspondence: Menzhinskaya Irina Vladimirovna,
i_menzinskaya@oparina4.ru
цией аутоантител к собственным клеткам и их компонентам, прежде всего к различным компонентам ядра, с развитием иммуновоспалительного повреждения тканей и внутренних органов. Болеют СКВ чаще всего молодые женщины репродуктивного возраста, которые составляют 80-90% пациентов СКВ. Болезнь часто развивается во время беременности или в послеродовом периоде. СКВ отличается многообразием клинических проявлений, что обусловлено множеством выявляемых аутоантител, среди которых доминируют аутоантитела к двуспиральной ДНК (обнаруживаются у 95% больных) [1, 2].
К иммунологическим диагностическим критериям СКВ (SLICC, 2012 г) относят повышение уровня антинуклеарных антител (АНФ), антител к двуспиральной (нативной) ДНК (анти-нДНК), антител к ядерному антигену Sm (анти-Sm), антифосфолипидных антител (аФЛ). Диагностическое значение имеет также определение антител к другим компонентам клеточного ядра, таких как анти-КПР-70, анти-Ro/SS-A, анти-La/SS-A [3]. При СКВ у ряда больных образуется широкий спектр аутоантител к фосфолипидам (к кардиолипину, Р2-гликопротеину-1, аннексину V, протромбину и другим) [4]. Вторичный антифосфолипидный синдром (АФС) развивается при СКВ в 20-30% случаев болезни.
Механизмы патогенетического действия антител при СКВ включают повреждение, опосредованное иммунными комплексами, связывание с клеточной поверхностью и цито-токсическое действие, взаимодействие с аутоантигенами, экс-прессированными на поверхности апоптозных или активированных клеток, проникновение в живые клетки, связывание с перекрестно-реактивными внеклеточными молекулами [2].
Беременности у пациенток с СКВ представляют высокий риск как для матери, так и для плода [1, 5, 6]. Частота встречаемости спонтанного аборта, задержки внутриутробного развития плода, мертворождения, преждевременных родов у пациенток с СКВ, по крайней мере, в два раза выше по сравнению с нормальной популяцией [7]. Как показали данные мета-анализа исходов 2751 беременностей, материнские осложнения у пациенток с СКВ и люпус-нефритом включали обострение волчанки (25,6%), гипертензию (16,3%), нефрит (16,1%), преэклампсию (7,6%); фетальные осложнения были представлены спонтанными абортами (16,0%), задержкой внутриутробного развития плода(12,7%), мертворождения-ми (3,6%), неонатальной смертностью (2,5%) [8]. Частота неуспешных беременностей составляла 23,4%, а преждевременных родов - 39,4%.
Наличие аФЛ во время беременности ассоциируется со значительным риском потери плода. Антифосфолипид-ные антитела повышают риск преэклампсии, плацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития плода и преждевременных родов [9]. К патогенетичеким механизмам опосредованной аФЛ потери плода относят внутриплацентарный тромбоз, воспаление, ингибирование дифференциации трофобласта, повреждение защитного антикоагулянтного «щита», образованного аннексином V на поверхности трофобласта, активацию комплемента [10, 11]. Волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину (КЛ) и р2-гликопротеину-1 (Р2-ГП-Г), наряду с сосудистыми тромбозами и специфической акушерской патологией, являются диагностическими критериями АФС [12]. Однако аФЛ представляют собой гетерогенное семейство антител, реагирующих с фосфолипидами, фосфолипид-связывающими протеинами плазмы и комплексами фосфолипид-протеин, поэтому определение широкого спектра аФЛ повышает эффективность диагностики АФС, особенно его «серонегатив-ной» формы [13, 14].
Недавно показано, что аутоантитела к основным гормонам беременности (хорионическому гонадотропину (ХГ) и прогестерону (ПГ)) часто выявляются при спорадическом самопроизвольном выкидыше и в значительной степени ассоциируются с привычным невынашиванием беременности [15-17]. Высокоаффинные антитела к ХГ нейтрализуют биологическую активность гормона в биоанализах in vitro и in vivo и рассматриваются как возможная причина самопроизвольной потери беременности [18]. Течение беременности при наличии антител к гормонам характеризуется высокой частотой угрозы прерывания на ранних сроках гестации, развитием хронической формы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, плацентарной недостаточности [15, 16]. Исследования по изучению распространенности и значения аутоантител к гормонам беременности у женщин с СКВ не проводились.
В связи с этим цель настоящего исследования состояла в изучении распространенности аутоантител к гормонам и
фосфолипидам у беременных женщин с СКВ и ассоциации их с осложнениями течения беременности.
Материал и методы
Проводилось проспективное исследование с включением в основную группу 40 беременных женщин с СКВ, которые находились под наблюдением в ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» в течение 2011-2013 гг, со средним возрастом 29,5 ± 3,3 лет. Средняя длительность течения СКВ составляла 9,6 ± 4,4 лет, средняя длительность ремиссии СКВ до наступления беременности - 2,7 ± 2,0 лет. Средний возраст постановки диагноза СКВ был 19,6 ± 4,9 лет. У 3 (6,1%) пациенток СКВ развилась после предыдущих родов, у 1 женщины (2%) - во время настоящей беременности. У 28 (70%) пациенток наблюдалось хроническое течение СКВ, у 9 (22,5%) - подострое, у 3 (7,5%) - острое. У 29 (72,5%) отмечалась I степень активности процесса, у 9 (22,5%) - II степень активности, у 2 (5%) - III степень. У 10 (25%) пациенток выявлен подтвержденный люпус-нефрит, у 11 (27,5%)
- АФС, у 1 (2,5%) - сочетание люпус-нефрита и АФС. У пациенток с СКВ преобладали поражения почек (у 12 (30%) пациенток), суставов (у 10 (25%), сосудов (у 10 (25%) и кожи (у 6 (15%). Во время беременности 9 (22,5%) пациенток получали лечение глюкокортикостероидами, 31 (77,5%)
- глюкокортикостероидами в комбинации с цитостатиками. Обострение СКВ во время беременности наблюдалось у 17 (42,5%) пациенток: у 5 (12,5%) - в I триместре, у 8 (20%) - во II триместре, у 4 (10%) - в III триместре.
Среди пациенток с СКВ 25 (62,5%) были повторноберемен-ные, 15 (37,5%) - первобеременные. В анамнезе отмечались искусственные аборты у 15 (37,5%) женщин, неразвивающиеся беременности - у 10 (25%), перинатальные потери - у 4 (10%); высокая частота гинекологических заболеваний - у 26 (65%) и заболеваний щитовидной железы - у 12 (30%). Осложненное течение беременности наблюдалось у 36 (90%) пациенток с СКВ: ранний угрожающий выкидыш - у 20 (50%), поздний угрожающий выкидыш - у 4 (10%), активация внутрисосуди-стого свертывания крови - у 18 (45%), плацентарная недостаточность - у 5 (12,5%), преэклампсия - у 4 (10%), преждевременные роды на 28-36 неделях - у 10 (25%), антенатальная гибель плода - у 2 (5%). В послеродовом периоде у 23 (57,5%) пациенток с СКВ наблюдалась активация внутрисосудистого свертывания крови. Забор крови для исследования проводился у 21 (52,5%) пациентки в III триместре, у 16 (40%) - во II триместре, у 3 (7,5%) - в I триместре беременности.
Контрольную группу составляли 43 здоровые беременные женщины с физиологическим течением беременности (средний возраст 30,2 ± 3,4 лет), из них 13 (30,2%) были первобеременные, 30 (69,8%) - повторнобеременные с 1-2 физиологическими беременностями в прошлом. Забор крови на исследование проводили у 28 (65%) женщин в III триместре и у 15 (34,9%) женщин во II триместре беременности.
Определение антител (IgM, IgG) к КЛ, ß2-En-I, фосфати-дилсерину (ФС), аннексину V (АнУ), протромбину (ПТ) проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием наборов фирмы ORGENTEC Diagnostica (Германия). Определение антител к гормонам проводили по методике непрямого твердофазного ИФА с использованием полистироль-ных микропланшетов MaxiSorp (Nunc, Дания) с ХГ, иммобилизованным посредством мышиных моноклональных антител к а-субъединице гормона, или иммобилизованным конъюга-том прогестерон-БСА, конъюгатов моноклональных антител против иммуноглобулинов человека (IgM, IgG) с пероксида-зой хрена (Sigma-Aldrich, США) в рабочих разведениях, положительных и отрицательных контрольных образцов [16, 19]. Образцы сыворотки крови исследовали в разведении 1:100 однократно в дубле. Оптическую плотность (ОП) измеряли на фотометре MULTISKAN EX (Thermo Electron (Шанхай) Instruments Co., Китай) при длине волны 450 нм. Результат ИФА считали положительным, если средняя ОП исследуемого образца превышала среднюю ОП контрольных сывороток более чем на три стандартных отклонения.
Определение АНФ, антител к нативной ДНК (анти-нДНК) к экстрагируемым ядерным антигенам Sm, Ro/SS-A, La/SS-B проводилось в лаборатории ФГБНУ НИИ ревматологии имени В.А. Насоновой методом непрямой иммунофлуоресцен-ции c использованием тест-системы «ImmuGlo ANA HEp-2 Cells IFA» (Immco, США) и иммуноферментного анализа с использованием наборов и автоматического анализатора ALEGRIA (ORGENTEC, Германия).
Статистический анализ полученных данных проводили с помощью электронных таблиц Microsoft Excel, пакета прикладных программ Statistica for Windows v. 10 (StatSoft Inc., США), MedCalc v.12. Нормальность распределения значений в выборках проверяли с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Достоверность различий между группами определяли с использованием U-теста Манна-Уитни, теста Стьюдента, %2-теста, теста Крускала-Уоллиса, для выявления взаимосвязи между переменными рассчитывали коэффициенты корреляции Спирмена. Проводили построение кривой операционной характеристики (ROC-кривой) и ROC-анализ по чувствительности, специфичности, площади под кривой (AUC). Различия считали статистически значимыми при уровне достоверности p <0,05.
Результаты и обсуждение
Основой патогенеза СКВ служат множественные иммунологические расстройства с №2-ориентацией иммунного ответа, преобладанием гуморальных иммунных факторов и аутоиммунных воспалительных процессов. Поликлональной активации B-лимфоцитов и потере толерантности иммунной системы к собственным антигенам при СКВ способствует подавление популяции T-регуляторных клеток (CD4+CD25+); экспрессия IFN-a вследствие включения сигнальных путей, связанных с усилением апоптоза, накоплением нуклеосом в фаголизосомах и узнаванием ДНК в них рецепторами TLR9; увеличение выработки фактора активации В-клеток (BAFF) дендритными клетками и макрофагами; взаимодействие иммунных комплексов с Fc-рецепторами типа FcyRIIA (CD32) на поверхности В-клеток [1, 20-22]. Физиологическое повышение кортизола, прогестерона и эстрадиола во время беременности также способствует поляризации иммунного ответа по Th2 механизму [23].
Повышенные уровни аутоантител к компонентам ядра выявлялись в сыворотке крови у пациенток с СКВ с высокой частотой (у 34 (85%) пациенток): АНФ - у 33 (82,5%), анти-нДНК - у 23 (57,5%), анти-Sm - у 14 (35%), анти-Ro/SS-A - у 10 (25%), анти-La/SS-B - у 6 (15%) пациенток. Антитела (IgM, IgG) к фосфолипидам и фосфолипид-связывающим протеинам обнаруживались у пациенток с СКВ значительно реже (у 11 (27,5%); p <0,0001): к КЛ - у 9 (22,5%); к ФС - у 6 (15%); к Р2-ГП-1 - у 10 (25%); к аннексину V - у 1 (2,5%) (см. таблицу). Повышение уровня антител к протромбину не было найдено. Антитела к КЛ, ФС и Р2-ГП-1 выявлялись чаще, чем антитела к аннексину V (p=0,018; p=0,1135; p=0,0094). Среди здоровых беременных повышение уровня аФЛ отмечалось только у 3 (7,0%) женщин: к Р2-ГП-1 - у 2 (4,7%), к аннексину V - у 1 (2,3%) женщины. Антитела к КЛ, ФС и Р2-ГП-1 у беременных с СКВ выявлялись статистически значимо чаще, чем у здоровых беременных (p=0,0033; p=0,0269; p=0,0207). IgG к КЛ и Р2-ГП-1 обнаруживались в основной группе значительно чаще, чем в контрольной группе (p=0,0067 в обоих случаях; OR=22,75;p=0,034).
На рис. 1 приведены медианные уровни аФЛ у пациенток с СКВ, 95% доверительный интервал, диапазон значений, 25-й и 75-й процентили. У пяти женщин с подтвержденным диагнозом АФС отмечались наиболее высокие концентрации аФЛ. Медианные уровни IgG к КЛ, ФС, Р2-ГП-1 и ПТ у беременных с СКВ были значительно выше, чем у здоровых беременных женщин (p <0,0001). Между уровнями IgM, IgG к КЛ и p2-En-I наблюдалась выраженная прямая корреляционная связь (r=0,9485; r=0,998;p <0,0001).
Ранее была показана высокая частота выявления у пациенток с СКВ аФЛ, реагирующих с комплексами фосфолипи-
Ед/мл 100 -
10-
1 -
0,1 Л
А Д
Ед/мл 100
аКЛ аФС аЬ2ГП1 aAHV аПТ б
10-
1 -
0,1 Ч
о»
*
л
т i
аКЛ
аФС аЬ2ГП1 аАнУ
аПТ
Рис. 1. Уровни антител к фосфолипидам (аКЛ, аФС) и фосфолипид-связывающим протеинам (аР2-ГП-1, аАнУ, аПТ) классов ^М (а) и IgG (б) в сыворотке крови у беременных с СКВ, определенные методом ИФА (п = 40).
дов и плазматических белков таких, как Р2-ГП-1, протромбин, аннексии V, протеин С и S, и их ассоциация с тромботически-ми осложнениями и потерей беременности [4]. Наличие аФЛ у беременных с СКВ в большинстве случаев осложняет течение беременности и послеродового периода, обусловливает повышенный риск развития тромботических осложнений и является одной из главных причин потерь плода. С присутствием аФЛ у больных СКВ связывают до 90% случаев потерь плода. Если беременность у женщин с АФС не прервалась в первой ее половине, то позже у таких пациенток нередко наблюдается преэклампсия, преждевременные роды и «послеродовый аФЛ-зависимый синдром», проявляющийся тромбозами крупных и средних сосудов с соответствующей симптоматикой [1, 24].
Частота выявления антител к гормонам (И^М, IgG) у беременных с СКВ (у 26 (65%) была несколько ниже, чем антител к компонентам ядра (у 34 (85%); р=0,0707) и значительно выше, чем аФЛ (у 11 (27,5%); р=0,0017). Антитела к ХГ выявлялись у 21 (52,5%) пациентки, антитела к ПГ - у 19 (47,5%) (см. таблицу). В контрольной группе антитела к ХГ были обнаружены у 6 (14%), антитела к ПГ - у 5 (11,6%) женщин. IgM и IgG к ХГ и IgG к ПГ выявлялись при СКВ статистически значимо чаще, чем в контрольной группе (OR=4,69; OR=5,95; OR=6,42; р <0,05). На рис. 2 представлены результаты определения уровней антител к гормонам у беременных с СКВ и здоровых беременных женщин с указанием медианной величины, 95% доверительного интервала, диапазона значений, 25-го и 75-го процентилей. Медианные уровни антител к гормонам у пациенток с СКВ были значительно
Частота выявления антител к фосфолипидам (аКЛ, аФС), фосфолипид-связывающим протеинам (ар2-ГП-1, аАнУ) и гормонам (аХГ, аПГ) в сыворотке крови у беременных женщин с СКВ (п = 40) и здоровых женщин с физиологической беременностью (п = 43) методом ИФА
Наименова- Частота выявления анти- Значе- OR Значе-
ние аутоантител тел в сыворотке крови, абс.ч. (%) ние p ние p
в основной в контроль-
группе ной группе
аКЛ
IgM 4 (10) 0 (0) 0,1068 10,726 0,1155
IgG 8 (20) 0 (0) 0,0067 22,7538 0,034
аФС
IgM 2 (5) 0 (0) 0,4425 5,64 0,2685
IgG 5(12,5) 0 (0) 0,536 13,4789 0,0817
аß2-ГП-I
IgM 5 (12,5) 2 (4,7) 0,3782 2,9286 0,2156
IgG 8 (20) 0 (0) 0,0067 22,7538 0,034
аАнV
IgM 1 (2,5) 1(2,3) 0,5101 1,0769 0,9587
IgG 0 (0) 0 (0)
аХГ
IgM 13 (32,5) 4 (9,3) 0,019 4,6944 0,0132
IgG 9 (22,5)2 (4,7) 0,039 5,9516 0,0291
аПГ
IgM 8 (20) 3 (7,1) 0,16 3,3333 0,0933
IgG 13 (32,5) 3 (7,1) 0,0081 6,4198 0,0068
- 2-я степень активности, у 2 (7,7%) - 3-я степень активности; у 13 (50%) отмечалось обострение СКВ во время беременности. Антитела к гормонам выявлялись несколько чаще у пациенток с обострениями СКВ во время беременности (у 13 (72,2%), чем у пациенток без обострения (13 (59,1%); />=0,5954). В анамнезе у пациенток с антителами к гормонам отмечались заболевания щитовидной железы (у 11 (42,3%), неразвивающиеся беременности (у 5 (19,2%) и перинатальные потери (у 4 (15,4%) пациенток); в течение настоящей беременности с высокой частотой наблюдались ранний угрожающий выкидыш (у 13 (50%) и преждевременные роды (у 8 (30,8%) пациенток). Активация внутрисосудистого свертывания крови с высокой частотой выявлялась как во время беременности (у 15 (57,7%), так и в послеродовом периоде (у 19 (73,1%) чаще, чем у пациенток без антител к гормонам (/=0,0618; /=0,0173). По результатам ROC-анализа, IgG к ХГ у беременных с СКВ в значительной степени ассоциировались с ранним угрожающим выкидышем: чувствительность составляла 68,4%, специфичность - 73,4%, значение АиС - 0,722 (/=0,0105).
Таким образом, у беременных с СКВ, кроме антител к компонентам ядра, с высокой частотой выявлялись антитела к гормонам беременности, реже антифосфолипидные антитела. При СКВ антитела к ХГ и ПГ, кардиолипину и р2-гликопротеину-1 выявлялись значительно чаще, а их уровни были выше, чем у здоровых женщин с физиологическим течением беременности. Антитела к гормонам встречались при разных формах и активности СКВ, часто при обострении СКВ во время беременности, с высокой частотой выявлялись у пациенток с АНФ, анти-нДНК и анти^т антителами. У па-
выше, чем у здоровых женщин (p <0,0001). Между уровнями IgG к ХГ и прогестерону наблюдалась прямая корреляционная связь средней силы (r=0,4824; p=0,0022).
Ранее была продемонстрирована возможность продукции антител к таким малым молекулам, как стероиды, и выдвинуто предположение о том, что эстроген, прогестерон и их метаболиты после связывания с белками крови и тканевыми белками могут выступать в качестве антигенов для последующего образования аутоантител [25].
Среди предполагаемых механизмов действия антител на гормоны рассматриваются такие, как нейтрализация биологической активности гормона, блокирование взаимодействия гормона с рецептором, повреждающее воздействие антител на клетки, продуцирующие гормоны и несущие специфические гормональные рецепторы, а также механизмы, опосредованные иммунными комплексами, активацией системы комплемента и эффекторных клеток [26].
У пациенток с СКВ антитела к гормонам часто сочетались с повышением уровня других аутоантител: АНФ - у 24 (92,3%), анти-нДНК антител - у 15 (57,7%), анти-Sm - у 12 (46,2%), анти-Ro/SS-A - у 12 (46,2%), анти-La/SS-B антител - у 4 (15,4%), аФЛ - у 8 (30,8%). У 2 (7,7%) пациенток на момент исследования были повышены только антитела к гормонам. У 8 (30,8%) пациенток наблюдалось снижение уровня С3 и С4 компонентов комплемента. Антитела к гормонам с высокой частотой выявлялись у пациенток с антителами к компонентам ядра (у 24 (70,6%): у 24 (75%) пациенток с АНФ, у 15 (65,2%) пациенток с анти-нДНК антителами, у 12 (85,7%) пациенток с анти-Sm антителами. Между антителами к гормонам, АНФ и анти-Sm антителами отмечалась прямая корреляционная связь средней силы (r=0,3407 (p=0,0363); r=0,32 (p=0,0496)). IgG к ХГ и прогестерону коррелировали с анти-Sm антителами (r= 0,3079; r=0,3454; p <0,05).
Среди пациенток с антителами к гормонам у 19 (73,1%) отмечалось хроническое течение СКВ (у 19 (73,1%), у 4 (15,4% - подострое и у 3 (11,5%) - острое; у 18 (69,2%) наблюдалась 1-я степень активности заболевания, у 6 (23,1%)
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1
1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0
s
аХП аХГ2 аПП б
аПГ2
-1-1-1—
аХГ1 аХГ2 аПП
аПГ2
Рис. 2. Уровни антител к гормонам (аХГ, аПГ) классов ^М (а) и IgG (б) в сыворотке крови, определенные методом ИФА. 1 - беременные женщины с СКВ (п = 40); 2 - здоровые женщины с физиологической беременностью (п = 43).
циенток с СКВ и антителами к гормонам течение беременности часто осложнялось ранним угрожающим выкидышем и преждевременными родами, активацией внутрисосудистого свертывания крови во время беременности и в послеродовом периоде; IgG к ХГ в значительной степени ассоциировались с ранним угрожающим выкидышем.
литература
1. Федорова Е.В., Ванько Л.В., Клименченко Н.И., Сухих Г.Т. Беременность у женщин с системной красной волчанкой. Акушерство и гинекология. 2014; 3: 63-8.
6. Кошелева Н.М., Хузмиева С.И., Алекберова З.С. Системная красная волчанка и беременность. II. Влияние системной красной волчанки на исходы беременности. Научно-практическая ревматология. 2006; 2: 52-9.
15. Кирющенков П.А., Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Пономарева И.В. Клинико-иммунологическое значение аутоантител к хорио-ническому гонадотропину при невынашивании беременности. Акушерство и гинекология. 1996; 4: 14-6.
16. Менжинская И.В., Гладкова К.А., Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Антипрогестероновые антитела в клинике привычной потери беременности. Иммунология. 2008; 1: 34-7.
17. Мандрыкина Ж.А., Менжинская И.В., Озерова Р.И., Рора Л.С., Доброхотова Ю.Э. Частота антител к прогестерону при спорадическом самопроизвольном выкидыше. Акушерство и гинекология. 2009; 5: 20-1.
19. Пономарева И. В., Сухих Г.Т., Никитин Э.Б., Кирющенков П.А., Сидельникова В.М., Ванько Л.В. Аутоантитела к хори-оническому гонадотропину человека при привычном невынашивании беременности. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1996; 4: 450-2. 24. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М.: Литтерра; 2004.
26. Менжинская И.В. Распределение по подклассам IgG и патогенетическая активность аутоантител к хорионическому гонадотропину человека при нарушениях репродуктивной функции у женщин. Акушерство и гинекология. 2011; 3: 32-6.
Поступила 08.10.14
references
1. Fedorova E.V., Van'ko L.V., Klimenchenko N.I., Sukhikh
G.T. Pregnancy in women with systemic lupus erythematosus. Akusherstvo i ginekologiya. 2014; 3: 63-8. (in Russian)
2. Pekvig O.P., Putterman C., Casu C., Gao H.-X., Ghirardello A., Mortensen E.S. et al. Autoantibodies in lupus: Culprits or passive bystanders? Autoimmunity Rev. 2012; 11: 596-603.
3. Bertsias G., Ioannidis J.P.A., Boletis J., Bombardieri S., Cervera R., Dosta C. et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. Ann. Rheum. Dis. 2008; 67: 195-205.
4. Nojima J., Kuratsune H., Suehisa E., Futsukaichi Y., Yamanishi
H., Machii T. et al. Association between the prevalence of antibodies to p2-glycoprotein I, prothrombin, protein C, protein S, and annexin V in patients with systemic lupus erythematosus and thrombotic and thrombocytopenic complications. Clin. Chem. 2001; 47(6): 1008-15.
5. Clowse M., Jamison M., Myers E., James A.H.A. National study of the complications of lupus in pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008;
6. Kosheleva N.M., Khuzmieva S.I., Alekberova Z.S. Systemic lupus erythematosus and pregnancy. II. The influence of systemic lupus erythematosus in pregnancy outcomes. Nauchno-prak-ticheskaya revmatologiya. 2006; 2: 52-9. (in Russian)
7. Smyth A., Garovic V.D. Systemic lupus erythematosus and pregnancy. Minerva Urol. Nefrol. 2009; 61(4): 457-74.
8. Smyth A., Oliveria G.H., Lahr B.D., Bailey K.R., Norby S.M., Garovic V.D. A systematic review and metaanalysis of pregnancy outcomes in patients with systemic lupus erythematosus and lupus nephritis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 5(11): 2060-8.
9. Lateef A., Petri M. Managing lupus patients during pregnancy. BestPract. Res. Clin. Rheumatol. 2013; 27: 435-47.
10. Oku K., Amengual O., Atsumi T. Pathophysiology of thrombosis and pregnancy morbidity in the antiphospholipid syndrome. Eur. J. Clin. Invest. 2012; 42(10): 1126-35.
11. De Carolis S., Botta A., Santucci S., Garofalo S., Martino C., Perrelli A. et al. Predictors of pregnancy outcome in antiphospholipid syndrome: a review. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2010; 38(2-3): 116-24.
12. Pierangeli S.S., de Groot P.G., Dlott J., Favaloro E., Harris E.N., Lakos G. et al. «Criteria» aPL tests: report of a task force and preconference workshop at the 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies, Galveston, Texas, April 2010. Lupus. 2011; 20(2): 182-90.
13. Bertolaccini M.L., Amengual O., Atsumi T., Binder W.L., de Laat B., Forastiero R. et al. 'Non-criteria' aPL tests: report of a task force and preconference workshop at the 13th International Congress on Antiphospholipid antibodies, Galveston, TX, USA, April 2010. Lupus. 2011; 20(2): 191-205.
14. Cervera R., Conti F., Doria A., Iaccarino L., Valesini G. Does seronegative antiphospholipid syndrome really exist? Autoimmun. Rev. 2012; 11: 581-4.
15. Kiryushchenkov P.A., Sukhikh G.T., Van'ko L.V., Ponomareva I.V. Clinical and immunological significance of autoantibodies against human chorionic gonadotropin in recurrent pregnancy loss. Akusherstvo i ginekologiya.1996; 4: 14-6. (in Russian)
16. Menzhinskaya I.V., Gladkova K.A., Sidel'nikova V.M., Sukhikh G.T. Antiprogesterone antibodies in the clinic of recurrent pregnancy loss. Immunologiya. 2008; 29(1): 34-7. (in Russian)
17. Mandrykina Zh.A., Menzhinskaya I.V., Ozerova R.I., Rora L.S., Dobrokhotova Yu.E. The prevalence of antibodies against progesterone in sporadic spontaneous abortion. Akusherstvo i ginekologiya. 2009; 5: 20-1. (in Russian)
18. Amato F., Warnes G.M., Kirby C.A., Norman R.J. Infertility caused by hCG autoantibodies. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87(3): 993-7.
19. Ponomareva I. V., Sukhikh G.T., Nikitin E.B., Kiryushchenkov P.A., Sidel'nikova VM., Van'ko L.V. Autoantibodies against chorionic gonadotropin in recurrent pregnancy loss. Byulleten'eksperimental 'nay biologii i meditsiny. 1996; 4: 450-2. (in Russian)
20. Gualtierotti R., Biggioggero M., Penatti A.E., Meroni P.L. Updating on the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Autoimmun. Rev. 2010; 10: 3-7.
21. Crispin J.C., Liossis S.-N. C., Kis-Toth K., Lieberman L.A., Kyttaris V.C., Juang Y.-T. et al. Pathogenesis of human systemic lupus erythematosus: recent advances. Trends Mol. Med. 2010; 16(2): 47-57.
22. Gatto M., Zen M., Ghirardello A., Bettio S., Bassi N., Iaccarino L. et al. Emerging and critical issues in the pathogenesis of lupus. Autoimmun. Rev. 2013; 12: 523-36.
23. Pennell L.M., Galligan C.L., Fish T.N. Sex affects immunity. J. Autoimmun. 2012; 38 (2-3): J282-91.
24. Nasonov E.L. Antiphospholipid Syndrome. [Antifosfolipidnyy sindrom]. Moscow: Litterra; 2004. (in Russian)
25. Roby R.R., Richardson R.H., Vojdani A. Hormone allergy. Am. J. Reprod. Immunol. 2006; 55(4): 307-13.
26. Menzhinskaya I.V. IgG subclasses distribution and pathogenic activity of autoantibodies against human chorionic gonadotropin in women with a history of reproductive failure. Akusherstvo i ginekologiya. 2011; 3: 32-6. (in Russian)
Received 08.10.14
