CC BY
101
ЩЯШ Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Лгио Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
1
ТОМ | VOL. 8 2021
https://doi.org/10.21682/2311-1267-2021-8-1-57-63
Таргетная терапия в лечении метастатических, рецидивных и рефрактерных форм саркомы Юинга и остеогенной саркомы. Обзор литературы
Д.А. Моргачева1, Д.Ю. Панова2, М.Б. Белогурова1' 3
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России; Россия, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2; 2ООО «Современная медицина»; Россия, 197341, Санкт-Петербург, Коломяжский просп., 20; 3ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»; Россия, 197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68А
Контактные данные: Дарья Андреевна Моргачева morgachevadarya483@gmail.com
Остеогенная саркома (ОС) и саркома Юинга (СЮ) — наиболее часто встречающиеся костные саркомы у детей, подростков и молодых взрослых. Пациенты с метастатическим распространением, рецидивом или рефрактерной формой заболевания имеют неблагоприятный прогноз: 5-летняя общая выживаемость не превышает 20—30 %. В настоящее время проводятся исследования в целях поиска новых мишеней и путей воздействия на эти опухоли. Цель данного обзора — представить актуальные данные из мировой литературы о потенциально эффективных таргетных препаратах для пациентов с метастатическим распространением, рецидивом или рефрактерными формами ОС и СЮ.
Ключевые слова: дети, подростки, молодые взрослые, онкология, саркома Юинга, остеогенная саркома, таргетная терапия
Для цитирования: Моргачева Д.А., Панова Д.Ю., Белогурова М.Б. Таргетная терапия в лечении метастатических, рецидивных и рефрактерных форм саркомы Юинга и остеогенной саркомы. Обзор литературы. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2021;8(1):57—63.
Targeted therapy in metastatic, recurrent and refractory Ewing sarcoma and osteogenic sarcoma. Review of literature
D.A. Morgacheva1, D.Yu. Panova2, M.B. Belogurova1'3
'Almazov National Medical Research Centre, Ministry of Health of Russia; 2 Akkuratova St., S.-Petersburg, 197341, Russia; 2Ltd "Modern medicine"; 20 Kolomyazhsky Prosp., S.-Petersburg, 197341, Russia; 3Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center of Specialized Medical Assistance (Oncological); 68A Leningradskaya St., Pesochny, S.-Petersburg, 197758, Russia
Osteogenic sarcoma (OS) and Ewing sarcoma (ES) are the most common bone sarcomas in children, adolescent and young adults. Patients with metastatic, relapse or refractory disease have unfavorable prognosis: 5-year overall survival does not exceed 20—30 %. Nowadays clinical trials are conducted to find out new targets and ways of influencing these tumors. The aim of this review is to present relevant data from world literature about potential effective targeted drugs for patient with metastases, relapse or refractory OS and ES.
Sk
Key words: children, adolescent, young adults, oncology, Ewing sarcoma, osteogenic sarcoma, targeted therapy
For citation: Morgacheva D.A., Panova D.Yu., Belogurova M.B. Targeted therapy in metastatic, recurrent and refractory Ewing sarcoma and osteogenic sarcoma. Review of literature. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2021;8(1):57—63.
Информация об авторах
Д.А. Моргачева: врач-детский онколог отделения химиотерапии онкогематологических заболеваний и трансплантации костного мозга для детей НМИЦ им. В.А. Алмазова, e-mail: morgachevadarya483@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-9540-1162
Д.Ю. Панова: врач-терапевт участковый ООО «Современная медицина», e-mail: dianapanova63@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-9445-6866 М.Б. Белогурова: д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник Института гематологии НМИЦ им. В.А. Алмазова, заведующая детским онкологическим отделением СПб КНпЦСВМП(о), e-mail: deton.hospital31@inbox.ru; https://orcid.org/0000-0002-7471-7181
09
<«
а» 09
Information about the authors
D.A. Morgacheva: Pediatric Oncologist, Department of Chemotherapy for Hematologic Diseases and Bone Marrow Transplantation for Children t the Almazov National Medical Research Center, e-mail: morgachevadarya483@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-9540-1162
D.Yu. Panova: General Practitioner of the Ltd "Modern medicine", e-mail: dianapanova63@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-9445-6866 M.B. Belogurova: Dr. of Sci. (Med.), Professor, Leading Scientific Collaborator of Research Institute of Hematology at the Almazov National Medical Research Center, Head of Children's Oncology Department at the Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center of Specialized Medical Assistance (Oncological), e-mail: deton.hospital31@inbox.ru; https://orcid.org/0000-0002-7471-7181
Вклад авторов
Д.А. Моргачева: обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи, подготовка списка литературы, составление резюме Д.Ю. Панова: обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи
М.Б. Белогурова: разработка дизайна статьи, обзор публикаций по теме статьи, научное редактирование статьи
Authors' contributions
D.A. Morgacheva: a review ofpublications on the topic of the article, writing the text of the article, preparing the list of the references, composing a resume
щ»щц Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
D.Yu. Panova: a review ofpublications on the topic of the article, writing the text of the article
M.B. Belogurova: design of the article, a review ofpublications on the topic of the article, scientific edition of the article
2021
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. / Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. / Funding. The study was performed without external funding.
<л
03 s»
03 a»
«в а» S3
ев ^
оз
Е
га
09
Е
Введение
Остеогенная саркома (ОС) и саркома Юинга (СЮ) — наиболее распространенные костные саркомы, возникающие у детей, подростков и молодых взрослых, и занимающие 1-е и 2-е места по частоте встречаемости в этих возрастных группах соответственно [1].
Около 85 % СЮ характеризуются наличием сбалансированной транслокации t(11;22)(q12;q24) EWSR1-FLI1 [2]. В настоящее время благодаря комплексной терапии удалось достигнуть 82 % 5-летней общей выживаемости (ОВ) для локальных форм заболевания [3, 4]. Однако для метастатических форм результаты лечения остаются неудовлетворительными: 5-летняя ОВ составляет всего 30—39 % [2—4]. Рецидив СЮ также имеет неблагоприятный прогноз: 5-летняя ОВ у таких пациентов — не более 13—20 % [5, 6]. ОС демонстрирует схожие данные: для локализованных форм заболевания 5-летняя ОВ составляет 70—77 %, у больных с метастатическим поражением — около 27—30 %, а у пациентов с рецидивом заболевания — не более 20 % [7—10].
В настоящее время проводится много доклинических и клинических исследований в целях установления эффективности таргетной терапии в лечении пациентов с СЮ и ОС, имеющих неблагоприятный прогноз. Это опухоли с инициальным метастатическим распространением, рецидивы заболевания или рефрактерные к терапии опухоли.
PARP-ингибиторы
PARP (поли(АДФ-рибоза)-полимеразы) представляют собой семейство белков, которые вовлечены в систему DDR (DNA damage response). Это внутриклеточный путь, который отвечает за нахождение и репарацию поврежденных участков ДНК [11]. PARP-ингибиторы препятствуют репарации ДНК в опухолевых клетках путем «захватывания» молекулы PARP на ДНК, что ведет к образованию разрывов ДНК и гибели клетки [12].
Интерес исследователей к потенциальному эффекту PARP-ингибиторов у пациентов с СЮ возник вследствие успешных доклинических исследований этой группы препаратов на клеточных моделях СЮ in vivo и in vitro [11, 13]. В исследовании Garnett et al. было продемонстрировано, что наличие транслокации EWS-FLI1 является маркером чувствительности к PARP-ингибиторам [13]. Далее в американском исследовании Brenner et al. на ксенографтах СЮ было продемонстрировано наличие возможного взаимодействия EWS-FLI1 с PARP1 путем влияния на его транскрипционную активность, а также была установлена чувствительность клеточных линий к PARP-ин-гибитору — олапарибу[11].
В 2014 г. во II фазе клинического исследования американской исследовательской группой Choy et al. была проведена оценка эффективности PARP-ингибитора олапариба у взрослых пациентов с метастатическим распространением и/или рецидивом СЮ. Всего в исследование были включены 12 пациентов, которые получали олапариб перораль-но по 400 мг дважды в сутки. Переносимость препарата была удовлетворительной, однако ни у одного испытуемого не было зарегистрировано полного или частичного ответа на терапию, у 67 % больных (n = 8) наблюдалось прогрессирование заболевания, у 33 % (n = 4) — стабилизация процесса. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 5,7 нед [14].
В 2020 г. Schafer et al. опубликовали результаты I/II фазы клинического исследования, в котором проводилась оценка эффективности комбинации PARP-ингибитора талазопариба с темозоломидом у детей и подростков с рефрактерными/рецидивными солидными опухолями, включая СЮ. В исследование были включены 40 пациентов, из них 15 — с СЮ, которые получали талазопариб перорально в дозе 400 мкг/м2 в 1-й день терапии, а затем талазопариб перорально в дозе от 400 до 600 мкг/м2 и темозоломид перорально в дозе от 20 до 55 мг/м2 в дни со 2-го по 6-й, каждые 28 дней. По результатам исследования только у 2 пациентов с СЮ была зарегистрирована стабилизация процесса [15].
Несмотря на хорошие результаты доклинических исследований PARP-ингибиторов на клеточных линиях и ксенографтах СЮ, эта группа препаратов пока не продемонстрировала эффективность в клинических исследованиях у больных с СЮ. Некоторые исследователи связывают это с тем, что PARP-инги-биторы оказывают противоопухолевый эффект лишь в de novo возникшей СЮ [14]. Так, в доклиническом исследовании группы американских ученых Heisey et al. было проведено сравнение чувствительности к олапарибу клеток СЮ, полученных от пациентов до и после проведения химиотерапии. Исследователи сделали вывод, что чувствительность опухолевых клеток к олапарибу снижается вследствие химиоин-дуцированной резистентности, что связано с повышенной экспрессией антиапоптотических белков BCL-2 и BCL-XL [16].
Антитела к IGF-1R
IGF-1R представляет собой трансмембранный рецептор с тирозинкиназной активностью. При связывании IGF-1R с его лигандами IGF-1 и IGF-2 активируются сигнальные пути PI3K и MAPK, что индуцирует процессы клеточной пролиферации и ингибирование апоптоза [17].
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
Рецепторы IGF-1R экспрессируются клетками ОС и СЮ. При этом in vitro блокирование стимуляции IGF-1R его лигандами приводит к ингибированию сигнального пути и замедляет рост опухолевых клеток [18]. Также отмечено, что пик заболеваемости СЮ коррелирует с повышенным уровнем лигандов IGF в период полового созревания [19].
В I фазе клинического исследования Olmos et al. была проведена оценка эффективности и безопасности моноклонального антитела к IGF-1R фигитуму-маба у пациентов с метастатическим распространением и рефрактерным течением сарком, в том числе СЮ. В исследование были включены 16 пациентов с СЮ, которые получали фигитумумаб внутривенно в дозе 20 мг/кг 1 раз в 4 нед. У 1 исследуемого был зарегистрирован полный ответ, у 1 — частичный ответ и у 6 — стабилизация процесса [20].
Схожие данные были получены Juergens et al. Всего в их клиническое исследование были включены 107 пациентов с СЮ, которые получали фигитуму-маб внутривенно в дозе 30 мг/кг 1 раз в 4 нед. Были проанализированы результаты ответа на терапию у 106 больных: у 15 был достигнут частичный ответ, у 25 — стабилизация процесса. Медиана ОВ составила 8,9 мес [21].
Оценка эффективности другого моноклонального антитела к IGF-1R — ганитумаба — была проведена в США группой ученых во главе с Tap. В данное клиническое исследование входили пациенты с рецидивом или рефрактерным течением СЮ или десмопластической мелкокруглоклеточной опухоли. Пациенты получали ганитумаб внутривенно в дозе 12 мг/кг 1 раз в 2 нед. По результатам исследования из 35 больных у 2 был достигнут частичный ответ, у 17 — стабилизация процесса [22].
В 2013 г. были опубликованы результаты II фазы клинического исследования Weigel et al., которые оценивали эффективность моноклонального антитела к IGF-1R циксутумумаба у пациентов с рефрактерными солидными опухолями. В исследование были включены 116 пациентов, в том числе 11 — с ОС, которые получали препарат внутривенно в дозе 9 мг/кг 1 раз в неделю в течение 4 нед. Только у 1 из 11 больных был достигнут ответ на терапию — стабилизация процесса [23]. Wagner et al. также проводили клиническое исследование эффективности циксутумумаба, но в комбинации с темсиролимусом. В исследование включались больные с рецидивом или рефрактерным течением сарком, в том числе ОС. Пациенты получали внутривенно циксутумумаб в дозе 6 мг/кг и темсиролимус в дозе 8 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 нед. Комбинация этих препаратов, однако, также не продемонстрировала эффективности — ни у одного из исследуемых не было достигнуто объективного ответа на терапию [24].
Ингибиторы тирозинкиназ
Помимо IGF-1R клетки СЮ и ОС экспрессиру-ют и другие тирозинкиназные рецепторы, например c-KIT, PDGFR, EGFR, VEGFR. В нормальных клетках рецепторы тирозинкиназ являются регуляторами клеточного роста, пролиферации, дифференцировки и выживания [25]. Однако при амплификации генов, мутациях и гиперэкспрессии белков может возникать аберрантный сигналинг тирозинкиназных рецепторов, что способствует развитию и прогрессированию различных опухолей [26].
В исследованиях было продемонстрировано, что экспрессия PDGFR и VEGF у пациентов с ОС является негативным прогностическим фактором и коррелирует с худшей выживаемостью [27—29].
Как минимум 3 мультитаргетных ингибитора тирозинкиназ — регорафениб, пазопаниб и кабо-зантиниб — продемонстрировали в исследованиях клиническую активность у пациентов с неблагоприятным прогнозом ОС и СЮ [30]. В 2017 г. были опубликованы результаты крупного международного мультицентрового двойного слепого плацебо-кон-тролируемого исследования, в котором оценивались эффективность и безопасность регорафениба у пациентов с метастатическим поражением или рецидивом ОС. В экспериментальной группе больные ежедневно получали регорафениб перорально в дозе 160 мг (для детей от 10 до 17 лет доза составляла 82 мг/м2) в течение 21 дня с последующим 7-дневным перерывом. Медиана ВБП составила 16,4 нед в группе регорафениба и 4,1 нед в группе плацебо; медиана ОВ составила 11,3 и 5,9 мес соответственно [31]. В другом американском мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Davis et al. также оценивали эффективность регорафениба у больных с метастатическим распространением ОС. Всего в клиническое исследование были включены 42 пациента, которые получали регорафениб перорально в дозе 160 мг в течение 21 дня с последующим 7-дневным перерывом. По результатам исследования медиана ВБП составила 3,6 мес в группе регорафениба и 1,7 мес в группе плацебо [32].
Группа исследователей из Дании Aggerholm-Pedersen et al. провели клиническое исследование эффективности другого мультикиназного ингибитора — пазопаниба — у пациентов с метастатической формой костных сарком. Всего в исследование были включены 19 пациентов, из них 8 с ОС и 3 с СЮ. Больные получали препарат перорально в дозе 400, 600 или 800 мг ежедневно до прогрессирования заболевания, непереносимой токсичности или смерти. У 4 пациентов с ОС и у 1 с СЮ был достигнут частичный ответ на терапию. Медиана ВБП составила 5,5 мес, медиана ОВ — 11 мес [33].
<л
ш
03
S» 03
«в а» S3
ев
оз
Е
га
09
Е
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
<л
03
Sk 09 a»
03 a» S3
ее
09
E ra
09
E
В мультицентровом исследовании группы из Франции Italiano et al. оценивали эффективность кабозантиниба у пациентов с ОС и СЮ, которые получали препарат перорально в дозе 60 мг (дети до 16 лет в дозе 40 мг/м2) в течение 28 дней. Всего в исследование были включены 90 больных (45 с ОС и 45 с СЮ): у 10 пациентов с СЮ и у 5 с ОС был достигнут частичный ответ [34].
В доклинических исследованиях была продемонстрирована эффективность ингибитора тирозинкиназ иматиниба в отношении тирозинкиназных рецепторов PDGFR и KIT in vitro [35, 36]. Однако в клиническом исследовании Bond et al., в котором оценивалась эффективность иматиниба у детей с рефрактерным течением или рецидивом солидных опухолей, в том числе с ОС, препарат не продемонстрировал эффективность. Больные получали иматиниб перорально в дозе 440 мг/м2 в течение 28 дней. Из 12 включенных в исследование пациентов с ОС ни у одного не был достигнут объективный ответ на терапию [37].
В 2015 г. группа исследователей из Италии Grignani et al. опубликовали результаты клинического исследования эффективности мультикиназного (включая VEGFR и PDGFR) ингибитора сорафениба в сочетании с ингибитором mTOR эверолимусом у пациентов с ОС. В исследование были включены 38 больных с рецидивом или нерезектабельной ОС с прогрессиро-ванием заболевания после стандартной химиотерапии 1-й линии. Пациенты получали 800 мг сорафениба и 5 мг эверолимуса ежедневно до прогрессирова-ния заболевания или непереносимой токсичности. У 17 (45 %) больных через 6 мес после лечения отсутствовало прогрессирование заболевания. Медиана ВБП составила 5 мес [38].
Ингибиторы mTOR
mTOR — серин/треониновая киназа, компонент Р13К-сигнального пути, которая регулирует клеточную пролиферацию и метаболизм в ответ на различные стимулы. В норме сигнальный путь PI3K/Akt/ mTOR регулируется тирозинкиназами, особенно рецепторами инсулина и IGF-1R [39].
В доклинических исследованиях in vitro и in vivo было продемонстрировано, что ингибиторы mTOR через механизм обратной связи усиливают фосфори-лирование Akt в опухолевой ткани. Этот процесс реализуется через IGF-1R-зависимый механизм. Логично, что такая обратная связь может быть лимитирована путем ингибирования пути IGF-1R [40]. Учитывая эти данные, возможно предположить, что использование комбинации ингибиторов mTOR и IGF-1R позволит преодолеть резистентность к этим группам препаратов при назначении их в режиме монотерапии. Так, в исследовании на клеточных линиях сарком in vitro и на ксенографтах in vivo была показана усиленная противоопухолевая активность комбинации IGF-1R и mTOR в сравнении с применением этих агентов отдельно [41].
В 2012 г. Naing et al. опубликовали результаты клинического исследования, в котором проводилась оценка эффективности комбинации моноклональ-ного антитела к IGF-1R циксутумумаба и ингибитора mTOR темсиролимуса у пациентов с рефрактерной формой опухолей семейства СЮ. Всего в исследование были включены 17 пациентов с СЮ, которые получали циксутумумаб внутривенно в дозе 6 мг/кг 1 раз в неделю и темсиролимус внутривенно в дозе 25 мг 1 раз в неделю в течение 4 нед. По результатам исследования у 2 больных был достигнут полный ответ на терапию, еще у 3 — стабилизация процесса [42]. В исследовании Schwartz et al. также была проведена оценка эффективности комбинации циксутумумаба с темсиролиму-сом у пациентов с саркомами. В исследование были включены 388 больных, из которых у 61 была с СЮ и у 52 — ОС. Пациенты получали циксутумумаб и темси-ролимус в дозе 6 мг/кг и 25 мг соответственно внутривенно 1 раз в неделю в течение 6 нед. Для пациентов с СЮ медиана ВБП составила 7,5 нед, для ОС — 6 нед [43].
Другие группы таргетных препаратов
Эрибулин — ингибитор динамики микротрубочек, механизм его действия заключается в подавлении фазы роста микротрубочек в интерфазных клетках, что тормозит митоз и индуцирует апоптоз клетки [44].
В доклиническом исследовании Kolb et al. была продемонстрирована эффективность эрибулина на ксенографтных моделях острого лимфобластного лейкоза и солидных опухолей. В 4 из 5 моделей СЮ был достигнут полный ответ [45]. В I фазе клинического исследования Schafer et al. провели оценку эффективности и безопасности эрибулина мезилата у детей с рецидивами и рефрактерными формами солидных опухолей. В исследование былы включены 4 пациента с СЮ и 9 с ОС, которые получали препарат внутривенно в дозе 1,1; 1,4 и 1,8 мг/м2 в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. Эрибулин продемонстрировал хорошую переносимость и удовлетворительный профиль токсичности. У 1 пациента с СЮ был достигнут частичный ответ [46].
Циклинзависимые киназы — группа белков, регулирующих смену фаз клеточного цикла. CDK4 и CDK6 циклинзависимые киназы контролируют переход между фазами G1 и S [47]. В некоторых опухолевых клетках, в том числе в клетках СЮ, активность CDK4/6 повышена [48]. Это происходит вследствие нарушенной экспрессии или амплификации генов, кодирующих циклины, или генов, кодирующих непосредственно киназы. При их ингиби-ровании возникает остановка клеточного цикла [49]. Так, в доклиническом исследовании на клеточных моделях и ксенографтах СЮ было продемонстрировано, что ингибирование CDK4/6 ассоциировано с уменьшением опухолевого роста и более длительной выживаемостью [48].
Сведения о клинических исследованиях эффективности и безопасности различных таргетных препа-
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
ратов у пациентов с метастатическими, рецидивными и рефрактерными формами СЮ и ОС, проходящих в настоящее время, представлены в таблице.
Заключение
Обзор актуальной литературы продемонстрировал, что в настоящее время успехи применения таргетной терапии у пациентов с метастатическим распространением, рецидивом или рефрактерным течением ОС
и СЮ весьма ограничены. Умеренную эффективность в отношении данных опухолей продемонстрировали лишь некоторые ингибиторы тирозинкиназ (регорафениб, пазопаниб, кабозантиниб) и антитела к IGF-1R (фигитумумаб, ганитумаб). Поиск новых мишеней и таргетных препаратов должен быть продолжен, поскольку это позволит расширить терапевтические опции для данной группы больных и, возможно, улучшит их прогноз.
Текущие клинические исследования эффективности и безопасности различных таргетных препаратов у пациентов с метастатическими, рецидивными и рефрактерными формами СЮ и ОС
Current clinical studies of the efficacy and safety of various targeted drugs in patients with metastatic, relapsed and refractory forms of ES and OS
Идентификатор
исследова-
ния на сайте ClinicalTrials.gov (NCT) Фаза Phase Пациенты Patients Лечение Treatment Статус исследования Study status
ClinicalTrials.gov
Study ID (NCT)
Нирапариб + темозоломид/нирапариб +
NCT02044120 I Подростки и взрослые с рецидивом или метастатической формой СЮ Adolescents and adults with recurrent or metastatic ES иринотекан/нирапариб + темозоломид + иринотекан Niraparib + temozolomide/niraparib + irinotecan/niraparib + temozolomide + irinotecan Набор пациентов Patient recruitment
Подростки и взрослые с рецидивом или метастати- Олапариб + темозоломид/олапариб +
NCT01858168 I ческой формой СЮ или рабдомиосаркомой темозоломид + иринотекан Набор пациентов
Adolescents and adults with relapsed or metastatic ES or rhabdomyosarcoma Olaparib + temozolomide / olaparib + temozolomide + irinotecan Patient recruitment
Дети, подростки и молодые взрослые с СЮ,
NCT02048371 II липосаркомой, ОС, рабдомиосаркомой Регорафениб/плацебо Набор пациентов
Children, adolescents and young adults with ES, liposarcoma, OS, rhabdomyosarcoma Regorafenib/placebo Patient recruitment
NCT02243605 II Подростки и взрослые с рецидивом ОС или СЮ Кабозантиниб Набор завершен
Adolescents and adults with relapsed OS or ES Cabozantinib Enrollment completed
NCT03359018 II Дети и взрослые с рецидивом, метастатической или рефрактерной формой ОС Апатиниб + HR-1210 (анти-PDl антитело) Apatinib + HR-1210 (anti-PD1 antibody) Завершено, результаты еще не опубликованы
Children and adults with relapsed, metastatic, or refractory OS Completed, results not yet published
Дети и молодые взрослые с опухолью семейства СЮ и десмопластической мелкокруглоклеточ- ной опухолью Children and young adults with a tumor of ES family and a desmoplastic small round cell tumor VDC/IE*/VDC/IE + иринотекан + темозоломид + бевацизумаб +
NCT01946529 II сорафениб + темсиролимус VDC/IE*/VDC/IE + irinotecan + temozolomide + bevacizumab + sorafenib + temsirolimus Набор завершен Enrollment completed
Дети и молодые взрослые с рецидивом или
NCT03441360 II рефрактерным течением мягкотканных сарком и СЮ Children and young adults with relapsed or refractory soft tissue sarcomas and ES Эрибулин Eribulin Набор пациентов Patient recruitment
NCT04129151 II Дети и взрослые с рецидивом или рефрактерной формой СЮ Children and adults with relapsed or refractory ES Палбоциклиб + ганитумаб Palbociclib + ganitumab Набор пациентов Patient recruitment
<л
03 s»
03
«в а» S3
ев ^
оз
Е
га
09
Е
Примечание. VDC/IE — винкристин, доксорубицин, циклофосфамид/ифосфамид, этопозид. Note. VDC/IE — vincristine, doxorubicin, cyclophosphamide/ifosfamide, etoposide.
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
<л
09
Sk 09 а»
09
S3
ее
09
E
re 09
E
1. Rivera-Valentin R.K., Zhu L., Hughes D.P. Bone Sarcomas in Pediatrics: Progress in Our Understanding of Tumor Biology and Implications for Therapy. Paediatr Drugs 2015;17(4):257-71. doi: 10.1007/s40272-015-0134-4.
2. Grünewald T.G.P., Cidre-Aranaz F., Surdez, D. Tomazou E.M., de Alava E., Kovar H., Sorensen P.H., Delattre O., Dirksen U. Ewing sarcoma. Nat Rev Dis Primers 2018;4(1):5.
doi: 10.1038/s41572-018-0003-x.
3. Ferguson J.L., Turner S.P. Bone cancer: Diagnosis and Treatment Principles. Am Fam Physician 2018;98(4):205-13. PMID: 30215968.
4. American Cancer Society. Survival rates for Ewing tumors. [Electronic resource]: https://www.cancer.org/cancer/ewing-tumor/ detection-diagnosis-staging/survival-rates.html
(appeal date 09.05.2020).
5. Leavey P. J., Mascarenhas L., Marina N., Chen Z., Krailo M., Miser J., Brown K., Tarbell N., Bernstein M.L., Granowetter L., Gebhardt M., Grier H.E.; Children Oncology Group. Prognostic factors for patients with Ewing sarcoma (EWS) at first recurrence following multi-modality therapy: A report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 2008;51(3):334-8. doi: 10.1002/pbc.21618.
6. Yu H., Ge Y., Guo L., Huang L. Potential approaches to the treatment of Ewing's sarcoma. Oncotarget 2017;8(3):5523-39.
doi: 10.18632/oncotarget.12566.
7. Ritter J., Bielack S.S. Osteosarcoma. Ann Oncol 2010;21 Suppl 7:vii320-5. doi: 10.1093/annonc/mdq276.
8. St. Jude Children's Research Hospital. Osteosarcoma [Electronic resource]: https://www.stjude.org/disease/osteosarcoma.html (appeal date 10.05.2020).
9. American Cancer Society. Survival rates for Ewing tumors. [Electronic resource]: https://www.cancer.org/cancer/osteosarcoma/ detection-diagnosis-staging/survival-rates.html (appeal date 10.05.2020).
10. Shaikh A.B., Li F., Li M., He B., He X., Chen G., Guo B., Li D., Jiang F., Dang L., Zheng S., Liang C., Liu J., Lu C., Liu B., Lu J., Wang L., Lu A., Zhang G. Present Advances and Future Perspectives of Molecular Targeted Therapy for Osteosarcoma. Int J Mol Sci 2016;17(4):506. doi: 10.3390/ijms17040506.
11. Brenner J.C., Feng F.Y., Han S., Patel S., Goyal S.V., Bou-Maroun L.M., Liu M., Lonigro R., Prensner J.R., Tomlins S.A., Chinnaiyan A.M. PARP-1 inhibition as a targeted strategy to treat Ewing's sarcoma. Cancer Res 2012;72(7):1608-13.
doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-3648.
12. Gourley C., Balmana J., Ledermann J., Serra V., Dent R., Loibl S., Pujade-Lauraine E., Boulton S.J. Moving From Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibition to Targeting DNA Repair and DNA Damage Response in Cancer Therapy. J Clin Oncol 2019;37(25):2257-69. doi: 10.1200/JCO.18.02050.
13. Garnett M.J., Edelman E.J., Heidorn S.J., Greenman C.D., Dastur A., Lau K.W., Greninger P., Thompson I.R., Luo X., Soares J., Liu Q., Iorio F., Surdez D., Chen L., Milano R.J., Bignell G.R., Tam A.T., Davies H., Stevenson J.A., Barthorpe S., Lutz S.R., Kogera F., Lawrence K., McLaren-Douglas A., Mitropoulos X., Mironenko T., Thi H., Richardson L., Zhou W., Jewitt F., Zhang T., O'Brien P., Boisvert J.L., Price S., Hur W., Yang W., Deng X., Butler A.,
Choi H.G., Chang J.W., Baselga J., Stamenkovic I., Engelman J.A., Sharma S.V., Delattre O., Saez-Rodriguez J., Gray N.S., Settleman J., Futreal P.A., Haber D.A., Stratton M.R., Ramaswamy S., McDermott U., Benes C.H. Systematic identification of genomic markers of drug sensitivity in cancer cells. Nature 2012;483(7391):570-5. doi: 10.1038/nature11005.
14. Choy E., Butrynski J.E., Harmon D.C., Morgan J.A., George S., Wagner A.J., D'Adamo D., Cote G.M., Flamand Y., Benes C.H., Haber D.A., Baselga J.M., Demetri G.D. Phase II study of olaparib in patients with refractory Ewing sarcoma following failure of standard chemotherapy. BMC Cancer 2014;14:813.
doi: 10.1186/1471-2407-14-813.
15. Schafer E.S., Rau R.E., Berg S.L., Liu X., Minard C.G., Bishop A.J.R., Romero J.C., Hicks M.J., Nelson M.D. Jr., Voss S., Reid J.M., Fox E., Weigel B.J., Blaney S.M. Phase 1/2 trial of talazoparib in combination with temozolomide in children and adolescents with refractory/
recurrent solid tumors including Ewing sarcoma: A Children's Oncology Group Phase 1 Consortium study (ADVL1411). Pediatr Blood Cancer 2020;67(2):e28073. doi: 10.1002/pbc.28073.
16. Heisey D.A.R., Lochmann T.L., Floros K.V., Coon C.M., Powell K.M., Jacob S., Calbert M.L., Ghotra M.S., Stein G.T., Maves Y.K.,
Smith S.C., Benes C.H., Leverson J.D., Souers A.J., Boikos S.A., Faber A.C. The Ewing Family of Tumors Relies on BCL-2 and BCL-XL to Escape PARP Inhibitor Toxicity. Clin Cancer Res 2019;25(5):1664-75. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0277.
17. LeRoith D., Roberts C.T. Jr. The insulin-like growth factor system and cancer. Cancer Lett 2003;195(2):127-37.
doi: 10.1016/s0304-3835(03)00159-9.
18. Scotlandi K., Benini S., Sarti M., Serra M., Lollini P.L., Maurici D., Picci P., Manara M.C., Baldini N. Insulin-like growth
factor I receptor-mediated circuit in Ewing's sarcoma/peripheral neuroectodermal tumor: a possible therapeutic target. Cancer Res 1996;56(20):4570-4. PMID: 8840962.
19. Van Maldegem A.M., Bovee J.V., Peterse E.F., Hogendoorn P.C., Gelderblom H. Ewing sarcoma: The clinical relevance of the insulinlike growth factor 1 and the poly-ADP-ribose-polymerase pathway. Eur J Cancer 2016;53:171-80. doi: 10.1016/j.ejca.2015.09.009.
20. Olmos D., Postel-Vinay S., Molife L.R., Okuno S.H., Schuetze S.M., Paccagnella M.L., Batzel G.N., Yin D., Pritchard-Jones K., Judson I., Worden F.P., Gualberto A., Scurr M., de Bono J.S., Haluska P. Safety, pharmacokinetics, and preliminary activity of the anti-IGF-1R antibody figitumumab (CP-751,871) in patients with sarcoma and Ewing's sarcoma: a phase 1 expansion cohort study. Lancet Oncol 2010;11(2):129-35. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70354-7.
21. Juergens H., Daw N.C., Geoerger B., Ferrari S., Villarroel M., Aerts I., Whelan J., Dirksen U., Hixon M.L., Yin D., Wang T., Green S., Paccagnella L., Gualberto A. Preliminary efficacy of the anti-insulinlike growth factor type 1 receptor antibody figitumumab in patients with refractory Ewing sarcoma. J Clin Oncol 2011;29(34):4534-40. doi: 10.1200/JCO.2010.33.0670.
22. Tap W.D., Demetri G., Barnette P., Desai J., Kavan P., Tozer R., Benedetto P.W., Friberg G., Deng H., McCaffery I., Leitch I., Badola S., Chang S., Zhu M., Tolcher A. Phase II study of ganitumab, a fully human anti-type-1 insulin-like growth factor receptor antibody, in patients with metastatic Ewing family tumors or desmoplastic small round cell tumors. J Clin Oncol 2012;30(15):1849-56.
doi: 10.1200/JCO.2011.37.2359.
23. Weigel B., Malempati S., Reid J.M., Voss S.D., Cho S.Y., Chen H.X., Krailo M., Villaluna D., Adamson P.C., Blaney S.M. Phase 2 trial of cixutumumab in children, adolescents, and young adults with refractory solid tumors: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 2014;61(3):452-6. doi: 10.1002/pbc.24605.
24. Wagner L.M., Fouladi M., Ahmed A., Krailo M.D., Weigel B., DuBois S.G., Doyle L.A., Chen H., Blaney S.M. Phase II study of cixutumumab in combination with temsirolimus in pediatric patients and young adults with recurrent or refractory sarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 2015;62(3):440-4. doi: 10.1002/pbc.25334.
25. Fleuren E.D., Versleijen-Jonkers Y.M., Boerman O.C., van der Graaf W.T. Targeting receptor tyrosine kinases in osteosarcoma and Ewing sarcoma: current hurdles and future perspectives. Biochim Biophys Acta 2014;1845(2):266-76. doi: 10.1016/j.bbcan.2014.02.005.
26. Zwick E., Bange J., Ullrich A. Receptor tyrosine kinase signalling as a target for cancer intervention strategies. Endocr Relat Cancer 2001;8(3):161-73. doi: 10.1677/erc.0.0080161.
27. Sulzbacher I., Birner P., Trieb K., Traxler M., Lang S., Chott A. Expression of platelet-derived growth factor-AA is associated with tumor progression in osteosarcoma. Mod Pathol 2003;16:66-71. doi: 10.1097/01.MP.0000043522.76788.0A.
28. Bozzi F., Tamborini E., Negri T., Pastore E., Ferrari A., Luksch R., Casanova M., Pierotti M.A., Bellani F.F., Pilotti S. Evidence for activation of KIT, PDGFRa, and PDGFRp receptors in the Ewing sarcoma family of tumors. Cancer 2007;109:1638-45.
doi: 10.1002/cncr. 22587.
29. Yu X.-W., Wu T.-Y., Yi X., Ren W.-P., Zhou Z.-B., Sun Y.-Q., Zhang C.-Q. Prognostic significance of VEGF expression in osteosarcoma:
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
A meta-analysis. Tumour Biol 2014;35:155-60. doi: 10.1007/s13277-013-1019-1.
30. Bailey K., Cost C., Davis I., Glade-Bender J., Grohar P., Houghton P., Isakoff M., Stewart E., Laack N., Yustein J., Reed D., Janeway K., Gorlick R., Lessnick S., DuBois S., Hingorani P. Emerging novel agents for patients with advanced Ewing sarcoma: a report from
the Children's Oncology Group (COG) New Agents for Ewing Sarcoma Task Force. F1000Res 2019;8:F1000 Faculty Rev-493. doi: 10.12688/f1000research.18139.1.
31. Du ffaud F., Mir O., Boudou-Rouquette P., Piperno-Neumann S., Penel N., Bompas E., Delcambre C., Kalbacher E., Italiano A., Collard O., Chevreau C., Saada E., Isambert N., Delaye J., Schiffler C., Bouvier C., Vidal V., Chabaud S., Blay J.Y.; French Sarcoma Group. Efficacy and safety of regorafenib in adult patients with metastatic osteosarcoma: a non-comparative, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet Oncol 2019;20(1):120-33. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30742-3.
32. Davis L.E., Bolejack V., Ryan C.W., Ganjoo K.N., Loggers E.T., Chawla S., Agulnik M., Livingston M.B., Reed D., Keedy V., Rushing D., Okuno S., Reinke D.K., Riedel R.F., Attia S., Mascarenhas L., Maki R.G. Randomized Double-Blind Phase II Study of Regorafenib in Patients With Metastatic Osteosarcoma.
J Clin Oncol 2019;37(16):1424-31. doi: 10.1200/JCO.18.02374.
33. Aggerholm-Pedersen N., Rossen P., Rose H., Safwat A. Pazopanib in the Treatment of Bone Sarcomas: Clinical Experience. Transl Oncol 2020;13(2):295-9. doi: 10.1016/j.tranon.2019.12.001.
34. Italiano A., Mir O., Mathoulin-Pelissier S., Penel N., Piperno-Neumann S., Bompas E., Chevreau C., Duffaud F., Entz-Werle N., Saada E., Ray-Coquard I., Lervat C., Gaspar N., Marec-Berard P., Pacquement H., Wright J., Toulmonde M., Bessede A., Crombe A., Kind M., Bellera C., Blay J.Y. Cabozantinib in patients with advanced Ewing sarcoma or osteosarcoma (CABONE): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020;21(3):446-55.
doi: 10.1016/S1470-2045(19)30825-3.
35. Nurmio M., Toppari J., Zaman F., Andersson A.M., Paranko J., Soder O., Jahnukainen K. Inhibition of tyrosine kinases PDGFR and C-Kit by imatinib mesylate interferes with postnatal testicular development in the rat. Int J Androl 2007;30(4):366-76; discussion 376. doi: 10.1111/j.1365-2605.2007.00755.x.
36. McGary E.C., Onn A., Mills L., Heimberger A., Eton O.,
Thomas G.W., Shtivelband M., Bar-Eli M. Imatinib mesylate inhibits platelet-derived growth factor receptor phosphorylation of melanoma cells but does not affect tumorigenicity in vivo. J Invest Dermatol 2004;122(2):400-5. doi: 10.1046/j.0022-202X.2004.22231.x.
37. Bond M., Bernstein M.L., Pappo A., Schultz K.R., Krailo M., Blaney S.M., Adamson P.C. A phase II study of imatinib mesylate in children with refractory or relapsed solid tumors:
A Children's Oncology Group study. Pediatr. Blood Cancer 2008;50:254-8. doi: 10.1002/pbc.21132.
38. Grignani G., Palmerini E., Ferraresi V., D'Ambrosio L., Bertulli R., Asaftei S.D., Tamburini A., Pignochino Y., Sangiolo D., Marchesi E. Capozzi F., Biagini R., Gambarotti M., Fagioli F., Casali P.G., Picci P., Ferrari S., Aglietta M.; Italian Sarcoma Group. Sorafenib and everolimus for patients with unresectable high-grade osteosarcoma progressing after standard treatment: A non-randomised phase
2 clinical trial. Lancet Oncol 2015;16:98-107. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71136-2.
39. Oldham S., Hafen E. Insulin/IGF and target of rapamycin signaling: a TOR de force in growth control. Trends Cell Biol 2003;13(2):79-85. doi: 10.1016/s0962-8924(02)00042-9.
40. O'Reilly K.E., Rojo F., She Q.B., Solit D., Mills G.B., Smith D., Lane H., Hofmann F., Hicklin D.J., Ludwig D.L., Baselga J., Rosen N. mTOR inhibition induces upstream receptor tyrosine kinase signaling and activates Akt. Cancer Res 2006;66(3):1500-8.
doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-2925.
41. Kurmasheva R.T., Dudkin L., Billups C., Debelenko L.V., Morton C.L., Houghton P.J. The insulin-like growth factor-1 receptor-targeting antibody, CP-751,871, suppresses tumor-derived VEGF and synergizes with rapamycin in models of childhood sarcoma. Cancer Res 2009;69(19):7662-71. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-1693.
42. Naing A., LoRusso P., Fu S., Hong D.S., Anderson P., Benjamin R.S., Ludwig J., Chen H.X., Doyle L.A., Kurzrock R. Insulin growth factor-receptor (IGF-1R) antibody cixutumumab combined with the mTOR inhibitor temsirolimus in patients with refractory Ewing's sarcoma family tumors. Clin Cancer Res 2012;18(9):2625-31.
doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0061.
43. Schwartz G.K., Tap W.D., Qin L.X., Livingston M.B., Undevia S.D., Chmielowski B., Agulnik M., Schuetze S.M., Reed D.R., Okuno S.H., Ludwig J.A., Keedy V., Rietschel P., Kraft A.S., Adkins D.,
Van Tine B.A., Brockstein B., Yim V., Bitas C., Abdullah A., Antonescu C.R., Condy M., Dickson M.A., Vasudeva S.D., Ho A.L., Doyle L.A., Chen H.X., Maki R.G. Cixutumumab and temsirolimus for patients with bone and soft-tissue sarcoma: a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2013;14(4):371-82. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70049-4.
44. Okouneva T., Azarenko O., Wilson L., Littlefield B.A., Jordan M.A. Inhibition of centromere dynamics by eribulin (E7389) during mitotic metaphase. Mol Cancer Ther 2008;7(7):2003-11.
doi: 10.1158/1535-7163.MCT-08-0095.
45. Kolb E.A., Gorlick R., Reynolds C.P., Kang M.H., Carol H., Lock R., Keir S.T., Maris J.M., Billups C.A., Desjardins C., Kurmasheva R.T., Houghton P. J., Smith M.A. Initial testing (stage 1) of eribulin, a novel tubulin binding agent, by the pediatric preclinical testing program. Pediatr Blood Cancer 2013;60(8):1325-32.
doi: 10.1002/pbc.24517.
46. Schafer E.S., Rau R.E., Berg S., Liu X., Minard C.G., D'Adamo D., Scott R., Reyderman L., Martinez G., Devarajan S., Reid J.M., Fox E., Weigel B.J., Blaney S.M. A phase 1 study of eribulin mesylate (E7389), a novel microtubule-targeting chemotherapeutic agent, in children with refractory or recurrent solid tumors: A Children's Oncology Group Phase 1 Consortium study (ADVL1314).
Pediatr Blood Cancer 2018;65(8):e27066. doi: 10.1002/pbc.27066.
47. Schettini F., De Santo I., Rea C.G., De Placido P., Formisano L., Giuliano M., Arpino G., De Laurentiis M., Puglisi F., De Placido S., Del Mastro L. CDK 4/6 Inhibitors as Single Agent in Advanced Solid Tumors. Front Oncol 2018;8:608. doi: 10.3389/fonc.2018.00608.
48. Kennedy A.L., Vallurupalli M., Chen L., Crompton B., Cowley G., Vazquez F., Weir B.A., Tsherniak A., Parasuraman S., Kim S., Alexe G., Stegmaier K. Functional, chemical genomic, and super-enhancer screening identify sensitivity to cyclin D1/CDK4 pathway inhibition in Ewing sarcoma. Oncotarget 2015;6(30):30178-93. doi: 10.18632/oncotarget.4903.
49. Serrano M., Hannon G.J., Beach D. A new regulatory motif in cell-cycle control causing specific inhibition of cyclin D/CDK4. Nature 1993;366(6456):704-7. doi: 10.1038/366704a0.
<л
03
Sk
03 ^
03 S3 ее
03
Статья поступила в редакцию: 10.11.2020. Принята в печать: 12.12.2020. Article was received by the editorial staff: 10.11.2020. Accepted for publication: 12.12.2020.
E
ra
09
E
