CC BY
40Заключение
Анализ влияния полиморфизма гена PAI-1 в развитии репродуктивных неудач показал, что наиболее часто гомозиготная форма гена ингибитора активатора плазминогена встречается у женщин с привычным невынашиванием беременности. Также нами была показана взаимосвязь неблагоприятных исходов беременности с полиморфизмами в гене PAI-1(4G/4G) только у женщин, относящихся к тюркской этнической группе, в то время как у женщин из славянской популяции такой связи обнаружено не было.
Литература
1. Акушерство: национальное руководство / Под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. — М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013.
2. Аполихина И.А., Шнейдерман М.Г., Тетерина Т.А., Горбунова Е.А. Причины невынашивания беременности // Гинекология. 2013;15(5):60—5.
3. Chen H, Nie S, Lu M. Association between Plasminogen Activator Inhibitor-1 Gene Polymorphisms and Recurrent Pregnancy Loss: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am JReprodImmunol. 2014;73(4):292-300. DOI: 10.1111/aji.12321.
Таргетная терапия рака мочевого пузыря посредством ингибирования сигналинга FGFR3
Беридзе P.M., Грицук А.И., Коваль А.Н.
Гомельский государственный медицинский университет, Гомель
Для цитирования:
Беридзе P.M., Грицук А.И., Коваль А.Н. Таргетная терапия рака мочевого пузыря посредством ингибирования сигналинга FGFR3 //
Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2018. - № 2. - С. 13-14. DOI: 10.24411/2588-0527-2018-10003
Введение
Одними из наиболее исследуемых в онкологии биомаркерами являются рецепторы к фактору роста фи-бробластов (fibroblast growth factor receptors, FGFR), а так же лиганды к фактору роста фибробластов (fibroblast growth factor, FGF). При этом молекулярные изменения в генах различных представителей семейства FGF или FGFR могут быть обусловлены появлением активирующих мутаций, транслокаций или амплификаций. Возможности терапевтического воздействия на сигнальный путь FGFR позволяют блокировать не только FGF и FGFR, но и нижележащие молекулы сигнальных путей, активирующихся под действием FGFR [1].
Цель
Рассмотреть молекулярные процессы, возникающие при активации комплекса FGF-FGFR, а также найти и систематизировать данные о таргетной терапии, направленной на ингибирование сигналинга FGFR3.
Материалы и методы
Материалом для исследования явились схемы и тактики лечения, молекулярные изменения в генах и белках при раке мочевого пузыря, а также публикации, содержащие информацию о рецепторах к фактору роста фибробластов и их роли в возникновении онкологических заболеваний, размещённые в англоязычных ресурсах «U.S. National Library of Medicine» и в ряде русскоязычных изданий за период 2009—2016 гг.
Результаты
FGF — многофункциональные белки, играющие важнейшую роль как в эмбриогенезе, так и в жизнедеятельности взрослого организма. Они участвуют в процессах дифференцировки и пролиферации клеток различных типов, а также в регуляции клеточной миграции и выживания, регенерации тканей, в процессах ангиогенеза и нейрогенеза. Нарушение сигнального пути FGF-FGFR может приводить к развитию опухолей. FGF воздействуют на клетки через группу рецепторов (FGFR). У человека описано 4 функционально актив-
ных рецептора к семейству белков FGF (FGFR1-4) [2]. Особенность рецептора FGFR3 — двойственность его свойств, причём это относится и к обеим его изоформам. Экспрессия поверхностного FGFR3 в эпителиальных тканях и его активация соответствующими лигандами, в основном FGF2 и FGF9, ассоциирована с активацией сигнального пути STAT1, подавлением деления и, в некоторых случаях, инициацией апоптоза. Поэтому активация сигнального пути FGFR3 блокирует рост опухолей, происходящих из эпителиальных и эпителиоподобных клеток [3]. Рассмотрим примеры средств таргетной терапии, направленных на ингибирование сигналинга FGFR3.
1. Ponatinib/Iclusig (Понатиниб/Иклусиг) — лекарственное средство, предназначенное для лечения пациентов с редкими заболеваниями крови и костного мозга, а именно хронический миелолейкоз (ХМЛ) и острый лимфоб-ластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (Ph + ОЛЛ). Главной мишенью для активного вещества препарата является BCR-ABL — аномальная тирозинкиназа, являющаяся отличительным признаком ХМЛ и Ph + ОЛЛ. Механизм действия лекарства заключается в угнетении активности протеинкиназы — белка, принимающего участие в росте и развитии опухолевых клеток. Данный белок обнаруживается у 95 % больных ХМЛ. После хронической фазы, характеризующейся производством чрезмерного количества белых кровяных клеток, ХМЛ, как правило, переходит в более агрессивные стадии — фазу акселерации и фазу бластного кризиса.
2. Lenvatinib (Ленватиниб) — таргетное средство, являющееся множественным ингибитором рецепторов тирозинкиназ, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также Ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие рецепторы тирозинкиназ, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов 1-4 типов (FGFR 1-4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRa), а так же рецепторы тирозинкиназ KIT и RET. Данное лекарственное средство предназначено для лечения пациентов, страдающих местно-распространённым и метастатическим прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к терапии радиоактивным йодом.
3. Pazopanib (Пазопаниб) — противоопухолевое средство, связывающееся с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов, выделенного из тромбоцитов фактора роста, и рецептором фактора роста стволовых клеток. Пазопаниб оказывает ингибирующее воздействие на те же тирозинкиназы, что и Ленватиниб. Предназначен для лечения распространённого почечно-клеточного рака, саркомы мягких тканей у пациентов, ранее получавших химиотерапию.
4. Nintedanib (Нинтеданиб) — тройной ингибитор ангиокиназы, блокирующий рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1-3 (VEGFR 1-3), рецепторы тромбоцитарного фактора роста альфа и бета и рецепторы фактора роста фибробластов 1-3 (FGFR 1-3). Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих рецепторов и блокирует внутриклеточную передачу сигналов, которая крайне важна для пролиферации и выживания эндотелиальных, а также периваскулярных клеток (перицитов и гладкомышечных клеток сосудов), а также особенно важна для пролиферации, миграции и трансформации фибробластов, представляющих основные патологические механизмы идиопатического лёгочного фиброза (ИЛФ). Кроме того, ингибируются киназы Flt—3, Lck и Src. Данный препарат используется при фиброзных заболеваниях лёгких.
5. Palifermin (Палифермин) — лекарственный препарат, применяемый для лечения орального мукозита тяжёлой степени. Назначается больным, страдающим лейкемией и лимфомой. Палифермин является негликированным 16,3 kD белком, полученным из генетически модифицированного штамма E.coli. Штамм E.coli содержит усеченную версию нуклеотидной последовательности факторов роста кератиноцитов KGF. Эндогенный KGF — это паракринный фактор роста, который вырабатывают мезенхимальные клетки и фибробласты. Связывание KGF и рецептора KGF в соседних клетках эпителиальных тканей приводит к пролиферации и дифференцировке. Эндогенный KGF способен защитить клетки эпителия от повреждения и/или ускорить процесс их восстановления [3].
Заключение
Таким образом, можно сказать, что факторы FGF и их рецепторы потенциально являются клинически значимыми и эффективными маркёрами и мишенями, которые, предположительно, можно использовать для терапии или ингибирования прогрессии онкологических заболеваний. Блокирование рецепторов FGFR позволяет снизить скорость пролиферации раковых клеток, снизить их выживаемость и устойчивость к хи-мио- и таргетной терапии, замедлить формирование сосудов.
Литература
1. Гнатенко Д.А., Копанцев Е.П., Свердлов Е.Д. Роль сигнального пути FGF/FGFR в канцерогенезе поджелудочной железы // Биомедицинская химия. — 2016. — № 6. — С. 629.
2. Федянин, М.Ю., Хмелькова Д.Н., и др. Рецепторы фактора роста фибробластов при злокачественных опухолях // Злокачественные опухоли. — 2015. — № 12. — С. 19—28.
3. Федянин, М.Ю., Хмелькова Д.Н., и др. Перспективы терапевтического воздействия на сигнальный путь FGFR // Успехи молекулярной онкологии. — 2015. — № 1. — С. 27—36.
