CC BY
63
Местнораспространенный рак
орофарингеальной зоны:
настоящие перспективы таргетной терапии
ВЕЛЬШЕР ЛЕОНИД ЗИНОВЬЕВИЧ, КОСМЫНИН АЛЕКСАНДР АНДРЕЕВИЧ, ДУДИЦКАЯ ТАТЬЯНА КОНСТАНТИНОВНА, БЯХОВ МИХАИЛ ЮРЬЕВИЧ
В работе представлены данные клинического исследования 102 пациентов (96 мужчин, 6 женщин) трудоспособного возраста (40-70 лет), страдающих местнораспространенным раком орофарингеальной области.
Показан современный подход в лечении этих больных в виде применения таргетной терапии в неоадъювантном режиме с учетом биологического профиля опухоли. Это позволяет улучшить качество жизни, оптимизировать послеоперационную реабилитацию и психо-социальную адаптацию больных.
Ключевые слова: орофарингеальный рак (oropharynx cancer), таргетная терапия (targeted therapy), качество жизни (quality of life).
Контактная информация:
Л. З. Вельшер — д.м.н., проф., руководитель онкологического центра департамента здравоохранения ОАО «РЖД», заслуженный врач РФ, зав. кафедрой онкологии и лучевой терапии МГМСУ им. А. И. Евдокимова.
А. А. Космынин — ассистент кафедры онкологии и лучевой терапии МГМСУ им. А. И. Евдокимова, e-mail: kosmos-83@list.ru Т. К. Дудицкая- д.м.н., профессор кафедры онкологии и лучевой терапии МГМСУ им. А. И. Евдокимова, e-mail: tkdud@yandex.ru
М. Ю. Бяхов — д.м.н., проф., руководитель отделения химиотерапии Онкологического центра НУЗ ЦКБ № 2 имени Н.А. Семашко ОАО «РЖД», e-mail: byakhov@mail.ru
Введение
Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) занимает шестое место в мире по распространенности среди злокачественных новообразований. Ежегодный прирост заболевших составляет 600 000 случаев [18]. В Российской Федерации заболеваемость карциномой орофарингеальной зоны с 1997-2007 годы увеличилась с 24,7 до 29,6 на 100 000 населения. Доля запущенных случаев заболевания выросла с 26,4 % до 31,2 %, летальность составляет 15,6 %> [8]. Наиболее частыми локализациями рака головы и шеи являются полость рта, рото- и гортаноглотка, гортань [4,5]. Более чем в 70 %> случаев пациенты обращаются заме-
дицинской помощью с запущенными формами заболевания (III, IV стадии), при которых проведение радикального лечения невозможно или резко ограничено [18,19]. Хирургическое вмешательство для этой категории больных требует проведения расширенно-комбинированных операций, которые носят «калечащий» характер, что значительно ухудшает качество жизни. Лучевая терапия в сочетании с оперативным лечением либо в самостоятельном виде с использованием высоких доз облучения сопровождается развитием тяжелых осложнений (ксеростомия, дисфагия, мукозиты и др.), что ограничивает возможности ее примене-
Местнораспространенный рак орофарингеальной зоны: настоящие перспективы таргетной терапии.
ния, затрудняет психо-социальную адаптацию и реабилитацию этих больных.
Кроме того, при комбинированном лечении больных ПРГШ в 10-30 % случаев возникает местный рецидив, включая тех, у которых края резекции при гистологическом исследовании были без признаков опухоли, что указывает на возможное субклиническое системное распространение опухоли еще до стадии генерализации. В связи с этим возрастает роль комплексного подхода в лечении этих больных с использованием не только хирургии и лучевой терапии, но и лекарственных методов лечения, т. е. системного воздействия на опухолевые клетки.
Химиотерапия у больных ПРГШ долгое время применялась с паллиативной целью при неоперабельных распространенных опухолевых процессах, чаще рецидивного характера, с наличием отдаленных метастазов.
Все применяемые современные схемы полихимиотерапии с использованием препаратов платины, 5-фторурацила (5-ФУ), таксанов обеспечивают уровень объективных ответов только лишь на 30-40%, не увеличивая продолжительности жизни больных. Низкая чувствительность опухолей заставляет искать новые возможности комплексного лечения [3,6,7].
Новейший этап истории противоопухолевой терапии отсчитывается с середины 1990-х годов, хотя его основы были заложены достижениями фундаментальной биологии предшествующих двух десятилетий [2]. В этих исследованиях были раскрыты молекулярные механизмы регулирования пролиферации и дифференцировки клеток, что позволило разработать лекарственные препараты с принципиально новым механизмом действия [1].
В отличие от классических цитостатиков, основой действия которых является нарушение клеточного цикла, препараты таргетной терапии воздействуют на молекулярно-клеточные мишени, тем самым блокируя более ранние этапы канцерогенеза. Среди них есть и открывшие новый этап эволюции в лечении больных, страдающих плоскоклеточной карциномой орофарингеальной области [2,15,17,19,20].
Основной мишенью при ПРГШ выступает рецептор эпидермального фактора роста (БОРЯ). При плоскоклеточном раке орофа-рингеальной зоны гиперэкспрессия рецептора эпидермального фактора роста отмечается
приблизительно в 90-100%> случаев, что ассоциируется с худшим прогнозом, низкой диффе-ренцированностью опухоли, снижением общей и безрецидивной выживаемости [9,14, 21].
В 2004 году три группы исследователей опубликовали данные о том, что мутации гена ти-розинкиназного домена БОРЯ сопровождаются повышенной чувствительностью опухолей к ингибиторам тирозинкиназы БОРЯ — гефитинибу и эрлотинибу [12,14,15]. Большинство мутаций происходит или в экзоне 19 гена БОРЯ по типу делеций (29 из 56,52%о случаев), что приводит к потере 4 аминокислот (лейцина, аргинина, глутаминовой кислоты и аланина), или в экзо-не 21 гена БОРЯ в виде точечных мутаций, ведущих к замене аминокислот в положении 858 (Ь858Я, т. е. замещению лейцина аргинином; 20 из 56,36 % случаев) [15]. Наличие мутации гена БОРЯ — сильный прогностический фактор более благоприятного результата лечения с помощью гефитиниба. Впервые высокую эффективность, при наличии мутации гена БОРЯ, продемонстрировал гефитиниб в лечении не-мелкоклеточного рака легкого (НМРЛ): частота объективного ответа 84,6 %>. [10,11,16].
Ввиду того, что гиперэкспрессия БОРЯ при злокачественных опухолях головы и шеи определяется в 80-100 %> случаев [13] нами начато исследование по изучению эффективности комбинации цисплатина, 5-фторурацила и гефитиниба (Иресса) у больных с распространенным (III, IV стадии) плоскоклеточным раком орофарингеальной области, имеющих мутацию БОРЯ.
Материалы и методы
С марта 2009 года по июнь 2012 года прошли лечение 102 больных (96 мужчин, 6 женщин) в возрасте 40-75 лет, средний возраст — 57 лет. Эти данные проиллюстрированы на рисунке 1.
На представленной диаграмме показано распределение по возрасту больных в период с 2009 по 2012 гг., где значительную часть составляют мужчины трудоспособного возраста. Женщин, страдающих раком орофарингеаль-ной области в семь раз меньше, чем мужчин.
По локализации первичной опухоли орофа-рингеальной зоны все больные (102 человека) распределены на две группы следующим обра-
□ Мужчины
□ Женщины
Рисун ок 1 . Рас пределение больных раком орофарингеальной зоны по возрасту.
Количество больных, чел.
50 г
96,2%
40 30 20 10
25,5%
7,8% 3,8%
47,0%
1
19,7%
41-50 51-60 61-70 71-80 Лет
Возраст
зом: изучаемая и контрольная. По локализации опухолей в 1-ую группу включены пациенты:
22 человека (44,0%) - рак ротоглотки; g
13 человек (26,0%) - рак гортаноглотки; з
7 человек (14,0%) - рак подвижной части языка, Г 3
7 человек (14,0%) — рак дна полости, I g 1 человек (2,0%) — рак ретромолярной зоны. J ■
Во 2-ую группу включены больные со следующими локализациями опухолей: g 21 человек (40,4%) — рак ротоглотки; §
15 человек (28,8%) — рак гортаноглотки; „ Ц
8 человек (15,4%) — рак подвижной части языка; g 8 человек (15,4%) — рак дна полости рта. J ■
Всем больным до начала лечения определялся биологический профиль опухоли на наличие экспрессии и мутации рецептора эпи-дермального фактора роста EGFR. Наличие мутации гена EGFR определяли методом поли-меразной цепной реакции (ПЦР), а экспрессия EGFR иммуногистохимическим способом.
После чего больные методом рандомизации распределялись на две лечебные группы:
1-я группа (исследуемая) — циспла-тин 100 мг / м2 в / в в 1-й день, 5-фторурацил 500 мг / м2 в / в 1-5 день с интервалом 21 день 4 цикла и гефитиниб (Иресса) 250 мг per os ежедневно в течение 16 недель;
2-я группа (контрольная) — цисплатин 100 мг / м2 в /в в 1-й день, 5-фторурацил 500 мг /м2 в /в 1-5 день с интервалом 21 день 4 цикла.
Оценка опухолевого ответа проводилась согласно критериям RECIST.
Результаты
Эффект оценен у 102 больных, завершивших лечение. В исследуемой группе (таблица 1) у 88 %> больных отмечался объективный эффект: в 32 % случаев полная регрессия опухоли, в 40 %> наблюдений частичный ответ и у 16 %> стабилизация опухолевого процесса. Для сравнения: в группе контроля полных клинических регрессий вовсе не отмечалось, частичный ответ наблюдался в 48,1 %> случаев, стабилизация процесса достигнута лишь в 5,8 %, но обращает на себя внимание статистически значимый показатель прогрессирования опухолевого процесса — 46,10%, что в 3,8 раза превышает показатель группы таргетного лечения (р>0,001). При анализе результатов неоадъювантной терапии выявлено, что различия между группами статистически достоверны (р=0,03).
Проводя дальнейший анализ, мы увидели, что клинический ответ опухоли на неоадъю-вантную лекарственную терапию был сопоставим со степенью морфологического ответа. В исследуемой группе не было ни одного случая, который не среагировал бы на проводимое лечение (таблица 2). В то время как в контрольной группе не было ни одного случая лекарственного патоморфоза Ш-^ степени.
Таким образом, мы видим, что объективный эффект в группе лечения гефитиниб + химиотерапия значительно превосходит группу стандартной химиотерапии, а следовательно, улучшается прогноз заболевания.
По результатам анализа биологического профиля БОРЯ, в 100 о% случаев мы наблюда-
Местнораспространенный рак орофарингеальной зоны: настоящие перспективы таргетной терапии.
Таблица 1. Результаты неоадъювантной лекарственной терапии в группах лечения.
Число Объективный эффект
Группы больных Полный ответ Частичный ответ Стабилизация Клинический ответ Прогрессирование
Исследуемая 50 чел. 16 чел. (32%) 20 чел. (40%) 8 чел. (16%) 44 чел. (88%) 6 чел. (12%)
Контрольная 52 чел. - 25 чел. (48,1%) 3 чел. (5,8%) 28 чел. (53,9%) 24 чел. (46, 1%)
Всего 102 чел. (100%) 16 чел. (32%) 45чел. (88,1%) 11 чел. (21,8%) 72 чел. 30 чел. (58,1%)
Таблица 2. Сравнительная оценка лекарственного патоморфоза.
Степень лекарственного патоморфоза
Группа лечения 0 I II III IV Всего
n % n % n % n % n %
Исследуемая 3 9,0 6 9,0 5 10,0 20 40,0 16 32,0 50
Контрольная 26 50,0 18 34,6 8 15,4 - - 52
Итого 29 (59%) 24 (43,6%) 13 (25,4%) 20 (40,0%) 16 (32,0%) 102 (100%)
Выводы
Анализируя полученные результаты, мы видим значительную эффективность лечения больных, имеющих мутацию ЕОБЯ в группе использования гефитиниба. Комбинирование таргетной терапии со стандартной химиотерапией позволяет существенно повысить эффективность лечения, а следовательно, улучшить прогноз заболевания. Эти результаты создают перспективы применения данной схемы лечения на консервативном этапе лечения (химио-лучевом) при более ранних стадиях опухолевого процесса, что в свою очередь приближает нас к оптимальному комплексному лечению больных плоскоклеточным раком головы и шеи. Набор материала продолжается.
ли выраженную экспрессию рецептора ЕОБЯ как в исследуемой, так и в контрольной группе. В то время как мутации ЕОБЯ обнаружены только лишь у троих больных. У двоих больных исследуемой группы с мутацией ЕОБЯ отмечалась полная клинико-морфологическая регрессия опухоли. В контрольной группе у одного пациента с мутированным ЕОБЯ наблюдалась частичная регрессия опухоли, однако лекарственный патоморфоз только лишь 11-ой степени. Как следствие, можно сделать вывод о том, что мутации ЕОБЯ обеспечивают более значительный эффект при применении таргетной терапии — как клинический, так и морфологический.
Литература
1. Копнин Б. П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы возникновения // Практическая онкология — 2002. — № 4. — С. 229-235.
2.Моисеенко В. М. Возможности моноклональных антител в лечении злокачественных опухолей // Практическая онкология — 2002. — № 4 — с. 253-261.
3.Новик А. А., Камилова Т.А., Цыган В. Н. Новая парадигма и новые мишени терапии рака // Вопросы онкологии — 2003. — № 6. — С. 695-703.
4.Пачес А. И. Опухоли головы и шеи. — Медицина, 1997. — 460 с.
5.Пачес А. И. Опухоли головы и шеи. — Медицина,
2001. — 16 с.
6.Платинский Л. В., Брюзгин В. В., Блюменберг А. Г. и др. Применение комбинации препаратов паклитаксела, цисплатина и фторурацила
в амбулаторной химиотерапии злокачественных опухолей // Русский Медицинский журнал. —
2002. — Т. 10, № 24. — С. 1116-1118.
7.Подвязников С. О., Бяхов М. Ю. Опыт применения таксола в химиотерапии плоскоклеточного рака головы и шеи // Современная онкология — 2002. -Т. 4, № 3. — С. 126-130.
8.Чиссов В. И., Старинский В. В., Петрова Г. В. Состояние онкологической помощи населению России в 2007 году. — Москва, 2008. — с.16.
9. Grandis J. R., Melhem M. F, Gooding W. E. et al. Levels of TGF-a and EGFR protein in head and neck squamous cell carcinoma and patient survival. J. Natl Cancer Inst, 1998; 90 (11): 824-828.
10. Inoue A., Kobayashi K., Naemondo M. et al. A randomized Phase III study comparing gefitinib with carboplatin/paclitaxel for the first-line treatment of non-small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations: NEJ002 study Eur. J. Cancer 45 (Suppl.1),
2009 (Abstract 9LBA).
11. Lee J. S., Park K., Kim S.-W. et al. A randomized Phase III study of gefitinib (IRESSA) versus standard chemotherapy (gemcitabine plus cisplatin) as first-line treatment of
never-smokers with advanced or metastatic adenocarcinoma of the lung. J. Trobac. Oncol. 4 (Suppl.1), 2009 (Abstract PRS.4).
12. Lynch T. J., Bell D. W., Sordella R. et al. Activating mutations in the growth factor receptor underlying responsiveness of no-small-cell lung cancer to gefitinib. N. Engl. J. Med. 350, 2129-2139 (2004).
13. Mitsudomi T., Morita S., Yatabe Y et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small cell lung cancer harbouring mutations of the growth factor receptor (WJT0G3405): an open label, randomized Phase III trial. Lancet Oncol. 11 (2), 121-128 (2010).
14. Ono M., Kowano M. Molecular mechanisms of epidermal growth factor receptor (EGFR) activation and response to gefitinib and other EGFR-targeting drugs. Clin. Cancer Res.12, 7242-7251 (2006).
15. Paez J. G., Janne P A., Lee J. C. et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 304, 1497-1500 (2004).
16. Pao W., Miller V, Zakowski M. et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from «never smokers» and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib or erlotinib. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101.13306-13311 (2004).
17. Rivera F, Garcia-Castano A., Vega N., et al. Cetuximab in metastatic or recurrent head and neck cancer:
the EXTREME trial. Expert Rev. Anticancer Ther. 9 (10), 1421-1428 (2009).
18. Stewart, B. W. and Kleihues P. E. World Cancer Report, Lyon, France, International Agency for Research
on Cancer Press (2003).
19. Venmorven J. B. et al. J. Clinical oncology. 2007, 25:16, 2171-2177.
20. Vermorken J. B., Mesia R., Rivera F et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N. Engl. J. Med. 2008, 359 (11), 116-1127.
21. Vernham G. A., Crowther J.A. Head and neck carcinoma-stage at presentation. Clin. Otolaryngol Allied Sci 1994; 19; 120-124.
