CC BY
140
УДК 616.31-006.61-085-277.3
Таргетная терапия — новый подход в лечении местно-распространенного рака орофарингеальной зоны
Л. З. Вельшер12, А. А. Космынин1*, М. Ю. Бяхов12, Т. К. Дудицкая12, Д. Н. Решетов1,2 1ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет, кафедра онкологии и лучевой терапии, 127473, Москва, ул. Делегатская, 20/1 2Онкологический центр ОАО «РЖД», 129128, Москва, ул. Будайская, 2 *E-mail: kosmos-83@list.ru Поступила в редакцию 27.07.2011 г.
РЕФЕРАТ Представлены данные клинического обследования 48 человек (42 мужчины, 6 женщин) трудоспособного возраста (40-75 лет), больных местно-распространенным раком орофарингеальной области. Применен современный подход к лечению этих больных - таргетная терапия в неоадъювантном режиме с учетом биологического профиля опухоли. Применение гефитиниба приводило к выраженному противоопухолевому эффекту у 90.5% больных, против 56.5% без использования этого препарата.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА орофарингеальный рак, таргетная терапия, качество жизни, гефитиниб.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ПРГШ - плоскоклеточный рак головы и шеи; EGFR (epidermal growth factor receptor) - рецептор эпидермального фактора роста.
ВВЕДЕНИЕ
Злокачественные опухоли области головы и шеи в общей структуре онкологической заболеваемости составляют 20%. Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) занимает одно из ведущих мест по распространенности среди злокачественных новообразований, а число заболевших ежегодно превышает 600 000 [1]. В России каждый год регистрируется более 80 000 больных с данной патологией, из них 3.5% - больные с новообразованиями слизистой оболочки полости рта и глотки. На территории Российской Федерации заболеваемость раком орофарингеальной зоны за 1997-2007 гг. увеличилась с 24.7 до 29.6% на 100 000 населения. Более чем в 70% случаев за медицинской помощью обращаются уже с запущенными формами заболевания (стадии III, IV), при которых проведение радикального оперативного вмешательства невозможно или резко ограничено [1, 2]. Доля запущенных случаев рака орофарингеальной зоны выросла с 26.4 до 31.2%, а летальность от него составляет 15.6% [3]. Острота и актуальность этой проблемы не вызывают сомнения, так как затрагивают лиц трудоспособного возраста.
Применение хирургического вмешательства у больных этой категории требует проведения расширенно-комбинированных операций, которые носят «калечащий» характер, что значительно ухудшает качество жизни. Лучевая терапия в сочетании с оперативным лечением либо в самостоятельном
виде с использованием высоких доз облучения сопровождается развитием тяжелых осложнений (ксеро-стомия, дисфагия, мукозиты и др.), что значительно ограничивает возможности ее применения, затрудняет психо-социальную адаптацию и реабилитацию этих больных.
Кроме того, при комбинированной терапии у 10-30% больных ПРГШ возникает местный рецидив, в том числе и у тех, у которых края резекции были гистологически нормальными, что указывает на возможное субклиническое системное распространение опухоли еще до стадии генерализации. В связи с этим возрастает роль комплексного подхода с использованием не только хирургии и лучевой терапии, но и лекарственных методов, т.е. системного воздействия на опухолевые клетки.
Лекарственная терапия при плоскоклеточном раке орофарингеальной области долгое время применялась с паллиативной целью при неоперабельных распространенных опухолевых процессах, чаще рецидивного характера, с наличием отдаленных метастазов.
Все современные схемы полихимиотерапии, в которых используются препараты платины, 5-фтору-рацила (5-ФУ), обеспечивают уровень объективных ответов 57-80%, таксанов - до 36-40%, не увеличивая общей продолжительности жизни больных [4-9]. Низкая чувствительность опухолей заставляет искать новые возможности системной терапии.
Новейший этап истории противоопухолевой терапии отсчитывается с середины 1990-х годов, хотя его основы были заложены достижениями фундаментальной биологии двух предшествующих десятилетий [10]. В этих исследованиях раскрыты молекулярные механизмы регуляции пролиферации и дифференцировки клеток, что позволило получить лекарственные средства с принципиально новым механизмом действия [11].
В отличие от классических цитостатиков, действие которых основано на нарушении клеточного цикла, препараты таргетной терапии целенаправленно воздействуют на молекулярные мишени, блокируя тем самым более ранние этапы канцерогенеза. Среди них есть и открывшие новый этап в лечении больных плоскоклеточным раком орофарингеальной области [2, 10, 12-14].
Основной мишенью при ПРГШ служит рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Гиперэкспрессия рецептора эпидермального фактора роста отмечается приблизительно в 90-100% случаев плоскоклеточного рака орофарингельной зоны и ассоциирована с худшим прогнозом, низкой диффе-ренцированностью опухоли, снижением общей и без-рецидивной выживаемости [15-17].
В 2004 г. тремя группами исследователей опубликованы данные о том, что мутации в тирозинкиназ-ном домене EGFR приводят к повышенной чувствительности опухолей к ингибиторам тирозинкиназы EGFR - гефитинибу и эрлотинибу [12, 16, 18]. Большинство мутаций, выявленных в гене EGFR, это или делеции в экзоне 19 (29 из 56.52% случаев), которые приводят к потере четырех аминокислотных остатков (лейцин, аргинин, глутаминовая кислота и аланин) в молекуле белка, или точечные замены в экзоне 21, ведущие к замене лейцина в положении 858 аргинином (20 из 56.36% случаев) [12]. Наличие мутации в гене EGFR - важный прогностический фактор, указывающий на вероятность более благоприятного результата при лечении с помощью ге-фитиниба. Впервые высокая эффективность гефи-тиниба была показана в случае немелкоклеточного рака легкого с мутацией в гене EGFR: частота объективного ответа составила 84.6% [19-21]. Ввиду того, что гиперэкспрессия EGFR определяется более чем в 80% злокачественных опухолей головы и шеи [22], нами начато изучение эффективности комбинации цисплатина, 5-фторурацила и гефитиниба (Иресса) у больных распространенным (стадии III, IV) плоскоклеточным раком орофарингеальной области с мутацией в EGFR.
Гефитиниб (Иресса) - один из первых ингибиторов тирозинкиназы, введенных в клиническую практику. По химической структуре это производное анили-
нохиназолина. Гефитиниб избирательно и обратимо связывается с АТР-связывающим сайтом тирозин-киназного домена рецептора эпидермального фактора роста и тем самым блокирует его киназную активность, т.е. способность фосфорилировать следующие за ним сигнальные белки, что ведет к ингибированию пролиферативного сигнала [23, 24]. Гефитиниб индуцирует повышение в клетке уровня ингибитора циклинзависимых киназ р27, что ведет к задержке клеточного цикла в фазе G1. Активное изучение гефитиниба проводится в рамках международных клинических исследований. В рамках II фазы одного из клинических исследований применение гефитини-ба у 52 больных с рецидивировавшим/метастатическим ПРГШ позволило достичь уровня объективного ответа у 10.6% из них, а уровня контроля над болезнью - у 53%. Половина когорты больных получала гефитиниб как терапию второй линии. Таким образом, медиана безрецидивной и общей выживаемости составила 3.4 и 8.1 мес соответственно. Единственным клинически значимым побочным эффектом была диарея [25].
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
С марта 2009 по апрель 2011 г. пролечены 48 больных (42 мужчины, 6 женщин) в возрасте 40-75 лет, средний возраст 57 лет.
Представленная на рис. 1 диаграмма наглядно показывает, что значительную часть больных составляют мужчины трудоспособного возраста. Женщин, страдающих раком орофарингеальной области, в 7 раз меньше, чем мужчин.
По локализации опухолевого поражения больные распределились следующим образом (рис. 2): дно полости рта - 8 (17%), ротоглотка - 18 (37%), гортано-глотка - 12 (25%), подвижная часть языка - 8 (17%), ретромолярная область - 2 (4%). На диаграмме видно, что преобладают новообразования рото- и гортано-
X
-D
I
.0
с
о
ю
и
V
т
5
с
о
35
30
25
20
15
10
5
0
Мужчины
Женщины
40-50 51-60 61-70 71-75 Возраст, годы
Рис. 1. Распределение больных раком орофарингеальной зоны по возрасту.
170/ 4% 17% Дно полости рта
■ Ротоглотка
Гортаноглотка
■ Язык
■ Ретромолярная область
Рис. 2. Распределение больных раком орофарингеальной зоны по локализации первичной опухоли.
глотки, чуть реже встречается рак подвижной части языка и дна полости рта.
Распространенность опухолевого процесса до начала терапии оценивали клиническим осмотром пораженной зоны, а также методом компьютерной томографии и ультразвукового исследования зон регионарного лимфооттока.
У всех больных до начала лечения определяли биологический профиль опухоли, т.е. экспрессию и мутации гена рецептора эпидермального фактора роста. Мутации в гене EGFR выявляли с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), а экспрессию EGFR - иммуногистохимическим способом. На ДНК из парафиновых блоков с верифицированной опухолью проводили аллель-специфичную ПЦР с праймерами, специфичными к мутации L858R в гене EGFR. Ген EGFR дикого типа амплифицируется в тех же условиях с увеличением Ct на 7-10 циклов, что позволяет отличать его от мутантного.
Нелеченных больных местно-распространенным (стадии III, IV) плоскоклеточным раком орофарингеальной зоны методом рандомизации распределяли на две группы:
1-я (исследуемая) - цисплатин 100 мг/м2 в/в в 1-й день, 5-фторурацил 500 мг/м2 в/в 1-5 день (4 цикла с интервалом 21 день) и гефитиниб (Иресса) 250 мг per os ежедневно в течение 16 нед;
2-я (контрольная) - цисплатин 100 мг/м2 в/в в 1-й день, 5-фторурацил 500 мг/м2 в/в 1-5 день (4 цикла с интервалом 21 день).
После завершения четырех циклов оценивали опухолевый ответ клинически и согласно объективным международным критериям ИЕСКТ.
Больным, у которых достигалась полная резорбция опухоли, на втором этапе комплексного лечения проводили лучевую терапию по радикальной программе на область первичной опухоли СОД 60-70 Гр и зоны регионарного лимфооттока СОД 30-40 Гр. Больные с частичной регрессией и стабилизацией опухолевого процесса подвергались предоперационной лучевой терапии в объеме СОД 30-40 Гр с последующим оперативным вмешательством.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Эффект оценен у 44 больных, завершивших лечение. Четверо больных (16.7%) выбыли из исследования из-за возникшей токсичности: у двух (8.3%) проявилась нефротоксичность 3-4-й степени, у двух (8.3%) - гематологическая токсичность 4-й степени. У всех 48 (100%) больных выявлена гиперэкспрессия ЕGFR и только у трех (6.8%) - мутация в ЕGFR.
Проведя сравнительный анализ (таблица) результатов лечения в обеих группах, мы видим, что в исследуемой группе из 21 пролеченного больного у семи (33.3%) достигнута полная клиническая регрессия опухоли, причем у двух из этих семи выявлена мутация в гене EGFR (4.5%); у девяти (42.9%) - частичный ответ (регрессия опухоли до 85%); у трех (14.3%) наблюдали стабилизацию процесса (уменьшение опухоли на 18-20%), у двух (9.5%) больных зафиксировано прогрессирование опухолевого процесса. В контрольной группе, получавшей только стандартную химиотерапию, у 13 (56.5%) из 23 больных отмечен частичный ответ (регрессия опухоли до 57%), у 10 (43.5%) регистрировали продолжение роста опухоли.
Сравнительный анализ эффективности лечения больных плоскоклеточным раком головы и шеи с применением гефитиниба и без него (контрольная группа)
Группа Число больных Объективный эффект Мутация EGFR
полный ответ частичный ответ стабилизация прогрессирование да нет
1-я (исследуемая) 21 7 (33.3%) 9 (42.9%) 3 (14.3%) 2 (9.5%) 2 (4.5%) 20 (45.5%)
2-я(контрольная) 23 — 13 (56.5%) 10 (43.5%) 1 (2.3%) 21 (47.7%)
Итого 100% 3 (6.8%) 41 (93.2%)
ВЫВОДЫ
Нами показано значительное увеличение эффективности лечения больных раком орофарингеальной зоны при использовании таргетной терапии - ге-фитиниба. Эффект гефитиниба наиболее выражен при наличии мутации в гене EGFR. При применении гефитиниба клинический ответ опухоли достигался у 90.5% больных, что вдвое больше, чем при использовании только лишь химиотерапии - 56.5%. Причем в 33.3% случаев радикальный результат достигнут без оперативного вмешательства. Комбинирование таргетной терапии со стандартной химиотерапией позволяет существенно повысить эффективность лечения и улучшить прогноз заболевания. Эти ре-
зультаты создают перспективы применения данной схемы на консервативном этапе лечения (химиолуче-вом) при более ранних стадиях опухолевого процесса, что позволяет говорить о возможности органосохранного комплексного лечения больных плоскоклеточным раком орофарингеальной зоны. Также в мире продолжаются клинические исследования по изучению эффективности таргетных препаратов (эрлоти-ниб, гефитиниб, цетуксимаб) в комбинации с химио-лучевой терапией при плоскоклеточном раке области головы и шеи с мутацией в гене EGFR. Это открывает новые «горизонты» в лечении данной категории больных, улучшая качество их жизни и позволяя выполнять органосохранные операции.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Stewart B.W., Kleihues РЕ. World Cancer Report. Lyon, France: Internat. Agency Res. on Cancer Press, 2003.
2. Venmorven J.B. // J. Clin. Oncol. 2007. V. 25. № 16. Р 21712177.
3. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2007 году. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России,
2008. С. 16.
4. Новик А.А., Камилова Т.А., Цыган В.Н. // Вопр. oнкологии.
2003. № 6. С. 695-703.
5. Платинский Л.В., Брюзгин В.В., Блюменберг А.Г. // Рус. мед. журн. 2002. Т. 10. № 24. С. 1116-1118.
6. Подвязников С.О., Бяхов М.Ю. // Современная oнкология. 2002. Т. 4. № 3. С. 126-130.
7. Pignon J.P., Bourhis J. // Lancet. 2000. V. 355. P. 949-955.
8. Forastiere A.A. // Semin. Oncol. 1994. V. 21. (Suppl. 8).
P. 49-52.
9. Manzione L., Caponigro F., Massa Е. // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. 1999. V. 18. P 398a.
10. Моисеенко В.М. // Практическая онкология. 2002. № 4.
С. 253-261.
11. Копнин Б.П. // Практическая oнкология. 2002. № 4.
С. 229-235.
12. Paez J.G., Janne PA., Lee J.C. // Science. 2004. V. 304.
P. 1497-1500.
13. Rivera F., Garcia-Castano A., Vega N. // Expert. Rev. Anticancer Ther. 2009. V. 9. № 10. Р 1421-1428.
14. Vermorken J.B., Mesia R., Rivera F. // N. Engl. J. Med. 2008.
V. 359. № 11. Р 1116-1127.
15. Grandis J.R., Melhem M.F., Gooding W.E. // J. Natl. Cancer Inst. 1998. V. 90. № 11. Р 824-828.
16. Ono M., Kowano M. // Clin. Cancer Res. 2006. V. 12. P. 72427251.
17. Vernham G.A., Crowther J.A. // Clin. Otolaryngol. Allied Sci. 1994. V. 19. P 120-124.
18. Lynch T.J., Bell D.W., Sordella R. // N. Engl. J. Med. 2004.
V. 350. P 2129-2139.
19. Inoue A., Kobayashi K., Naemondo M. // Eur. J. Cancer 45 (Suppl. 1), 2009. (Abstract 9LBA).
20. Lee J.S., Park K., Kim S.-W. // J. Trobac. Oncol. 4 (Suppl. 1).
2009. (Abstract PRS.4).
21. Pao W., Miller V., Zakowski M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
2004. V. 101. P. 13306-13311.
22. Mitsudomi T., Morita S., Yatabe Y. // Lancet Oncol. 2010.
V. 11. № 2. Р 121-128.
23. Albanell J., Rojo F., Averbuch S. // J. Clin. Oncol. 2002. V. 20. P 110-124.
24. Корман Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии. М.: Практическая медицина, 2006. С. 282-283.
25. Cohen J.// Br. J. Cancer. 2007. V. 96. № 3. P. 408-416.
