CC BY
32Тактика лечения и ведения пациентов с синдромом Штаргардта
Григорьева Юлия Валериевна
врач-ординатор. ФГАУ НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, prostoboss2202@bk.ru
Цикаришвили Нино Романовна
врач-ординатор. ФГАУ НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, nino1996nino@mail.ru
Синдром Штаргардта является наиболее частой формой юве-нильной макулярной дистрофии. Распространенность заболевания составляет 1 на 10 000 населения. Наиболее распространенным является аутосомно-рецессивный тип наследования и обусловлен мутациями фоторецептора непосредственно в гене ABCA4.
Цель исследования. Изучить тактику лечения и ведения пациентов с синдромом Штаргардта.
Материалы и методы. Системный анализ источников литературы по базам данных PubMed, Scopus, eLIBRARY, cYbERLENINKA, библиографии ключевых статей. Результаты. Синдром Штаргардта - заболевание, при котором у пациентов развивается двусторонняя макулярная дистрофия, приводящая к прогрессирующей потере зрения в раннем детстве. Диагноз в большинстве случаев основывается на выявлении желтоватых пятен при исследовании глазного дна и определении темной сосудистой оболочки при флюоресцентной ангиографии. Возможна постановка генетического диагноза с помощью автоматизированного чипа, который анализирует до 501 различных мутаций ABCA4. К настоящему времени не разработан четкий алгоритм ведения пациентов с синдромом Штаргардта, наибольшую доказательную базу имеют зрительные реабилитационные методики и использование селективных абсорбционных фильтров, улучшающих адаптацию в темноте.
Ключевые слова: синдром Штаргардта, STDG1, fundus flavimaculatus, ABCA4, А2Е, флюоресцентная ангиография.
Введение
Синдром Штаргардта (STGD1) является наиболее частой формой ювенильной макулярной дистрофии. Распространенность заболевания составляет 1 на 10 000 населения. Наиболее распространенным является аутосомно-рецессивный тип наследования и обусловлен мутациями фоторецептора непосредственно в гене ABCA4. Заболевание проявляется в детском возрасте примерно у 40% пациентов такими симптомами, как потеря центрального зрения, нарушение цветового восприятия, парацентральная скотома и медленная адаптация в темноте [7].
Характерные признаки глазного дна включают желто-белые отложения, вызванные избыточным накоплением липофусцина в пигментном эпителии сетчатки (ПЭС), которые могут присутствовать до появления клинических симптомов. Диагноз в большинстве случаев основывается на выявлении этих изменений и определении темной сосудистой оболочки при флюоресцентной ангиографии [19].
По данным ВОЗ, пациенты с синдромом Штаргардта считаются слабовидящими, поэтому требуют применения различных методов лечения [12].
Мутации ABCA4: синдром Штаргардта (STDG1) и fundus flavimaculatus (FF)
Fundus flavimaculatus (FF) и синдром Штаргардта (STDG1) в настоящее время являются терминами, которые можно использовать для обозначения гетерогенной группы наследственных заболеваний сетчатки, вызванных мутациями в одном и том же гене ABCA4, тип наследования которого является аутосомно-рецессивным. До 6% населения имеют мутации в этом гене, по крайней мере, в одной из его двух хромосом 1. Это второе по частоте наследственное заболевание сетчатки после пигментного ретинита и наиболее распространенная маку-лодистрофия из существующих [6].
Клиническая картина
Течение заболевания. Хотя у большинства пациентов с синдромом Штаргардта наблюдается потеря зрения в первые два десятилетия жизни, это гетерогенная группа заболеваний, и у некоторых пациентов заболевание протекает с симптомами в среднем и пожилом возрасте. Потеря центрального зрения может сопровождаться симптомами, а также электрофизиологическими признаками дисфункции колбочек. Аналогичным образом, у некоторых пациентов, особенно у тех, у кого появляются желтоватые полосы, распространяющиеся на периферию, могут появиться признаки дисфункции палочек и колбочек или явный пигментный ретинит с нарушениями со стороны электроретинографии (ЭРГ) [2].
X X
о
го А с.
X
го m
о
2 О
м м
сч сч о сч
оэ
о ш Ш X
3
<
m о х
X
Исследование глазного дна. Как правило, у больных STDG1 в первые 2 десятилетия жизни появляются атрофические изменения и своеобразные желтоватые пятна (крапинки). Эти пятна различаются по размеру, форме и распределению и имеют овальную или куполообразную форму, в отличие от друз. При расположении на средней периферии сетчатки чаще имеют трехлучевой или ретикулярный рисунок, также могут быть зигзагообразными или в форме «рыбьего хвоста». По мере того, как они начинают тускнеть, их цвет меняется от желтого до серого, они могут казаться более и менее четко очерченными [8].
Флюоресцентная ангиография важна для дифференциации этих патологических признаков от друз, поскольку друзы будут иметь гиперфлюоресцентную картину, которая очень точно соответствует их форме и размеру, в то время как изменения при FF являются нефлюоресцентными или имеют нерегулярную картину флюоресценции. Многие авторы также используют эти объединенные термины (FF/STDG1) для описания различных стадий одного и того же заболевания у пациентов, у которых в раннем возрасте развивается темное или бронзовое глазное дно, вызванное избыточным отложением липофусцина в ПЭС, что обычно препятствует визуализации хориоидальных деталей при ангио-графическом исследовании, что известно как «хориои-дальное молчание». Это хориоидальное молчание считается практически патогномоничным для заболевания, но оно не обязательно, так как было замечено, что оно может отсутствовать при некоторых более мягких мутациях в ABCA4. В запущенных случаях, когда глазное дно сильно изменено, следует искать хориоидальное молчание в перипапиллярной области, которое сохраняется до конца [5].
Классификация
FF и синдром Штаргардта в настоящее время считаются одним и тем же заболеванием, при этом FF представляет собой более развитое состояние накопления липофусцина и поражения на уровне ПЭС. В зависимости от ангиографических данных и внешнего вида глазного дна на момент обращения пациентов с FF или синдромом Штаргардта подразделяют на 4 группы.
Бронзовое глазное дно и хориоидальная тишина. Это самая ранняя стадия синдрома Штаргардта и FF. Глазное дно практически нормальное, за исключением избыточного пигмента в ПЭС, который придает бронзовый цвет и затемняет детали сосудистой оболочки [13].
Атрофическая макулопатия. Это то, что классически называют синдромом Штаргардта. Первоначально потеря ПЭС может быть настолько минимальной, что у некоторых пациентов она видна только при ангиографии. Также появление бронзового цвета глазного дна и хориоидального молчания может не проявляться в первое десятилетие жизни. Однако позже появляются желтоватые отложения и становится очевидным накопление липофусцина. Очень часто появляется картина «бычьего глаза», и в этих случаях пациенты обычно жалуются на кольцевидную скотому, которая в некоторых случаях позволяет им сохранять хорошую остроту зрения до 40 лет. У этих пациентов могут иногда развиваться эксцентрические изменения на уровне ПЭС, которые включают гипертрофию, гиперплазию, фиброзную метаплазию и атрофию. Иногда у них также
могут развиваться субретинальные неоваскулярные мембраны и дисковидные поражения в макуле [18].
Тест цветового зрения обычно показывает легкую красно-зеленую дисхроматопсию. У многих пациентов наблюдается удлинение темновой адаптации. Электро-ретинографические данные обычно нормальные или слегка изменены. В некоторых случаях электроокуло-графия может быть с незначительными нарушениями
[9].
Атрофическая макулопатия с поздними признаками и симптомами пигментного ретинита. Данные изменения аналогичны таковым во второй группе, но в более позднем возрасте появляются признаки и симптомы пигментного ретинита, включая никталопию, диффузную потерю пигмента ПЭС, сужение сосудов сетчатки, а также фотопические и скотопические нарушения ЭРГ. В настоящее время считается, что многие из этих пациентов на самом деле страдают палочково-колбочковой дистрофией [4].
Fundus flavimaculatus. Данная клиническая картина описана Franceschetti. У этих пациентов могут быть центральные и парацентральные желтоватые отложения с минимальными ангиографическими или ретиноскопиче-скими признаками атрофии ПЭС. Обычно характерно хориоидальное молчание. Острота зрения может быть нормальной, если центр макулы не поражен, хотя у многих пациентов в макуле имеется большое пятно, вызывающее снижение зрения [17].
Диагностика
Данные глазного дна и потеря зрения обычно симметричны для обоих глаз, однако иногда один из двух глаз может быть поражен в большей степени. Также известно, что, как правило, члены одной семьи имеют тенденцию к одинаковому развитию с точки зрения начала, развития и тяжести потери зрения, хотя есть исключения, поскольку в одной семье может наблюдаться генетическая гетерогенность [1].
Что касается прогноза по зрению, в исследовании, проведенном на 95 пациентах с FF и синдромом Штаргардта, было отмечено, что через 19 лет вероятность сохранения остроты зрения > 20/40 (0,5) по крайней мере в одном глазу составляет 52%, 32% - через 29 лет, 22% - через 39 лет. Как только острота зрения достигает уровня 20/40, она имеет тенденцию к быстрому снижению и стабилизируется на уровне 20/200 (0,1).
Оптическая когерентная томография (ОКТ) с высоким разрешением также позволяет оценить степень потери слоя фоторецепторов, что может определить прогноз пациентов.
Аутофлюоресцентный метод исследования может помочь очертить участки атрофии, и они могут коррелировать с микропериметрией лучше, чем фотографии глазного дна. Однако участки пониженной аутофлюо-ресценции соответствуют областям глубоких скотом только у половины пациентов. Следовательно, необходимо измерять чувствительность сетчатки другими методами, а не ориентироваться только на данные флюоресцентной ангиографии [10].
Наличие пятен на средней периферии, особенно если они появляются в раннем возрасте, предполагает более неблагоприятный прогноз для пациентов с синдромом Штаргардта по сравнению с пациентами с изолированным поражением макулы. Шансы обнаружить изменения при помощи ЭРГ и ЭОГ выше у пациентов с FF и признаками и симптомами палочко-колбочковой
дистрофии. По этой причине электрофизиологические исследования также имеют важное прогностическое значение, особенно у молодых пациентов, у которых желтоватые отложения еще минимальны. Однако корреляции между пациентами с нарушениями со стороны ЭРГ с одним или несколькими заданными генотипами обнаружено не было [16].
Целесообразно оценить возможность постановки генетического диагноза с помощью автоматизированного чипа, который анализирует до 501 различных мутаций ABCA4, отправив ДНК в Asper Biotech (http://www.asperophthalmics.com) и который в настоящее время способен точно диагностировать до 98% существующих генетических вариантов этого заболевания [14].
Тактика ведения и лечение
Применение зрительных реабилитационных методик и использование наглядных пособий у этой группы больных обычно проводятся с успехом, поэтому их необходимо настоятельно рекомендовать. Кроме того, следует учитывать, что синдром Штаргардта поражает пациентов детских возрастных групп, которым может понадобиться помощь в обучении. Особенно важно рекомендовать использование селективных абсорбционных фильтров типа Corning, так как помимо улучшения типичной для этого заболевания адаптации в темноте, они могли бы уменьшить накопление аномального материала на уровне ПЭС, отсрочив вызываемое им повреждение [3].
У этих пациентов также чаще обнаруживаются поражения, вторичные по отношению к травме глаза, и, поэтому, было описано появление стойкого берлиновского помутнения сетчатки или обширных дегенеративных изменений ПЭС с субретинальным фиброзом, поэтому им следует рекомендовать избегать деятельности, при которой данные изменения могут возникнуть.
Кроме того, среди данной категории пациентов прием бета-каротинов (провитамина А) и ретинола (витамина А) противопоказан, так как накопление А2Е может увеличиваться при повышении уровня его субстратов [20].
Как это ни парадоксально, есть некоторые исследования, которые предполагают возможное благоприятное влияние производного витамина А (изотретиноина, препарата, используемого при лечении тяжелой формы акне, торговое название которого - Роакутан) за счет блокирования образования а2е. Препарат уменьшает накопление липофусцина при электронной микроскопии у трансгенных мышей ABCR-/-. Этот препарат ни в коем случае нельзя принимать без наблюдения врача. При использовании для лечения акне его никогда не назначают на неопределенный срок, а при длительном лечении дерматологи проводят контроль печеночных проб и липидов сыворотки (как правило, триглицеридов) каждые 3 месяца. По этой причине рекомендуется дождаться дополнительных доказательств эффективности и безопасности этого препарата при данном заболевании [11].
На экспериментальных животных проводится исследование генной терапии для лечения данного заболевания, которая направлена на снижение уровня A2E [15].
Заключение
Синдром Штаргардта - заболевание сетчатки с ауто-сомно-рецессивным типом наследования, при котором у
пациентов развивается двусторонняя макулярная дистрофия, приводящая к прогрессирующей потере зрения в раннем детстве. Диагноз в большинстве случаев основывается на выявлении желтоватых пятен при исследовании глазного дна и определении темной сосудистой оболочки при флюоресцентной ангиографии. Возможна постановка генетического диагноза с помощью автоматизированного чипа, который анализирует до 501 различных мутаций ABCA4. К настоящему времени не разработан четкий алгоритм ведения пациентов с синдромом Штаргардта, наибольшую доказательную базу имеют зрительные реабилитационные методики и использование селективных абсорбционных фильтров, улучшающих адаптацию в темноте.
Литература
1. Chen L., Lee W., de Carvalho J.R.L. et al. multi-platform imaging in ABCA4-associated disease. Sci Rep. 2019; 9: 6436.
2. Cicinelli M.V., Rabiolo A., Brambati M. et al. Factors influencing retinal pigment epithelium-atrophy progression rate in Stargardt disease. Transl Vis Sci Technol. 2020; 9: 33.
3. Cremers F.P.M., Lee W., Collin R.W.J., Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020; 79: 100861.
4. Curtis S.B., Molday L.L., Garces F.A., Molday R.S. Functional analysis and classification of homozygous and hypomorphic ABCA4 variants associated with Stargardt macular degeneration. Hum Mutat. 2020; 41: 1944-1956.
5. De Roach J.N., McLaren T.L., Thompson J.A. et al. The Australian Inherited Retinal Disease Registry and DNA Bank. Tasman Med J. 2020; 2: 60-67.
6. Di lorio V., Orrico A., Esposito G. et al. Disease progression in Italian Stargardt patients; a retrospective natural history study. Retina. 2019; 39: 1399-1409.
7. Fernanda Abalem M., Otte B., Andrews C. et al. Peripheral visual fields in ABCA4 Stargardt disease and correlation with disease extent on ultra-widefield fundus autofluorescence. Am J Ophthalmol. 2017; 184: 181-188.
8. Klufas M.A., Tsui I., Sadda S.R. et al. Ultrawidefield autofluorescence in ABCA4 Stargardt disease. Retina. 2018; 38: 403-415.
9. Kubota R., Birch D.G., Gregory J.K. et al. Randomised study evaluating the pharmacodynamics of emixustat hydrochloride in subjects with macular atrophy secondary to Stargardt disease. British Journal of Ophthalmology. 2022; 106: 403-408.
10. Kubota R., Gregory J., Henry S. et al. Pharmacotherapy for metabolic and cellular stress in degenerative retinal diseases. Drug Discov Today. 2020; 25: 30455-6.
11. Lindner M., Lambertus S., Mauschitz M.M. et al. Differential disease progression in atrophic age-related macular degeneration and late-onset Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017; 58: 1001-1007.
12. McBain VA, Townend J, Lois N. Progression of retinal pigment epithelial atrophy in Stargardt disease. Am J Ophthalmol. 2017; 154:146-154.
13. Müller P.L., Pfau M., Mauschitz M.M. et al. Comparison of green versus blue fundus autofluorescence in ABCA4-related retinopathy. Transl Vis Sci Technol. 2018; 7: 13.
14. Muller P.L., Gliem M., McGuinnes M. et al. Quantitative fundus autofluorescence in ABCA4-related retinopathy:
X X
о го А с.
X
го m
о
2 О
м м
CS CS
o
CS <0
functional relevance and genotype-phenotype correlation. Am J Ophthalmol. 2020; 222: 340-350.
15. Rosenfeld P.J., Dugel P.U., Holz F.G. et al. Emix-ustat hydrochloride for geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2018; 125: 1556-67.
16. Strauss R.W., Muoz B., Ho A. et al. Progression of Stargardt disease as determined by fundus autofluorescence in the retrospective progression of Stargardt disease study (ProgStar report no. 9). JAMA Ophthalmol. 2017; 135: 1232-1241.
17. Strauss R.W., Kong X., Ho A. et al. Progression of Stargardt disease as determined by fundus autofluorescence over a 12-month period: ProgStar report no. 11. JAMA Ophthalmol. 2019; 137: 1134-1145.
18. Strauss R.W., Kong X., Bittencourt M.G. et al. Sco-topic microperimetric assessment of rod function in Stargardt disease (smart) study: design and baseline characteristics (report No. 1). Ophthalmic Res. 2019; 61: 36-43.
19. Tanna P., Strauss R.W., Fujinami K. et al. Stargardt disease: clinical features, molecular genetics, animal models and therapeutic options. Br J Ophthalmol. 2017; 101: 2530.
20. Thompson J.A., De Roach J.N., McLaren T.L. et al. The genetic profile of Leber congenital amaurosis in an Australian cohort. Mol Genet Genomic Med. 2017; 5: 652-667.
Tactics of treatment and management of patients with Stargardt syndrome
Tsikarishvili N.R., Grigoryeva Yu.V.
S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution
JEL classification: C10, C50, C60, C61, C80, C87, C90_
Stargardt syndrome is the most common form of juvenile macular degeneration. The prevalence of the disease is 1 per 10,000. The most common is an autosomal recessive mode of inheritance and is caused by photoreceptor mutations directly in the ABCA4 gene. Purpose. To study the tactics of treatment and management of patients with
Stargardt syndrome. Methods. Systematic analysis of literature sources on databases PubMed,
Scopus, eLIBRARY, CYBERLENINKA, bibliography of key articles. Results. Stargardt syndrome is a disease in which patients develop bilateral macular degeneration leading to progressive loss of vision in early childhood. The diagnosis in most cases is based on the detection of yellowish spots in the study of the fundus and the definition of a dark choroid in fluorescein angiography. Genetic diagnosis is possible using an automated chip that analyzes up to 501 different ABCA4 mutations. To date, a clear algorithm for managing patients with Stargardt syndrome has not been developed; visual rehabilitation techniques and the use of selective absorption filters that improve adaptation in the dark have the largest evidence base.
Keywords: Stargardt syndrome, STDG1, fundus flavimaculatus, ABCA4, A2E, fluorescein angiography.
References
1. Chen L., Lee W., de Carvalho J.R.L. et al. multi-platform imaging in ABCA4-
associated disease. sci rep. 2019; 9:6436.
2. Cicinelli M.V., Rabiolo A., Brambati M. et al. Factors influencing retinal pig-
ment epithelium-atrophy progression rate in Stargardt disease. Transl Vis Sci Technol. 2020; 9:33.
3. Cremers F.P.M., Lee W., Collin R.W.J., Allikmets R. Clinical spectrum, ge-
netic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020; 79:100861.
4. Curtis S.B., Molday L.L., Garces F.A., Molday R.S. Functional analysis and
classification of homozygous and hypomorphic ABCA4 variants associated with Stargardt macular degeneration. Hum Mutat. 2020; 41: 19441956.
5. De Roach J.N., McLaren T.L., Thompson J.A. et al. The Australian Inher-
ited Retinal Disease Registry and DNA Bank. Tasman Med J. 2020; 2:6067.
6. Di Iorio V., Orrico A., Esposito G. et al. disease progression in Italian Star-
gardt patients; a retrospective natural history study. retina. 2019; 39:1399-1409.
7. Fernanda Abalem M., Otte B., Andrews C. et al. Peripheral visual fields in
ABCA4 Stargardt disease and correlation with disease extent on ultra-widefield fundus autofluorescence. Am J Ophthalmol. 2017; 184:181188.
8. Klufas M.A., Tsui I., Sadda S.R. et al. Ultrawidefield autofluorescence in
ABCA4 Stargardt disease. retina. 2018; 38:403-415.
9. Kubota R., Birch D.G., Gregory J.K. et al. Randomised study evaluating
the pharmacodynamics of emixustat hydrochloride in subjects with macular atrophy secondary to Stargardt disease. British Journal of Ophthalmology. 2022; 106:403-408.
10. Kubota R., Gregory J., Henry S. et al. Pharmacotherapy for metabolic and cellular stress in degenerative retinal diseases. Drug Disc Today. 2020; 25:30455-6.
11. Lindner M., Lambertus S., Mauschitz M.M. et al. Differential disease progression in atrophic age-related macular degeneration and late-onset Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017; 58:1001-1007.
12. McBain VA, Townend J, Lois N. Progression of retinal pigment epithelial atrophy in Stargardt disease. Am J Ophthalmol. 2017; 154:146-154.
13. Müller P.L., Pfau M., Mauschitz M.M. et al. Comparison of green versus blue fundus autofluorescence in ABCA4-related retinopathy. Transl Vis Sci Technol. 2018; 7:13.
14. Muller P.L., Gliem M., McGuinnes M. et al. Quantitative fundus autofluorescence in ABCA4-related retinopathy: functional relevance and geno-type-phenotype correlation. Am J Ophthalmol. 2020; 222:340-350.
15. Rosenfeld P.J., Dugel P.U., Holz F.G. et al. Emixustat hydrochloride for geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2018; 125:1556-67.
16. Strauss R. W., Muoz B., Ho A. et al. Progression of Stargardt disease as determined by fundus autofluorescence in the retrospective progression of Stargardt disease study (ProgStar report no. 9). JAMA Ophthalmol. 2017; 135:1232-1241.
17. Strauss R. W., Kong X., Ho A. et al. Progression of Stargardt disease as determined by fundus autofluorescence over a 12-month period: ProgStar report no. 11. JAMA Ophthalmol. 2019; 137:1134-1145.
18. Strauss R.W., Kong X., Bittencourt M.G. et al. Scotopic microperimetric assessment of rod function in Stargardt disease (smart) study: design and baseline characteristics (report No. 1). Ophthalmic Res. 2019; 61:36-43.
19. Tanna P., Strauss R.W., Fujinami K. et al. Stargardt disease: clinical features, molecular genetics, animal models and therapeutic options. Br J Ophthalmol. 2017; 101:25-30.
20. Thompson J.A., De Roach J.N., McLaren T.L. et al. The genetic profile of
Leber congenital amaurosis in an Australian cohort. Mol Genet Genomic Med. 2017; 5:652-667.
O LU
m x
3
<
m o x
X
