CC BY
80
новое поколение мультитаргетных ингибиторов тирозинкиназ в лечении радиойодрефрактерного дифференцированного рака
щитовидной железы
А.М. Мудунов
ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина»; Россия, 115478, Москва, Каширское шоссе, 23 Контакты: Али Мурадович Мудунов [email protected]
Введение. Рак щитовидной железы (РЩЖ) — одна из самых распространенных онкологических патологий в области головы и шеи. Однако его лечение резко ограничивается при местно-распространенном и метастатическом опухолевом процессе. За последнее 10-летие произошли кардинальные изменения в понимании молекулярных основ канцерогенеза РЩЖ, которые привели к созданию новых таргетных препаратов, направленных на борьбу с диссеминированным и рефрактерным РЩЖ. Мультикиназные ингибиторы, способные блокировать процессы пролиферации, инвазии и неоангиогенеза, активно изучаются во всем мире. Проведенные плацебо-контролируемые исследования привели к регистрации противоопухолевых препаратов для терапии диссеминированного медуллярного и дифференцированного РЩЖ, что в недалеком будущем может способствовать изменению ситуации в лечении радиойодрефрактерного дифференцированного РЩЖ.
Целью настоящей публикации является обзор литературы о современных достижениях таргетной терапии РЩЖ с особенным вниманием к ленватинибу — мультикиназному ингибитору.
Ключевые слова: рак щитовидной железы, ленватиниб, ингибиторы тирозинкиназ, мультикиназные ингибиторы, таргетная терапия, радиойодрефрактерный дифференцированный рак
DOI: 10.17650/2222-1468-2015-5-2-30-34
New-generation mutitargeted tyrosine kinase inhibitors in the treatment of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer
A.M. Mudunov
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center; 23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115478, Russia
Background. Thyroid cancer (TC) is one of the common oncological disease of the head and neck. However, its treatment is sharply restricted in a locally advanced and metastatic cancer process. In the past decade, there have been fundamental changes in the understanding of the molecular bases of thyroid carcinogenesis, resulting in the design of novel targeted drugs aimed at disseminated and refractory TC control. Multikinase inhibitors that are able to block the processes of proliferation, invasion, and neoangiogenesis are being intensively studied worldwide. Performed placebo-controlled trials have culminated in the registration of the antitumor drugs that is highly active against disseminated medullary and differentiated TC, which will make a change in the situation in treating radioactive iodine-refractory differentiated TC in the near future.
Objective: to review recent advances in the targeted therapy of TC with particular emphasis on lenvatinib, a multikinase inhibitor.
Key words: thyroid cancer, lenvatinib, tyrosine kinase inhibitors, multikinase inhibitors, targeted therapy, radioactive iodine-refractory differentiated cancer
Рак щитовидной железы (РЩЖ) — одно из самых распространенных онкологических заболеваний в области головы и шеи. За последнее 10-летие отмечается значительное увеличение заболеваемости данной патологией во всем мире [1]. Большинство авторов связывают эту тенденцию с улучшением качества диагностики. Чаще всего РЩЖ регистрируется среди женского населения Северной Америки, составляя 15,1 на 100 тыс. женщин, в то время как аналогичный показатель в Западной Европе не превышает 5,8 на 100 тыс. женщин [2].
Выделяют 3 гистологических типа РЩЖ:
• дифференцированный — 94 %, включая папиллярный (80 %), фолликулярный (11 %) и гюртлекле-точный (3 %) рак;
• медуллярный — 4 %;
• анапластический — 2 %.
РЩЖ относят к группе заболеваний с благоприятным клиническим прогнозом, что связано с высокой дифференцировкой клеточного состава опухоли. Лечебная тактика, как правило, строится на проведении хирургического вмешательства, супрессивной тирео-
тропной терапии и использовании радиойодабляции в группе пациентов с высоким риском развития рецидива и у больных с диссеминированным процессом. Подобная тактика позволяет добиться общей 5-летней выживаемости в 97,7 % случаев [3]. Частота развития местных рецидивов достигает 20 %, а отдаленные метастазы возникают у 10 % пациентов в течение 10 лет после проведенного лечения [4]. Рецидив РЩЖ, появившись, эволюционирует с постепенным развитием отдаленных метастазов и потерей способности к захвату радиоактивного йода (I131), что ведет к снижению эффективности лечебных методик и общей 5-летней выживаемости до 15 % в течение 10 лет [5].
В ряде случаев у пациентов с отдаленными метастазами дифференцированного РЩЖ удается достичь выраженного лечебного эффекта с полной эрадикацией опухолевых очагов после применения I131. Однако даже после адекватной стимуляции тиреотропным гормоном только 2/3 случаев демонстрируют достаточный захват йода метастатическими очагами, и лишь в 42 % случаев из них достигается полное излечение [1]. Пациенты с опухолевыми очагами, нечувствительными к радиойодабляции, редко переживают 5-летний рубеж, а лечебные мероприятия часто сводятся к проведению симптоматической терапии [1]. До недавнего времени прогресс в разработке эффективных методик лечения этой группы больных сдерживался отсутствием общего мнения относительно определения критериев оценки радиойодрезистентного дифференцированного РЩЖ. В 2012 г. в рамках международного экспертного совещания с участием членов Американской и Европейской тиреоидологических ассоциаций были предложены рабочая классификация и алгоритм ведения пациентов с такой патологией [6].
Согласно этой классификации, большинство больных с радиойодрефрактерным дифференцированным РЩЖ можно разделить на 4 группы.
1. Пациенты с метастатическими очагами, не накапливающими I131 на этапе начального лечения (подтверждается при проведении диагностического сканирования всего тела) [7]. Для этой группы больных не существует доказательств улучшения результатов лечения после радиойодабляции.
2. Пациенты, у которых опухолевые очаги потеряли способность кумулировать I131 после предшествующего периода достаточного накопления. Чаще всего такая ситуация встречается у больных со множественными очагами крупных размеров, в которых погибает пул высокодифференцированных раковых клеток, захвативших токсическую дозу I131, и, напротив, выживает популяция низкодифференцированных клеток, не накапливающих йод.
3. Пациенты с крупными множественными опухолевыми очагами, часть из которых имеет способность кумулировать I131, в то время как другая потеряла эту
способность. У таких опухолей (потерявших способность кумулировать I131) часто имеется предрасположенность к накоплению меченой глюкозы (по результатам пози-тронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18-фтор-дезоксиглюкозой (18-ФДГ)) [2, 3, 8].
4. Пациенты со множественными очагами, которые достаточно кумулируют I131, однако опухоль все равно продолжает прогрессировать. В такой ситуации проведение дополнительных курсов радиойодабляции неэффективно [4].
Существует группа пациентов с неопределенной тактикой лечения, у которых опухолевые очаги, накапливающие I131, сохраняют свои размеры даже после проведения нескольких курсов радиойодабляции [5]. В этой группе больных ожидаемая эффективность лечения остается низкой, а вероятность развития осложнений значительно увеличивается, включая риск развития вторых опухолей и лейкозов [9]. Открытым остается вопрос: какое дальнейшее лечение проводить пациентам, особенно получившим облучение более 600 мКю? В таких случаях решение о продолжении терапии I131 должно строиться на: оценке эффективности после предшествующих курсов, выраженного накопления радиопрепарата (I131), уровня накопления меченой глюкозы в очагах по данным ПЭТ с 18-ФДГ и наличия побочных эффектов. Так, у пациентов с метастатическими очагами, накапливающими I131, вероятность полной регрессии значительно снижается при наличии выраженного накопления 18-ФДГ по данным ПЭТ [3, 8]. В то же время решение об отказе проведения радио-йодабляции не должно зависеть только от факта и степени накопления 18-ФДГ в опухолевых очагах.
Наконец, можно выделить группу пациентов с мест-но-распространенным опухолевым процессом, которым по каким-либо причинам невозможно выполнить тиреоидэктомию, при этом проведение радиойодабля-ции также противопоказано. Тактику лечения таких больных нужно выбирать по тем же принципам, что и пациентов с радиойодрефрактерным дифференцированным РЩЖ [6].
В случае потери эффективности радиойодабляции у больных РЩЖ с диссеминацией возможности системного лечения по традиционной схеме (с включением доксорубицина) резко ограничены даже при положительном эффекте из-за дозолимитирующего эффекта, обусловленного кардиотоксичностью [10]. До последнего времени терапия таргетными препаратами оставалась вне поля зрения исследователей в связи с отсутствием лекарственных средств с зарегистрированными показаниями для РЩЖ. В то же время активные поиски эффективных агентов в лечении распространенного медуллярного РЩЖ, слабочувствительного к стандартным режимам химиотерапии, привели к появлению 2 препаратов с зарегистрированными показаниями — вандетаниб и кабозантиниб [10, 11].
Современные исследования направлены на поиск эффективных агентов в лечении рецидивирующего дифференцированного РЩЖ, особенно его радио-йодрефрактерных форм, и сводятся к группе таргетных препаратов — мультикиназных ингибиторов (сора-фениб, сунитиниб, акситиниб, вандетаниб, пазопаниб и ленватиниб) [12—17].
Ленватиниб — таблетированный мультикиназный ингибитор, избирательно блокирующий рецептор фактора роста эндотелия сосудов-1—3 (VEGFR-1—3), рецептор фактора роста фибробластов-1—4 (FGFR-1—4), тирозинкиназные рецепторы (RET, c-KIT), рецептор фактора роста тромбоцитов-ß (PDGFR-ß) [18]. В настоящее время эффективность этого препарата изучается в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиопрепаратами в лечении множества злокачественных опухолей — РЩЖ, рака печени, почки, немелко-клеточного рака легкого, меланомы кожи, глиобласто-мы, рака эндометрия.
В 2015 г. ленватиниб зарегистрирован в качестве препарата для таргетной терапии радиойодрезистент-ного РЩЖ в США и Японии. В этом же году ожидается регистрация препарата в странах Европы и в России. В США, Японии и Европе ленватиниб получил статус орфанного препарата.
Папиллярный РЩЖ более чем в 70 % случаев несет мутации генов BRAF и RAS (50 и 10 % случаев соответственно) и RET/PTC (30—40 % случаев). Сочетания подобных вариантов мутаций редко пересекаются в одной и той же опухоли [19, 20]. При этом RET является наиболее изученным тирозинкиназным рецептором, участвующим в канцерогенезе РЩЖ путем активации различных сигнальных путей.
Одним из основных достоинств ленватиниба в механизме противоопухолевой активности является его способность регулировать ангио- и лимфангиогенез через рецепторы VEGFR, FGFR и PDGFR-ß. Как известно, ангиогенез — один из основных процессов, влияющих на выживаемость опухолевых клеток, местную инвазию и развитие отдаленных метастазов. Различие в действии между мультикиназными ингибиторами с ан-тиангиогенезной активностью и ленватинибом состоит в способности последнего ингибированть FGFR-1, преодолевая механизм устойчивости к ингибиторам VEGF/VEGFR [18, 21]. Кроме того, ленватиниб обладает прямым воздействием на процессы регулирования клеточной пролиферации путем ингибирования RET, c-KIT, PDGFR-ß и микроструктурного регулирования в опухоли через блокирование FGFR и PDGFR-ß [22].
Результаты I фазы исследования ленватиниба выявили его потенциальные способности контролировать неоангиогенез при экспрессии FGFR в опухолевых клетках при РЩЖ. Это позволило в 2008 г. начать II фазу исследования по изучению эффективности препарата у больных с распространенным радиойодрефрактер-
ным дифференцированным РЩЖ [23]. Всего в исследование были включены 58 пациентов (у 43 (74 %) — папиллярный рак), все больные получали ленватиниб в дозировке 24 мг ежедневно в течение 28 дней (несколько курсов). При этом 30 % пациентов согласно анамнезу получали анти-VEGFR-терапию. Медиана продолжительности лечения составила 13,5 мес. Частичный регресс опухоли отмечен у 59 % больных, стабилизация опухолевого процесса — у 36 %. Медиана безрецидивной выживаемости (БРВ) — 13,3 мес (вне зависимости от наличия предшествующей анти-VEGFR-терапии). Наиболее частыми побочными эффектами ленватиниба в ходе данного исследования были гипертензия, протеинурия, снижение массы тела, диарея и усталость, которые обусловили уменьшение дозы препарата у 39 % пациентов и его отмену у 29 %. Снижение уровня тиреоглобулина в крови было отмечено во время 2-го курса и коррелировало с максимальным сокращением размеров опухоли. Мутации NRAS и KRAS были обнаружены у 35 % пациентов, причем частота выраженных ответов в этой группе составила 100 % со значительным увеличением медианы БРВ (14 мес; у 80 % пациентов с мутациями и только у 20 % в группе с геном дикого типа) [23].
Успехи II фазы подтолкнули к проведению III фазы клинического мультицентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования применения препарата ленватиниб в лечении дифференцированного РЩЖ (Study of (E7080) lenva-tinib in differentiated cancer of the thyroid — SELECT (NCT01321554)), результаты которого были опубликованы в начале 2015 г. [24].
В исследование вошли 392 пациента с прогрессирующим дифференцированным РЩЖ из 23 стран мира (в том числе и России), которые были рандомизирова-ны на 2 группы. Основную группу (n = 261) составили больные, получавшие ленватиниб в ежедневной дозе 24 мг, контрольную (n = 131) — получавшие плацебо. Основным критерием оценки действия препарата являлась БРВ, далее анализировали выраженность опухолевой регрессии и общую выживаемость больных. Оценку эффективности ленватиниба проводили каждые 8 нед. Медиана БРВ составила 18,3 мес (95 % доверительный интервал (ДИ)) в основной группе по сравнению с 3,6 мес (95 % ДИ) в контрольной (HR (hazard ratio — отношение рисков) 0,21; 99 % ДИ;р < 0,001). Шестимесячная БРВ составила 77,5 и 25,4 % соответственно. Улучшение показателя БРВ в группе ленватиниба происходило независимо от половозрастных характеристик, предшествующей терапии другими ингибиторами тирозинкиназ, гистологического типа опухоли и уровня тиреотропного гормона. В группе пациентов, принимавших ленватиниб в качестве терапии 1-й линии, медиана БРВ составила 18,7 мес, в то время как у пациентов, получавших препарат после терапии ингибиторами тирозинкиназ, она была значительно
ниже — 15,1 мес. Представляет интерес тот факт, что улучшение показателя БРВ наблюдалось при всех гистологических типах РЩЖ (папиллярный, низкодиффе-ренцированный, фолликулярный, гюртлеклеточный).
В группе больных, получавших ленватиниб, частота общего клинического ответа была достоверно выше (64,8 %), чем в группе плацебо (1,5 %) (95 % ДИ; р < 0,001). Полный ответ был выявлен у 4 (1,5 %) пациентов в основной группе, при этом в контрольной группе не было ни одного случая полной регрессии опухоли. Во всех 4 случаях с полным клиническим ответом ремиссия отмечалась на протяжении всего периода наблюдения (от 84 до 124 нед). Частичный регресс достигнут у 165 (63,2 %) пациентов группы ленвантиниба и у 2 (1,5 %) группы плацебо. Стабилизация опухолевого процесса в течение 23 нед или более — у 40 (15,3 %) и 39 пациентов (29,8 %) соответственно. Прогрессирование заболевания отмечалось у 18 (6,9 %) и 52 (39,7 %) больных соответственно. Медиана времени до наступления объективного клинического ответа на фоне терапии ленватинибом составила 2 мес (95 % ДИ). Различия в общей выживаемости между обеими группами не были достоверными (HR 0,73; 95 % ДИ; р = 0,10), что объясняется тем, что пациенты группы плацебо при наступлении прогрессирования имели возможность начать терапию ленватинибом. Медиана продолжительности лечения составила 13,8 мес среди пациентов основной группы и 3,9 мес в контрольной.
Побочные эффекты в исследовании SELECT были отмечены на фоне лечения ленватинибом у 97,3 % пациентов и у 59,5 % у больных группы плацебо [24]. Частота встречаемости побочных эффектов III и более степени тяжести составила 75,9 и 9,9 % соответственно. Характерные для ленватиниба побочные явления следующие: гипертензия, все стадии — 69,3 % (III степени и выше — 42,9 %), протеинурия — 32,2 % (10 %), арте-
риальные тромбозы — 5,4 % (2,7 %), венозные тромбоэмболии — 5,4 % (3,8 %), почечная недостаточность — 1,5 % (0,8 %), увеличение интервала QT - 8 % (1,5 %), печеночная недостаточность III степени и выше — 0,4 %.
Отмена ленватиниба происходила в основном вследствие таких побочных явлений, как астения и ги-пертензия, наблюдавшихся с одинаковой частотой (1,1 %). Отсрочка терапии или редукция дозы препарата существенно чаще отмечена в группе ленватиниба (82,4 % против 8,3 % и 67,8 % против 4,6 % соответственно). Таким образом, средняя суточная доза ленватиниба составила 17,2 мг в пересчете на 1 пациента основной группы. Медиана времени до первого снижения дозы препарата составила 3 мес (95 % ДИ). Наиболее частыми причинами, приводившими к снижению дозы ленватиниба, были: диарея (22,6 %), гипертензия (19,9 %), протеинурия (18,8 %) и снижение аппетита (18,0 %). У 4 (1,5 %) пациентов потребовалась корректировка дозы ленватиниба в связи с гипокальциемией.
На момент проведения анализа в группе ленвати-ниба умерли 27,2 % больных и 35,9 % пациентов в группе плацебо (р = 0,08). Причиной летальных исходов в большинстве случаев было прогрессирование основного заболевания (74,6 % в основной группе и 74,5 % в контрольной), в 7,7 % случаев в группе ленватиниба причиной смерти послужили серьезные побочные явления (тромбоэмболия ветвей легочного ствола, геморрагический инсульт, внезапная смерть).
Таким образом, эффективность препарата ленва-тиниб доказана у больных с прогрессирующим радио-йодрезистентным дифференцированным РЩЖ: медиана БРВ оказалась на 14,7 мес выше по сравнению с плацебо (HR 0,21; 99 % ДИ;р < 0,001), что на данный момент демонстрирует наилучший результат среди таргетных препаратов и объясняется особенностями механизма действия лекарственного средства [22].
1. Durante C., Haddy N., Baudin E. et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits
of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(8):2892-9.
2. Sgouros G., Kolbert K.S., Sheikh A. et al. Patient-specific dosimetry for I131 thyroid cancer therapy using I124 PET and 3-dimensional-internal dosimetry (3D—ID) software. J Nucl Med 2004;45(8):1366-72.
3. Leboulleux S., El Bez I., Borget I. et al. Postradioiodine treatment whole-body scan in the era of 18-fluorodesoxyglucose positron emission tomography for differentiated
ЛИТЕРАТУРА
thyroid carcinoma with elevated serum thyroglobulin levels. Thyroid 2012;22(8): 832-8.
4. Vaisman F., Tala H., Grewal R.,
Tuttle R.M. In differentiated thyroid cancer, an incomplete structural response to therapy is associated with significantly worse clinical outcomes than only an incomplete thyroglobulin response. Thyroid 2011;21(12):1317-22.
5. Deandreis D., Al Ghuzlan A., Leboulleux S., et al. Do histological, immunohistochemical, and metabolic (radioiodine and fluoro-deoxyglucose uptake) patterns of metastatic thyroid cancer correlate with patient
outcome? Endocr Relat Cancer 2011;18(1):159-69.
6. Schlumberger M., Brose M., Elisei R. et al. Definition and management of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2(5):356-8.
7. Sabra M.M., Grewal R.K., Tala H. et al. Clinical outcomes following empiric radioiodine therapy in patients with structurally identifiable metastatic follicular cell-derived thyroid carcinoma with negative diagnostic but positive post-therapy I131 whole-body scans. Thyroid 2012; 22(9): 877-83.
8. Robbins R.J., Wan Q., Grewal R.K. et al. Real-time prognosis for metastatic thyroid carcinoma based on 2- [18F] fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography scanning. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(2):498-505.
9. Rubino C., De Vathaire F., Dottorini M.E. et al. Second primary malignancies in thyroid cancer patients. Br J Cancer 2003;89(9):1638-44.
10. Wells S.A. Jr., Robinson B.G., Gagel R.F. et al. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary
thyroid cancer: a randomized, double-blind Phase III trial. J Clin Oncol 2012;30(2):134-41.
11. Elisei R., Schlumberger M.J., Müller S.P. et al. Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2013;31(29):3639-46.
12. Kroll T.G., Sarraf P., Pecciarini L. et al. PAX8-PPARgamma1 fusion oncogene
in human thyroid carcinoma [corrected]. Science 2000;289(5483):1357-60.
13. Hou P., Liu D., Xing M. Functional characterization of the T1799-1801del and
A1799-1816ins BRAF mutations in papillary thyroid cancer. Cell Cycle 2007;6(3):377-9.
14. Saji M., Ringel M.D. The PI3K-Akt-mTOR pathway in initiation and progression of thyroid tumors. Mol Cell Endocrinol 2010;321(1):20—8.
15. Mulligan L.M., Kwok J.B., Healey C.S. et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature 1993;363(6428):458-60.
16. Learoyd D.L., Messina M., Zedenius J., Robinson B.G. Molecular genetics of thyroid tumors and surgical decision-making. World J Surg 2000;24(8):923-33.
17. Holbro T., Civenni G., Hynes N.E. The ErbB receptors and their role in cancer progression. Exp Cell Res 2003; 284(1):99-110.
18. Matsui J., Funahashi Y., Uenaka T. et al. Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastases of human mammary breast tumor MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelial growth factor-receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase. Clin Cancer Res 2008; 14(17):5459-65.
19. Krause D.S., Van Etten R.A. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N Engl J Med 2005;353(2):172-87.
20. Antonelli A., Fallahi P., Ferrari S.M. et al. Dedifferentiated thyroid cancer: a therapeutic challenge. Biomed Pharmacother 2008; 62(8):559-63.
21. Grande E., Diez J.J., Zafon C., Capdevila J. Thyroid cancer: molecular aspects and new therapeutic strategies. J Thyroid Res 2012;2012:847108.
22. Stjepanovic N., Capdevila J. Multikinase inhibitors in the treatment of thyroid cancer: specific role of lenvatinib. Biologics 2014;8:129-39.
23. Sherman S.I., Jarzab B., Cabanillas M.E. et al. A phase 2 trial of lenvatinib (E7080)
in advanced, progressive, radioiodine-refractory, differentiated thyroid cancer: A clinical outcomes and biomarker assessment. Cancer 2015.
24. Schlumberger M., Tahara M., Wirth L.J. et al. Lenvatinib versus placebo
in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med 2015;372:621-30.
