CC BY
67
DOI: 10.15690/ОПОО.У411.1681
Л.П. Киселёв, Т.В. Савицкая, О.В. Алейникова
Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии
Минздрава РБ, Минск, Республика Беларусь
Молекулярные маркеры ангиогенеза как основание к использованию VEGF-блокады при локализованных формах
саркомы Юинга
Обоснование. Около 2/3 пациентов с локализованными формами опухолей семейства саркомы Юинга (СЮ) успешно излечиваются на сегодняшний день, однако в остальных случаях развивается резистентность к базисным схемам системной терапии. До 30-35% пациентов с локализованной формой саркомы Юинга (СЮ) имеют резистентность к базисным схемам системной терапии и развивают ранний рецидив заболевания. Ранее мы показали возможность прогнозирования таких пациентов посредством маркеров ангиогенеза — экспрессии мРНК гена ТРР!2 (ингибитор путей тканевого фактора) и соотношения изоформ фактора роста сосудов VEGFА165/VEGFА189 в ткани опухоли перед началом лечения. Целью настоящего исследования было использование анти-VEGF терапии для интенсификации лечения пациентов с прогнозируемым на основании уровня маркеров ангиогенеза неблагоприятным исходом заболевания. Методы. В исследование включены 123 пациента (29 в основной группе и 94 в контрольной) детского возраста с локализованными формами СЮ. Для пациентов основной группы с 2011 г. в проспективном режиме определялись маркеры ангиогенеза, и при неблагоприятном прогнозе стандартный терапевтический план интенсифицировали посредством использования препарата бевацизумаба. Результаты. Для основной группы констатированы лучшие показатели 5-летней бессобытийной (82,8 против 60,1%; р<0,05), общей выживаемости (84,4 против 64,8%; р<0,05) и кумулятивной частоты рецидива (13,8 против 37,1%; р<0,05) по сравнению с пациентами, у которых данная технология не применялась (контрольная группа). Заключение. Антиангиогенная терапия, примененная персонально для случаев с прогнозируемой на основании молекулярных маркеров ангиогенеза химиорезистентностью новообразования, позволяет улучшить показатели выживаемости для пациентов детского возраста с локализованными формами СЮ. Ключевые слова: саркома Юинга, прогностические маркеры, ангиогенез, диагностика и лечение. (Для цитирования: Киселёв Л.П., Савицкая Т.В., Алейникова О.В. Молекулярные маркеры ангиогенеза как основание к использованию VEGF-блокады при локализованных формах саркомы Юинга. Онкопедиатрия. 2017;4(1):25-30. Doi: 10.15690/опоо.у4И.1681)
25
ОБОСНОВАНИЕ
Термин «опухоли семейства саркомы Юинга» объединяет классическую костную саркому Юинга (СЮ), экстраскелетную СЮ, опухоль Аскина грудной стенки и периферическую примитивную нейроэк-тодермальную опухоль. Все эти саркомы происходят из общего мезенхимального источника, имеют общие генетические поломки и являются высокоагрессивными новообразованиями с высоким потенциалом развития и метастазирования [1-4]. Локализованные (неметастатические) формы составляют более 70% всех СЮ, но около 1/3 случаев демонстрируют резистентность опухоли, несмотря на использование различных вариантов полихимиотерапии на протяжении последних десятилетий [5, 6]. Классические клинические характеристики (пол, возраст, локализация и размер опухоли, уровень лактатдегидрогеназы и др.)
представлены широким диапазоном параметров и не используются в актуальных клинических протоколах для стратификации плана инициальной терапии [7, 8]. Молекулярные маркеры неопластического процесса на сегодняшний день рассматриваются в качестве как прогностических факторов, так и объектов целевой (таргетной) терапии. Ангиогенез — процесс формирования опухолью собственной сосудистой сети — является абсолютным условием развития и распространения новообразования [9, 10]. Ранее мы установили [11], что уровень маркеров ангиогенеза [экспрессии мРНК гена TFPI2 (ингибитор путей тканевого фактора) и соотношения изоформ фактора роста сосудов VEGFА165/VEGFА189] в ткани опухоли перед началом лечения позволяют дифференцировать пациентов с локализованной СЮ на группы благоприятного и неблагоприятного исхода заболевания.
Целью настоящего исследования была интенсификация лечения пациентов с прогнозируемым на основании уровня маркеров ангиогенеза неблагоприятным исходом заболевания посредством блокады ангиогенеза.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование включены 123 пациента с локализованными опухолями семейства СЮ, которые с 1999 по 2015 г. проходили диагностический комплекс и получали лечение в Республиканском научно-практическом центре детской онкологии, гематологии и иммунологии (РНПЦ ДОГИ) Республики Беларусь [12]. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом учреждения. Изучался материал первичной опухоли, полученный в результате диагностического оперативного вмешательства (биопсии) до начала специального лечения. Пациенты, получавшие противоопухолевое лечение до взятия образца ткани, были исключены из исследования. Критерием включения пациента в исследование было гистологическое, иммуногистохимическое и молекулярно-биоло-гическое подтверждение диагноза. Контрольную
группу составили пациенты (п=94) с локализованными формами СЮ, лечившиеся в РНПЦ ДОГИ с 1999 по 2010 г.; 29 пациентов основной группы получали лечение в период с 2011 по 2015 г. Всем пациентам осуществлялся локальный контроль (операция, операция + лучевая терапия, только лучевая терапия). Режим химиотерапии в контрольной группе предусматривал использование винкристина, доксорубицина, ифосфамида, цикло-фосфамида, этопозида, актиномицина D, бусуль-фана, мелфалана [10]. Для пациентов основной группы режим химиотерапии включал четырехком-понентные блоки индукции (винкристин, доксору-бицин, ифосфамид и этопозид); консолидирующая терапия была трехкомпонентной (винкристин, ифосфамид, актиномицин D) [10]. При постановке диагноза пациентам основной группы уровень экспрессии мРНК TFPI2 и соотношения изоформ VEGFА165/VEGFА189 в ткани опухоли исследовались в проспективном режиме. В качестве молекулярной комбинации неблагоприятного прогноза (МКНП) ранее нами был определен уровень экспрессии мРНК гена TFPI2 — <0,8 и соотношение изоформ VEGFА165/VEGFА189 — <1,0 в ткани опу-
26
L. Kisialeu, T. Savitskaia, O. Aleinikova
Republican Research Center for Pediatric Oncology, Hematology and Immunology, Minsk, Belarus
Molecular Markers of Angiogenesis As A Basis for the Use of VEGF Blockade in Patients with Localized Ewing's Sarcoma
Background. Chemoresistance to modern basic regimens of therapy is observed in nearly 30-35% of patients with localized (non-metastatic) Ewing's sarcoma. Earlier we have established the possibility to predict poor outcomes basing on mRNA expression levels of both TFPI2 (tissue factor pathway inhibitor) and VEGFA165/VEGFA189 (vascular endothelial growth factor isoforms) ratio in pretreatment tumor tissue. Objektive of the study was to administer anti VEGF therapy for treatment enhancement in patients with poor prognosis based on angiogenesis markers. Мethods. The study enrolled 123 patients with localized ES (29 were included in the main group, 94 — in control group). Angiogenesis markers were determined in the patients of the main group at the stage of initial diagnosis; when the patients with poor prognosis were revealed the standard therapeutic plan was strengthened through bevacizumab (VEGF inhibitor). Results. 5-year event-free survival rate (82.8% vs 60.1%; p<0.05), overall survival rate (84.4% vs 64.8%; p<0.05), and cumulative incidence of recurrence (13.8% vs 37.1%; p<0.05) were better for the main group compared with the patients to whom this technology has not been applied (control group). Conclusion. The individual use of VEGF blockade in cases with predicted chemoresistance (based on molecular angiogenesis markers) can improve 5-year survival rate in pediatric patients with non-metastatic Ewing's sarcoma. Anti-angiogenic therapy may be effective in patients with poor prognosis (based on angiogenesis markers in pretreatment tumor tissue).
Key words: angiogenesis, pediatric patients, Ewing's sarcoma, diagnosis and management, prognostic markers, VEGF blockade.
(For citation: Kisialeu L., Savitskaia T., Aleinikova O. Molecular Markers of Angiogenesis As A Basis for the Use of VEGF Blockade in Patients with Localized Ewing's Sarcoma. Onkopediatria. 2017;4(1):25-30. Doi: 10.15690/onco.v4i1.1681)
холи перед началом терапии [11]. В случае наличия МКНП стандартная терапия была усилена посредством препарата бевацизумаба в дозе 7,5 мг/кг в день первый каждого блока химиотерапии. Для пациентов с молекулярной комбинацией благоприятного прогноза антиангиогенная терапия не проводилась. Длительность бессобытийной выживаемости (БСВ), общей выживаемости (ОВ) и кумулятивной частоты рецидива (КЧР) исчислялась от времени постановки инициального диагноза.
Молекулярно-биологические методы
Образцы тканей были получены непосредственно во время операции, немедленно доставлены и заморожены в жидком азоте. Использовался гомогенизатор Retsch (ХХ, Германия). Для приготовления РНК (методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени) тотальная РНК выделялась с использованием RNeasy Mini Kit (Qiagen, xx, Германия) согласно инструкции производителя. Количественные показатели концентрации РНК оценивались посредством спектрофотометрии. Тотальную РНК (1,5 мкг) из ткани конвертировали в первую цепь ДНК с использованием случайного праймера (0,3 мкг) и обратной транскриптазы 200 U мышиного вируса лейкемии (Moloney murine leukemia virus, M-MLV; Promega, ХХ, США).
Три гена — VEGFA165, VEGFA189 и TFPI2 — были исследованы в оригинальных образцах. В качестве внутреннего контрольного гена использовалась глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH). Количественное определение генов осуществлялось посредством использования метода флуоресценции в режиме реального времени (TaqMan, AppliedBiosystems, США).
Полимеразная цепная реакция в реальном времени для изучаемых генов проводилась с использованием коммерческих систем (TaqMan Gene Expression Assays; Applied Biosystems, Foster City, Калифорния, США) в соответствии с протоколом производителя на оборудовании Icycler (Bio-Rad, Hercules, Калифорния, США). Относительные величины мРНК генов в образцах рассчитаны по показателям стандартных кривых, полученных путем амплификации серийного разведения обратно транскрибированной общей РНК. Значения исследованных показателей представлены в виде относительных величин. В качестве внутреннего контроля использовали ген глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH).
Статистический анализ
Статистический анализ данных проводился с использованием программы R-statistics версия 3.2.0, R Foundation for Statistical Computing, лицензия GNU GPL. Оценка статистической значимости различий между сравниваемыми количественными показателями проводилась при помощи U-критерия Манна-Уитни, сравнение в группах по индивидуальным параметрам — с помощью
критерия Пирсона х2. Для оценки выживаемости пациентов применялся метод Каплана-Мейера. Различия в выживаемости оценивались с использованием логрангового теста. Кумулятивная частота возникновения событий рассчитывалась методом конкурирующих рисков. Все различия считались статистически значимыми при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Пациентам основной группы с локализованными формами СЮ при инициальной диагностике в проспективном режиме определялся уровень экспрессии мРНК гена TFPI2 и соотношения VEGFA165/VEGFA189 в ткани опухоли.
Результаты экспрессии мРНК гена TFPI2 и соотношения VEGFA165/VEGFA189 в ткани опухоли проспективной группы пациентов с локализованными формами СЮ представлены на рис. 1.
Как представлено на рис. 1, 14/29 (48,3%) пациентов оказались вне области МКНП: у них констатирован благоприятный исход заболевания (все пациенты живы без событий) после проведения стандартной системной терапии; 15/29 (51,7%) перед началом системной терапии были локализованы в область МКНП: для них лечение было интенсифицировано посредством антиангиогенной терапии. Отрицательные события и неблагоприятный исход заболевания (4 рецидива, 1 токсическая смерть) констатированы только у пациентов, локализованных в область МКНП. На момент анализа 1 пациент с рецидивом жив и находится во второй ремиссии.
Были оценены показатели БСВ, ОВ и КЧР у пациентов в зависимости от наличия МКНП.
Показатель 5-летней БСВ пациентов без МКНП составил 100%, с наличием МКНП — 66,7%. Пятилетняя БСВ пациентов объединенной когорты составила 82,8%.
Показатель 5-летней ОВ пациентов без МКНП составил 100%, с наличием МКНП — 70,0%.
3,5i
3,0
S
г»
Ü 2.5Н
S
S 2,0
г s
ä 1,5
о о
• Пациент с событием о Пациент в ремиссии О Использовалась
антиангиогенная терапия
о о
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 3 4 5 6 7 8 Ген TFPI2
Рис. 1. Экспрессия мРНК гена TFPI2 и соотношения изоформ VEGFA165/VEGFA189 у пациентов с локализованными формами саркомы Юинга в зависимости от клинического исхода заболевания
27
Основная группа
i- I
Контрольная группа
g-0,4-еа
0,3 -
0,2-
р=0,0450
10
Время, лет
15
18
Рис. 2. Бессобытийная выживаемость пациентов основной и контрольной группы
Примечание. Основная группа (n=29): 24 без события [82,8±7,0%]; контрольная группа (n=94): 54 без события [55,5±5,4%], на отсечке 5 лет [60,1±5,1%].
Показатель 5-летней ОВ пациентов объединенной когорты достиг 84,4%.
Показатель КЧР за 5-летний период наблюдения пациентов без МКНП составил 0%, с наличием МКНП — 26,7%. Показатель КЧР всех пациентов объединенной когорты составил 13,8%.
Далее мы сравнили показатели БСВ, ОВ и КЧР у пациентов с локализованными формами опухолей семейства СЮ до (контрольная группа) и после (основная группа) использования стратегии VEGF-блокады в зависимости от уровня молекулярных маркеров ангиогенеза. Показатели 5-летней БСВ пациентов основной и контрольной группы представлены на рис. 2.
1.00,90,80,7-
^-0,6-
-Q
I-
и
¡0,5-
к
§0,4-а
0,30,20,10,0-
Основная группа
Контрольная группа
р=0,0469
10
Время, лет
15
18
Рис. 3. Общая выживаемость пациентов основной и контрольной группы
Примечание. Основная группа (п=29): 25 живы [84,4±7,0%]; контрольная группа (п=94): 58 живы [59,3±5,5%], на отсечке 5 лет [64,8±4,9%].
1,0
0,9
0,8
0,7
ï-0,6 I-и
S 0,5
I- '
к
§0,4
m
0,3 0,2 0,1 0,0
Контрольная группа
Основная группа
0,0229
10
Время, лет
15
18
Рис. 4. Кумулятивная частота рецидива пациентов основной и контрольной группы
Примечание. Основная группа (n=29): 4 рецидива [13,8±6,5%]; контрольная группа (n=94): 38 рецидивов [42,4±5,4%], на отсечке 5 лет [37,1±5,1%].
Как представлено на рис. 2, показатель 5-летней БСВ основной группы составил 82,8%, у пациентов контрольной группы — 60,1% (p<0,05).
Показатели 5-летней ОВ пациентов основной и контрольной группы представлены на рис. 3.
Как представлено на рис. 3, показатель 5-летней ОВ основной группы составил 84,4%, у пациентов контрольной группы — 64,8% (p<0,05).
Показатели КЧР пациентов основной и контрольной группы за 5-летний период наблюдения представлены на рис. 4.
Как представлено на рис. 4, показатель КЧР за 5-летний период наблюдения основной группы составил 13,8%, у пациентов контрольной группы — 37,1% (р<0,05).
ОБСУЖДЕНИЕ
Представленные результаты демонстрируют возможность персональной интенсификации терапии пациентов с локализованными формами СЮ. На сегодняшний день около 1/3 пациентов с локализованными формами СЮ имеют химиоре-зистентность опухоли и развивают ранний рецидив заболевания. Ранее мы установили маркеры ангиогенеза, которые позволяют на этапе инициальной диагностики прогнозировать случаи с неблагоприятным ответом опухоли на системную терапию [11]. Для таких пациентов лечение в проспективном режиме было интенсифицировано посредством антиангиогенной терапии.
Современные таргетные препараты, направленные на подавление роста опухолевых сосудов, вызывают несомненный интерес в качестве варианта усиления антинеопластического воздействия [13, 14]. В качестве первого опыта для СЮ североамериканские исследователи из Детской онкологической группы (Children's Oncology
28
Group, COG) использовали метрономную анти-ангиогенную терапию: винбластин и целекоксиб совместно с базовой схемой [15, 16]. В настоящий момент в Европейском союзе и Соединенных Штатах Америки проводятся несколько исследований эффективности блокады ангиогенеза при СЮ [16, 17]. В одном из них с 2007 г. американские исследователи предложили использовать бевацизумаб в режиме рандомизации вместе со стандартной химиотерапевтической схемой для пациентов, рефрактерных к индукционной полихимиотерапии (№ протокола NCT00516295) [16]. Кооперативная мультицентровая группа, организованная в 2008 г. в странах Западной Европы (Франция, Нидерланды, Италия, Великобритания), также основной своей целью заявляет оценку эффективности применения ингибитора роста сосудов опухоли — бевацизумаба, но уже в первую линию лечения для детей от 2 до 17 лет с первичными метастатическими формами СЮ (№ протокола NCT00643565) [16].
В нашем исследовании бевацизумаб дополнил стандартную цитостатическую терапию пациентов с локализованными формами СЮ, у которых был спрогнозирован высокий риск возврата заболевания на основании уровней маркеров ангиоге-неза в опухолевой ткани перед началом лечения. Для пациентов (51,7%), которым в проспективном режиме был спрогнозирован неблагоприятный исход заболевания, стандартный терапевтический план был интенсифицирован посредством блокады ангиогенеза препаратом бевацизумаб. Пятилетняя БСВ для них составила 66,7%. БСВ пациентов (48,3%), у которых был спрогнозирован
благоприятный исход, была 100%. Пятилетняя ОВ пациентов с прогнозируемым благоприятным исходом была 100%. Показатель 5-летней ОВ пациентов с неблагоприятным исходом, для которых была применена VEGF-блокада, составил 70,0%.
У всей когорты пациентов с локализованной СЮ, для которой осуществлялась VEGF-блокада на основании уровня маркеров ангиогенеза, констатированы лучшие показатели 5-летней БСВ (82,8 против 60,1%; р<0,05), ОВ (84,4 против 64,8%; р<0,05) и КЧР (13,8 против 37,1%; р<0,05) по сравнению с пациентами, у которых данная технология не применялась.
На основании представленных результатов продемонстрировано, что антиангиогенная терапия может быть эффективна при персональном назначении пациентам с прогнозируемым (на основании уровня маркеров ангиогенеза в ткани опухоли)неблагоприятным исходом заболевания.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
VEGF-блокада, примененная персонально для случаев с прогнозируемым на основании молекулярных маркеров ангиогенеза неблагоприятным исходом, позволяет улучшить показатели 5-летней выживаемости для пациентов детского возраста с локализованными формами СЮ.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Не указан.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
29
1. Петрович С.В., Алейникова О.В., Лапотентова Е.С., и др. Особенности заболеваемости злокачественными новообразованиями детей первого года жизни в Республике Беларусь // Медико-биологические аспекты аварии на Чернобыльской АЭС. — 2004. — №1 — С. 3-11. [Petrovich SV, Aleinikova OV, Lapotentova ES, et al. Osobennosti zabolevaemosti zlokachestvennymi novoobra-zovaniyami detei pervogo goda zhizni v Respublike Belarus'. Mediko-biologicheskie aspekty avarii na Chernobyl'skoi AES. 2004;(1):3-11. (In Russ).]
2. Мень Т.Х., Поляков В.Г., Алиев М.Д. Эпидемиология злокачественных новообразований у детей в России // Онкопедиатрия. — 2014. — Т.1. — №1 — С. 7-12. [Men TC, Polyakov VG, Aliev MD. Epidemiology of childhood cancer in Russia. Oncopediatrics. 2014;1(1):7-12. (In Russ).]
3. Bacci G, Forni C, Longhi A, et al. Long-term outcome for patients with non-metastatic Ewing's sarcoma treated with adjuvant and neoadjuvant chemotherapies. 402 patients treated at Rizzoli between 1972 and 1992. Eur J Cancer. 2004;40(1):73-83. doi: 10.1016/j.ejca.2003.08.022.
4. Miser JS, Goldsby RE, Chen Z, et al. Treatment of metastatic Ewing sarcoma/primitive neuroectodermal tumor of bone: evaluation of increasing the dose intensity of chemotherapy — a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2007;49(7):894-900. doi: 10.1002/pbc.21233.
5. Granowetter L, Womer R, Devidas M, et al. Dose-intensified compared with standard chemotherapy for nonmetastatic Ewing sarcoma family of tumors: a Children's Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2009;27(15):2536-2541. doi: 10.1200/ JCO.2008.19.1478.
6. Padhye B, McCowage G. Chemotherapy regimens in newly diagnosed and recurrent Ewing sarcoma in children and young adults. Cancer Forum. 2010;34(3):131-137.
7. Paulussen M, Craft AW, Lewis I, et al. Results of the EICESS-92 Study: two randomized trials of Ewing's sarcoma treatment — cyclophosphamide compared with ifosfamide in standard-risk patients and assessment of benefit of etoposide added to standard treatment in high-risk patients. J Clin Oncol. 2008;26(27):4385-4393. doi: 10.1200/JCO.2008.16.5720.
8. Scotlandi K, Remondini D, Castellani G, et al. Overcoming resistance to conventional drugs in Ewing sarcoma and identification of molecular predictors of outcome. J Clin Oncol. 2009;27(13):2209-2216. doi: 10.1200/JC0.2008.19.2542.
9. Ordonez JL, Osuna D, Herrero D, et al. Advances in Ewing's sarcoma research: where are we now and what lies ahead? Cancer Res. 2009;69(18):7140-7150. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4041.
10. Киселёв Л.П., Алейникова О.В. Локализованные формы опухолей семейства саркомы Юинга в Республике Беларусь: анализ клинических исходов у 115 пациентов за 15-летний период наблюдения // Онкопедиатрия. — 2016. — Т.3. — №3 — С. 182-187. [Kisialeu L, Aleinikova O. Ewing's sarcoma family tumors in the Republic of Belarus: fifteen-year survival rate in 115 pediatric patients with localized disease. Onkopediatria. 2016;3(3):182-187. (In Russ).] doi: 10.15690/onco.v3i3.1596.
11. Киселёв Л.П., Савицкая Т.В., Липай Н.В., Алейникова О.В. TFPI2, VEGFA165 и VEGFA189 как независимые факторы прогноза локализованных форм саркомы Юинга // Онкологический журнал. — 2016. — Т.10. — №1 — С. 93-100. [Kisialeu L, Savitskaia T, Lipay N, Aleinikova O. TFPI2, VEGFA165 and VEGFA189 as independent prognostic factors for localized forms of Ewing's sarcoma. Onkologicheskii zhurnal. 2016;10(1):93-100. (In Russ).]
12. Петрович C.B., Алейникова О.В., Шумихина Т.П., и др. Эпидемиологические аспекты онкогематоло-
гических заболеваний в Республике Беларусь // Вопросы онкологии. — 2002. — Т.48. — №3 — С. 301-305. [Petrovich S, Aleinikova O, Shumikhina T. [Epidemiological aspects of childhood onco-hemato-logical morbidity in the Republic of Belarus. Vopr Onkol. 2002;48(3):301-305. (In Russ).].
13. Schaefer KL, Eisenacher M, Braun Y, et al. Microarray analysis of Ewing's sarcoma family of tumours reveals characteristic gene expression signatures associated with metastasis and resistance to chemotherapy. Eur J Cancer. 2008;44(5):699-709. doi: 10.1016/j. ejca.2008.01.020.
14. Gustafsson T, Ameln H, Fischer H, et al. VEGF-A splice variants and related receptor expression in human skeletal muscle following submaximal exercise. J Appl Physiol (1985). 2005;98(6):2137-2146. doi: 10.1152/japplphysiol.01402.2004.
15. Glade Bender JL, Adamson PC, Reid JM, et al. Phase I trial and pharmacokinetic study of beva-cizumab in pediatric patients with refractory solid tumors: a Children's Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2008;26(3):399-405. doi: 10.1200/ JCO.2007.11.9230.
16. DuBois SG, Marina N, Glade-Bender J. Angiogenesis and vascular targeting in Ewing sarcoma: a review of preclinical and clinical data. Cancer. 2010;116(3):749-757. doi: 10.1002/cncr.24844.
17. Subbiah V, Anderson P, Lazar AJ, et al. Ewing's sarcoma: standard and experimental treatment options. Curr Treat Options Oncol. 2009;10(1-2):126-140. doi: 10.1007/s11864-009-0104-6.
30
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Киселёв Леонид Петрович, кандидат медицинских наук, заведующий онкогематологическим отделением № 3 Республиканского научно-практического центра детской онкологии, гематологии и иммунологии (РНПЦ ДОГИ) Минздрава РБ, Минск, Республика Беларусь Адрес: 223053, Минский р-н, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, д. 43, тел.: +375 (17) 265-40-84, e-mail: leonslight@mail.ru, ORCID: http://orcid.org/0000-0003-2071-8143
Савицкая Татьяна Владимировна, кандидат биологических наук, заведующая лабораторией молекулярной биологии РНПЦ ДОГИ
Адрес: 223053, Минский р-н, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, д. 43, e-mail: t.savitskaia@mail.ru, ORCID: http://orcid.org/0000-0003-0761-5254
Алейникова Ольга Витальевна, член-корр. НАН Беларуси, доктор медицинских наук, профессор, директор РНПЦ ДОГИ
Адрес: 223053, Минский р-н, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, д. 43, e-mail: aleinikova2004@mail.ru, ORCID: http://orcid.org/0000-0003-0143-1921
