CC BY
70
Российская педиатрическая офтальмология. 2016; 11(1)
DOI 10.18821/1993-1859-2016-11-1-14-22
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016
УДК 617.736-003.8-055.5/.7:575.08
Зольникова И.В.1, ИвановаМ.Е.2, Стрельников В.В.3, Левина Д.В.1, Деменкова О.Н.1, Танас А.С.3, Рогатина Е.В.1, Егорова И.В.1, Рогова С.Ю.1, Приказюк Е.Ю.2
СПЕКТР МУТАЦИЙ ПРИ ABCA4-АССОЦИИРОВАННОЙ БОЛЕЗНИ ШТАРГАРДТА В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ
'ФГБУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, 105062, Москва, РФ;
2OOO «Офтальмик»,119334, Москва, РФ; 3ФГБНУ "Медико-генетический научный центр", 115478, Москва, РФ
Введение. Болезнь Штаргардта относится к наследственным абиотрофиям сетчатки с ранним началом и прогрессирующей потерей центрального зрения. Спектр мутаций в гене ABCA4 при болезни Штаргардта в Российской Федерации не изучен.
Цель работы. Изучить спектр мутаций в гене ABCA4 у российских пациентов с болезнью Штаргардта. Материал и методы. Обследовано 38 неродственных пациентов в возрасте от 6 до 48 лет (средний возраст 20±8,9 лет) с клинически установленным диагнозом болезни Штаргардта. Поиск мутаций ДНК, экстрагированной из лимфоцитов периферической крови обследуемых, проводили с использованием набора олигонуклеотидных праймеров Ion Ampliseq Inherited Disease Panel (Life Technologies, США). Для параллельного полупроводникового секвенирования кодирующих областей генов использовали прибор Ion Torrent PGM (Life Technologies, США). Пациентам проведены стандартное офтальмологическое обследование, электроретинография, оптическая когерентная томография, аутофлюоресценция глазного дна. Результаты. Установлен спектр мутаций в гене ABCA4 у пациентов из российской популяции с ауто-сомно-рецессивной болезнью Штаргардта. Мы обнаружили 45 аллелей, вызывающих заболевание: 14 ранее описанных в популяции Российской Федерации, 19 описаны нами впервые. Нами впервые выявлено 12 новых гетерозиготных мутаций: c.230T>A (rs61748527), c.4956T>G (rs61750561), c.2820C>G (rs61749445), c.5226delT, c.2537A>T, c.5753A>T, c.893delG, c.702insATC, c.3896T>G, c.1356delA, c.1341delGAT, c.231insGAAAA.
Обсуждение. Фенотип у пациентов с ABCA4-ассоциированной болезнью Штаргардта достаточно вариабелен. Различные мутации приводят к разной клинической картине. Сравнение генотипа и фенотипа показало различные эффекты мутаций.
Выводы. Спектр мутаций в гене в популяции пациентов Российской Федерации с болезнью Штаргардта отличается от такового в других популяциях. Выявлены 12 ранее не описанных мутаций и 19 мутаций описаны впервые в российской популяции.
Ключевые слова: Болезнь Штаргардта; ABCA4; секвенирование; спектр мутаций; электроретино-грамма; аутофлюоресценция; оптическая когерентная томография.
Для цитирования: Зольникова И.В., ИвановаM.E., СтрельниковВ.В., Левина Д.В., Деменкова O.N., ТанасЛ.С., Рогатина Е.В., Егорова И.В., Рогова С.Ю., Приказюк Е.Ю. Спектр мутаций при ЛВСЛ4-ассоциированной болезни Штаргардта в российской популяции. Российская педиатрическая офтальмология. 2016; 11 (1): 14-22. DOI 10.18821/1993-1859-2016-11-1-14-22.
Для корреспонденции: Зольникова Инна Владимировна, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник, ФГБУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава России», 105062, Москва, E-mail: innzolnikova@hotmail.com
Zol'nikovaI.V.1, IvanovaM.E.2, Strel'nikov V.V3, LevinaD.V1, Demenkova O.N.1, Tanas A.S.3, Rogatina E.V1, Egorova I.V.1, Rogova S.Yu.1, Prikazyuk E.Yu.2
THE SPECTRUM OF MUTATIONS IN THE PATIENTS PRESENTING WITH ABCA4-ASSOCIATED STARGARDT'S DISEASE IN A RUSSIAN POPULATION
1The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases, Moscow, 105062, Russian Federation; 2"Oftalmic" Ltd., Moscow 119334, Russian Federation; 3Medicogenetic Research Centre, Moscow 115478, Russian Federation
Introduction. Stargardt's disease is a hereditary retinal dystrophy characterized by the early manifestation and the progressive deterioration of visual acuity. The spectrum of mutations in the ABCA4 gene associated with this pathology in the Russian Federation has not been fully investigated.
Aim. The objective of the present study was to elucidate the spectrum of mutations in the ABCA4 gene in the Russian patients presenting Stargardt's disease.
Materials and methods. The study included a total of 38 unrelated patients at the age varying from 6 to 48 (mean 20 +- 8.9) years having the clinically confirmed diagnosis of Stargardt's disease. The search of mutations in DNA extracted from the peripheral blood lymphocytes of the patients was carried out with the use of a set of oligonucleotide primers (Ion Ampliseq Inherited Disease Panel; Life Technologies, USA). The Ion Torrent PGM Sequencer (Life Technologies, USA) was used for the parallel semiconductor sequencing of the gene-coding regions. All the patients underwent the standard ophthalmological examination, electroretinography, optical coherence tomography, and fundus autofluorescence.
Russian Pediatric Ophthalmology. 2016; 11(1)
DOI 10.18821/1993-1859-2016-11-1-14-22
Results. We established the spectrum of mutations in the ABCA4 gene in the patients of a Russian population suffering from autosomal-recessive Stargardt's disease. We identified 45 alleles responsible for the development of this condition. 14 of them had been earlier described in the Russian patients while 19 were discovered for the first time in this country although they had been known to occur in other populations. Moreover, we described 12 novel heterozygous variations, viz. c.230T>A (rs61748527), c.4956T>G (rs61750561), c.2820>G (rs81749445), c.5226delT, c.2537A>T, c.57353T, c.893delG, c.702 insATC, c.3896T>G, c.1356delA, c.1341delGAT, and c.231insGAAAA.
Discussion. The study has revealed the rather variable phenotype in the patients presenting with ABCA4-asso-ciated Stargardt's disease. A wide variety of mutations were shown to be responsible for the difference of the clinical picture of this condition in individual patients. The comparison of the genotypes and the phenotypes has demonstrated the differential effect of the concrete mutations.
Conclusion. The spectrum of mutations in the patients presenting with ABCA4-associated Stargardt's disease in the surveyed Russian population is different from that in other populations. We have revealed 12 previously unknown mutations; moreover 19 mutations have been described for the first time in this country although they had been previously known to occur in other populations.
Keywords: Stargardt's disease; ABCA4; sequencing; mutation spectrum; electroretinogram; autofluorescence; optical coherence tomography.
For citation: Zol'nikova I.V., Ivanova M.E., Strel'nikov V.V., Levina D.V., Demenkova O.N., Tanas A.S., Rogatina E.V., Egorova I.V., Rogova S.Yu., Prikazyuk E.Yu. The spectrum of mutations in the patients presenting with ABCA4-associated Stargardt's disease in a Russian population. (in Russ.). Rossiyskaya pediatricheskaya oftal'mologiya (Russian Pediatric Ophthalmology). 2016; 11(1): 14-22. DOI 10. 18821/1993-1859-2016-11-1-14-22.
For correspondence: Zol'nikova Inna Vladimirovna, doctor of medical sciences, senior research scientist, The Helmholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases, Moscow, 105062, Russian Federation. E-mail: innzolnilova@hotmail.com
Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest. Funding: The study had no sponsorship. Received 20 December 2015 Accepted 08 February 2016
Введение. Болезнь Штаргардта относится к наследственным абиотрофиям сетчатки с ранним началом и прогрессирующей потерей центрального зрения [1-5]. Классическое описание болезни Штаргардта представляет собой описание ма-кулярной дистрофии с отложением характерных желтоватых пятен [6]. Болезнь Штаргардта/жел-топятнистое глазное дно представляет собой нозологическую форму (ОМ1М 248200, http://www. omim.org/entry/248200), распространенность которой, по различным данным, составляет 1 на 800010 000 человек [7].
Болезнь Штаргардта/желтопятнистое глазное дно ОМ1М 248200) вызвана гомозигот-
ными или компаунд-гетерозиготными мутациями в гене ABCA4 (ОМ1М 601691), локализующемся на хромосоме 1р22, и наследуется аутосом-но-рецессивно [8,9]. Белок ABCА4 относится к одному из семи семейств АВС-переносчиков (переносчиков АТФ) и представляет собой ре-тиноспецифический мембранный белок, экс-прессируемый в дисках наружных сегментов палочковых и колбочковых фоторецепторов. Член суперсемейства белков АВС-переносчиков, участвующих в энергетически-зависимом транспорте субстратов через мембраны, ABCA4 переносит ^ретинилиден-фосфатодилэтаноламин из просвета в цитозольную среду диска фоторецептора, участвует в трансмембранном транспорте полностью=транс=ретиналя, облегчая его превращение до полностью=транс=ретинола [10-14].
Аутосомно-рецессивная болезнь Штаргардта/ желтопятнистое глазное дно характеризуется значительной клинической и генетической гетерогенностью [15-23]. Более 800 вызывающих заболе-
вание мутаций были описаны в гене ABCA4 при болезни Штаргардта. Большинство являются мис-сенс-мутациями, реже встречаются нонсенс-мутации, малые вставки/делеции и мутации, затрагивающие РНК-сплайсинг. Некоторые мутантные аллели, например, G863A, A1038V, и G1961E более распространены и могут встречаться с различной частотой в популяциях как результат «эффекта основателя» [15-23].
С момента открытия этиологического гена ABCA4 как причины болезни Штаргардта/желто-пятнистого глазного дна (STGD/FF) с аутосомно-рецессивным типом наследования описана фено-типическая вариабельность ABCA4-ретинопатии [15-32]. Ее проявления варьируют от классической болезни Штаргардта с ранним проявлением [15-23] до болезни Штаргардта с поздним проявлением [21-23], возрастной макулярной дегенерации (ВМД) [25-27], аутосомно-рецессивной колбочково-палочковой дистрофии [28-30] и ау-тосомно-рецессивного пигментного ретинита [28, 31, 32]. Спектр мутаций в гене ABCA4 при болезни Штаргардта в Российской Федерации не изучен.
Цель работы - выявить спектр мутаций в гене ABCA4 у российских пациентов с болезнью Штар-гардта.
Материал и методы. Обследованы 38 неродственных пациентов в возрасте от 6 до 48 лет (средний возраст 20±8,9 лет) с клинически установленным диагнозом болезни Штаргардта.
Поиск мутаций ДНК, экстрагированной из лимфоцитов периферической крови обследуемых, проводили с использованием набора олигонуклео-тидных праймеров Ion Ampliseq Inherited Disease Panel (Life Technologies, США). Для параллель-
Российская педиатрическая офтальмология. 2016; 11(1)
DOI 10.18821/1993-1859-2016-11-1-14-22
ного полупроводникового секвенирования кодирующих областей генов использовали прибор Ion ] Torrent PGM (Life Technologies, США). Результа- < ты секвенирования всех экзонов гена ABCA4 про- < анализированы с использованием программного обеспечения Torrent Suite, в составе Base Caller i (первичный анализ результатов секвенирования); Torrent Mapping Alignment Program - TMAP (вы- ; равнивание последовательностей относительно референсного генома NCBI build 37 - hg19); < Variation Caller (анализ вариаций нуклеотидных ] последовательностей). ;
Мультиплексная полимеразная цепная реакция ] (ПЦР) и последующие этапы подготовки базы данных были проведены при помощи Ion AmpliSeq
Library Kit 2.0 (Life Technologies) согласно прото- !
колу изготовителей. Для исключения артефактов < генетического секвенирования проводили секве-
нирование по Сенгеру участков ДНК с обнару- < женными мутациями на приборе ABI PRISM 3100
(Life Technologies) согласно протоколу производи- ] теля.
Аннотация функционального значения генети- (
ческих вариаций и фильтрация известных поли- (
морфизмов с использованием базы данных dbSNP I
проведены с помощью компьютерной программы ( ANNOVAR. Визуальный анализ данных, ручная фильтрация артефактов секвенирования и выравнивания последовательностей осуществлялись с использованием программы Integrative Genomic
Viewer - IGV. I
Пациентам проведено стандартное офтальмо- I логическое обследование, включающее автореф- I рактометрию, определение остроты зрения с мак- ( симальной оптической коррекцией, биомикроско- I пию, осмотр глазного дна и его фотографирование. I Электроретинографическое обследование вклю- I чало регистрацию электроретинограммы (ЭРГ) ( по стандартам ISCEV на аппаратно-программном ( комплексе «электроретинограф» (MBN, Россия) или электроретинографе RETI-port/scan 21 (Roland i Consult, Германия). Для оценки функции макуляр- ( ной области [33] регистрировали хроматическую I макулярную ЭРГ (МЭРГ) на красный стимул < («электроретинограф», МБН, Россия). Мульти- < фокальную электроретинограмму (мф-ЭРГ) реги- ] стрировали на электроретинографе RETI-port/scan < 21 (Roland Consult, Германия) для оценки топогра- ] фии биоэлектрической активности. Для визуали- ] зации сетчатки и оценки ее структуры проводили ( оптическую когерентную томографию (ОКТ) со ] спектральным интерферометром (спектральную ] ОКТ) на приборе Heidelberg Spectralis® HRA+ ( OCT (Heidelberg Engineering, Германия). Протоколы сканирования включали волюметрический скан макулы с центром в фовеа (73 горизонтальных B-скана, покрывающих сверху вниз зону размером 4,6 мм). Проводили качественную оценку ; структурных изменений сетчатки и количественную оценку толщины центральной сетчатки, то- ]
тального макулярного объема (ТМО) и протяженности отсутствующей гиперрефлективной линии сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов с использованием стандартного программного обеспечения. Макулярная карта включала центральное поле диаметром 1 мм, внутренние и наружные поля с диаметрами 2,22 мм и 3,45 мм соответственно. Количественные параметры сравнивали с нормативной базой Heidelberg и с опубликованными нормативными показателями Heidelberg Spectralis ® HRA+OCT. Изображения аутофлюоресценции глазного дна были получены при помощи конфокального сканирующего лазерного офтальмоскопа Гейдельбергский рети-нальный томограф (Heidelberg Retinal Angiograph 2 [HRA2]; Heidelberg Engeneering, Heidelberg, Germany) согласно стандартному протоколу.
Результаты. Выявленные нами 45 болезнь-ас-социированные мутации представлены в таблице.
У наших пациентов обнаружены 14 ранее известных для российской популяции мутаций: c.2828G>A (rs1801581), c.5882G>A (rs1800553), c.A3278A>C (rs61752418), c.1622T>C (rs61751392), c.2588G>C (rs76157638), c.2894A>G (rs201471607), c.1957C>T (rs61749420), c.203C>T (no RSID), c.3113C>T (rs61751374), c.1622T>C (rs61751392), c.3113C>T (rs61751374).
Нами впервые выявлены следующие 19 бо-лезнь-ассоциированных мутаций в российской популяции: c.2565G>A (rs61749438), c.2791G>A (rs58331765), c.1805G>A (rs61749410), c.3064G>A (rs61749459), c.2552G>A (rs61749436), c.5206T>C (rs61750568), c.1823T>A (rs61752399), c.1715G>A (rs61748559), c.5819T>C (rs61753033), c.4892T>C (rs61750158), c.3295T>C (rs61750119), c.2804T>C (rs61749444), c.1268A>G (rs3112831), c.1007C>G (rs61748547), c.6079C>T (rs61751408), c.4139C>T (rs61750130), c.768G>T (rs62645944), c.6316C>T (rs61750648), c.428C>T (rs62646860).
Нами также установлены 12 впервые выявленных новых гетерозиготных мутаций: c.230T>A (rs61748527), c.4956T>G (rs61750561), c.2820C>G (rs61749445), c.5226delT, c.2537A>T, c.5753A>T, c.893delG, c.702insATC, c.3896T>G, c.1356delA, c.1341delGAT, c.231insGAAAA. Проведенное сопоставление генотипа и фенотипа свидетельствует, что различные мутации приводят к разной клинической картине, что продемонстрировано на следующих клинических примерах: макулоди-строфии с множественными желтыми пятнами по всему глазному дну, макулодистрофии с парафо-веальными желтыми пятнами и макулодистрофии без желтых пятен.
Клинические примеры
Клинический случай 1. Пациентка Ц., 13 лет, обратилась к врачу с жалобами на ухудшение зрения в возрасте 7 лет. С момента первого визита в лечебное учреждение максимально корригируемая острота зрения на обоих глазах снизилась
Выявленные мутации у пациентов с болезнью Штаргардта в российской популяции*
ID пациента Ген Национальность Мутация Замененная аминокислота dbSNP ID ' rsID Зиготность Значение Известная для 8Т001, описана в популяции Новая
STGD001 АВСА4 Грузин с.5819Т>С Peul940Pro rs61753033 Гомозиготная Патогенная В испанской популяции
STGD002 АВСА4 Русский c.2828G>A Arg943Glii rsl801581 Гомозиготная Вероятно патогенная 8ТОБ1 и ВМД, в российской и испанской популяциях
STGD003 АВСА4 Русский С.19570Т Arg653Cys rs61749420 Гетерозиготная Патогенная 8ТОБ1, в российской и британской популяциях
STGD003 АВСА4 Русский С.2030Т Pro68Leu no RSID Гетерозиготная Вероятно патогенная 8ТОБ1 и ВМД, в российской и немецкой популяциях
STGD004 АВСА4 Русский c.2894A>G Asn965Ser rs201471607 Гетерозиготная Патогенная 8ТОБ1, в российской и датской популяциях
STGD004 АВСА4 Русский c.2828G>A Arg943Glii rsl801581 Гетерозиготная Вероятно патогенная 8ТОБ1 и ВМД, *в российской и испанской популяциях
STGD005 АВСА4 Русский c.2828G>A Arg943Glii rsl801581 Гетерозиготная Вероятно патогенная 8Т001 и ВМД, *в российской и испанской популяциях
STGD005 АВСА4 Русский cA3278A>C Aspl093Ala/Gly rs61752418 Гетерозиготная Патогенная ЭТООГ в российской и немецкой популяциях
STGD005 АВСА4 Русский с.ЗПЗОТ Alal038Val rs61751374 Гетерозиготная Патогенная ЭТООГ в российской, испанской, португальской, датской, немецкой и итальянской популяциях
STGD005 АВСА4 Русский с.1622Т>С Leu541Pro rs61751392 Гетерозиготная Патогенная ЭТООГ в российской, датской, немецкой, итальянской и южно африканской популяциях
STGD006 АВСА4 Русский c.2565G>A Trp855Ter rs61749438 Гетерозиготная Патогенная 8ТОБ1, в европейской популяции
STGD007 АВСА4 Чеченец c.2791G>A Val931Met rs58331765 Гетерозиготная Патогенная 8ТОБ1, в испанской, немецкой, португальской, итальянской и африканской популяциях
STGD008 АВСА4 Русский C.60790T Leu2027Phe rs61751408 Гетерозиготная Патогенная ЗТОБГ в британской, испанской, португальской, немецкой, итальянской и южно-африканской популяциях
STGD009 АВСА4 Русский c.2588G>C Gly863Ala rs76157638 Гетерозиготная Патогенная 8ТОБ1, в российской, африканской и британской популяциях
STGD010 АВСА4 Русский c.4139C>T Prol380Leu rs61750130 Гетерозиготная Патогенная ЭТОО1, в британской, португальской, немецкой и итальянской популяциях
STGD011 АВСА4 Русский c,1622T>C Leu541Pro rs61751392 Гетерозиготная Патогенная ЗТОЭГ в российской, европейской и южно-африканской популяциях
STGD012 АВСА4 Русский c.5882G>A Glyl961Glu rsl 800553 Гетерозиготная Патогенная ЗТОЭГ в российской, европейской и португальской популяциях
STGD013 АВСА4 Еврей с.ЗПЗОТ Alal038Val rs61751374 Гетерозиготная Патогенная 8ТОБ1, в российской, испанской, португальской, датской, немецкой и итальянской популяциях
STGD014 АВСА4 Украинец c.5882G>A Gly 1961 Glu rsl800553 Гетерозиготная Патогенная 8ТОБ1, в российской, европейской и порту гальской популяциях
STGD015 АВСА4 Русский c.768G>T Val256= rs62645944 Гетерозиготная Патогенная 8ТОБ1, в европейской и южно-африканской популяциях
STGD015 АВСА4 Русский C.63160T Arg2107Cys rs61750648 Гетерозиготная Патогенная 8ТОБ1, в афро-американской популяции
STGD016 АВСА4 Белорус c.230T>A Val77Glu rs61748527 Гетерозиготная Вероятно патогенная НОВАЯ
STGD017 АВСА4 Белорус c.5226delT frame shift no RSID Гетерозиготная Патогенная НОВАЯ
STGD018 АВСА4 Татарин c.2537A>T Asp846Val no RSID Гетерозиготная Сложно оценить НОВАЯ
STGD018 АВСА4 Татарин c.5753A>T Aspl918Val no RSID Гетерозиготная Вероятно патогенная НОВАЯ
STGD019 АВСА4 Русский c.893delG frame shift no RSID Гетерозиготная Патогенная НОВАЯ
DOI 10.18821/1993-1859-2016-11-1-14-22
е5 х
х Я К
н ю й н
и К К
и Й н
о
«
о л X
а
о
н м
я со
а
£ £3
ч
Й на
Я н
° Й я ° я ® Й X
О^ОО^
О^ОЗт нОннО
! о
С
«
§
о 'К 0 С о Л га и
<0< О
2нО н ХслХ м
X
£
с
15
^
о
а £
<
л &
£
и<и<и<и
Й Й
X X
3 3
¡5 £
о с
з !Е
о о
л а
В В
С^ 00 С^ О
^ ем
М го
я Й
53 3
8 8 5 5
X X
а | ¡а §
а
2 <
и
и <ч
О н
О .
оно
• < Л
оооом
СМ Рч
< < О О
т т < <
■-Н ^
<4 <4 О о
О О н н
сЛ сЛ
и<и<и<и
ррррр Щ
ооооо о
<D<D<D<D<D 03 _ — — — — — —
тттттхтххххххх
§ § 1 оор
ЙЙ2
а а | ¡ав
ОСЛОО
§§§§ ОООО
оооо ££££
сч
^^^^^ р ооооо с
ЭТЭТЭТЭТЭТ СП ООООО О
ннннн н иииии и
^г^гсл^г
а ш 00 00
* ? ш О рг 5о рг <ч 5о рг
о Й и: !- V, V, V, о й о й и: о й
& 2
<
нОи
<
С
О
00
о Й Д^ ¡5-Рч Рч
о
В
О < О О о О о <
Л Л Л Л Л Л Л Л
н о Н н Н Н О Н
<ч ю ю ^Г о т
о о <ч сч
<ч гч 00 00 00 00
<1 г^ '—1
о о о
О
л о
И
н о
Л м
о .3
РнРчРнРнРнРнг^РчС^^
<< <<<<<<<<<<<<<<
оо оооооооооооооо
тт тттттттттттттт
<< <<<<<<<<<<<<<<
с^с^ <N<N<N<N<NCOCOCOCOCOCOCOCOC<")
оо оооооооооооооо
оо оооооооооооооо
ОО оооооооооооооо
нн нннннннннннннн
СЛСЛ ИИИИИИИИИИИИИИ
к к
Й ^
и
К Л
X
до 0,03. С помощью офтальмоскопии были выявлены макулодистрофия и множественные желтые пятна по всему глазному дну (рис. 1, а, б, см. вклейку).
На ОКТ (рис. 2, а, б, см. вклейку) визуализируется уменьшение толщины сетчатки в фовеа (норма 270±22 мкм), в парафовеа (норма 332±19 мкм) и пери-фовеа (норма 332±20 мкм) и снижение тотального макулярного объема (ТМО), в норме 7,7±0,25 мм3. Нарушение архитектоники сетчатки в этих зонах заключается в отсутствии трехслойной гиперрефлективной структуры наружной сетчатки, состоящей из мембраны Бруха, ретинального пигментного эпителия (РПЭ) и наружной пограничной мембраны; дефекта эллипсоидной зоны - интерфейса (сочленения) наружных и внутренних сегментов фоторецепторов, мелкие гиперрефлективные очажки в слое РПЭ, соответствующие отложениям липофусцина, которые выглядят как желтые пятна на глазном дне.
Аутофлюоресценция глазного дна показала единичные гиперфлюорес-цирующие очажки, соответствующие участкам накопления липофусцина и множественные очажки гипофлюо-ресценции по всему глазному дну, соответствующие дефектам РПЭ, образовавшимся после резорбции желтых пятен. Очаги атрофии РПЭ сливались друг с другом в зоне фовеа (рис. 3, а, б, см. вклейку).
Максимальная ЭРГ (комбинированный палочко-колбочковый ответ) имеет нормальную амплитуду и латент-ность а- и Ь-волн, указывающие на сохранность функции периферической сетчатки (рис. 4, а, б см. вклейку). Сниженная амплитуда и удлиненная латентность высокочастотной ритмической ЭРГ на 30 Гц свидетельствует о снижении ответа колбочковой системы сетчатки (рис. 4, в, г, см. вклейку). Амплитуда макулярной ЭРГ на красный стимул снижена, что подтверждает нарушение функции фовеа (рис. 4, д, е, см. вклейку).
Генотип: мутация в гене АВСА4 КМ_000350.2:с.5819Т>С (рХеи1940Рго) в гомозиготном состоянии.
Клинический случай 2. Пациентка С., 27 лет, обратилась к врачу с жалобами на ухудшение зрения в возрасте 25 лет. Острота зрения с максимальной коррекцией при визите составила OD = 0,4, 08 = 0,2.
С помощью офтальмоскопии выявлена макуло-дистрофия и расположенные парафовеально желтые пятна (рис. 5, а, б, см. вклейку).
Мф-ЭРГ выявила снижение ретинальной плотности компонента Р1 в центральной зоне (рис. 6, а, б, см. вклейку)
Скотопическая ЭРГ (рис. 7, а, б, см. вклейку) и максимальная ЭРГ (комбинированный колбочко-палочковый ответ) в норме (рис. 7, в, г, см. вклейку), что свидетельствует о сохранной функции палочковой системы и периферической сетчатки. Ос-цилляторные потенциалы в норме (рис. 7, д, е, см. вклейку). Фотопическая (рис. 8, а, б, см. вклейку) и высокочастотная ритмическая ЭРГ на 30 Гц (рис. 8, в, г, см. вклейку) в норме, что указывает на нормальную функцию колбочковой системы сетчатки.
Генотип: мутации в гене ABCA4 ге201471607 (c.A2894G:p.N965S) в гетерозиготном состоянии и ге1801581 (c.2828G>A, p.Arg943Gln) в гетерозиготном состоянии.
Клинический случай 3. Пациентка Н., 11 лет, обратилась к врачу с жалобами на ухудшение зрения в возрасте 7 лет. С момента первого обследования максимально корригируемая острота зрения на обоих глазах снизилась до 0,15 с максимальной коррекцией.
При офтальмоскопии выявлена макулярная дистрофия без желтых пятен (рис. 9, а, б, см. вклейку).
Спектральная ОКТ показала уменьшение толщины сетчатки в фовеоле, нарушение архитектоники сетчатки: потеря интерфейса наружных/внутренних сегментов фоторецепторов (эллипсоидной зоны) в фовеа и парафовеа.
Максимальная ЭРГ (комбинированный палочко-во-колбочковый ответ) с нормальной амплитудой и латентностью а- и Ь-волн, отражающие нормальное функционирование периферической сетчатки (рис. 10, а, б, см. вклейку); амплитуда и латентность высокочастотной ритмической ЭРГ на 30 Гц демонстрируют нормальный ответ колбочковой системы (рис. 10, в, г, см. вклейку). Амплитуда макулярной ЭРГ на красный стимул снижена, что указывает на нарушение функции фовеа (рис. 10, д, е, см. вклейку).
Генотип: у данной пациентки были обнаружены 2 новые мутации в гене ABCA4, ранее не описанные: ABCA4:exon16:c.A2537T:p.D846V и ABCA4:exon41:c.A5753T:p.D1918V
Обсуждение. Спектр мутаций в гене ABCA4 у пациентов из российской популяции с аутосомно-рецессивной болезнью Штаргардта описан впервые. Среди обследованных нами 38 пациентов с патогенными аллелями, вызывающими болезнь Штаргардта, мы обнаружили 45 патогенных аллелей, вызывающих заболевание. Двенадцать мутаций выявлены нами впервые и, по-видимому, характерны только для российской популяции.
Мутации в гене ABCA4 ассоциированы с широким спектром ретинальных дегенераций с различным возрастом манифестации, зрительными
Russian Pediatric Ophthalmology. 2016; 11(1)
DOI 10.18821/1993-1859-2016-11-1-14-22
функциями и течением, что создает сложности в диагностике [19]. Исследователи предпринимают попытки коррелировать тип дефекта гена с определенным фенотипом [15-19].
Сравнение генотипа и фенотипа показало различные эффекты мутаций. Так, гетерозиготная мутация c.C3113T (A1038V) c гетерозиготной заменой c.T1622C L541P в парном аллеле приводит к аутосомно-рецессивной ABCA4-ассоциирован-ной болезни Штаргардта с классическим началом и течением: быстрым снижением остроты зрения в возрасте 7 лет до 0,1, а затем до сотых (0,02) с эволюцией дистрофических изменений в макуле от офтальмоскопической картины «бычьего глаза» в «кованую бронзу», сформированную к возрасту 21 год. Гомозиготная замена A1038V (NM_000350.2(ABCA4):c.3113C>T) привела у одного из наших пациентов к началу болезни Штар-гардта в возрасте 12 лет с относительно благоприятным течением: острота зрения на момент осмотра в возрасте 19 лет составила OD 0,3 и OS 0,4.
Вторая наиболее распространенная мутация - гомозигота NM_000350.2(ABCA4):c.5882G>A (p.Gly1961Glu) была обнаружена нами у одного пациента, что составило 3,3%. Возраст манифестации заболевания составил 7 лет. На глазном дне в фовеальной области были выявлены очажки атрофии РПЭ.
Гомозиготная замена NM_000350.2(ABCA4): c.2588G>C(p.Gly863Ala) обнаружена нами у одной пациентки. У нее выявлено близкое к классическому течение заболевания с задокументированным началом в возрасте 9 лет и максимальной корригированной остротой зрения 0,4 на обоих глазах в возрасте 12 лет. На глазном дне парамакулярно были выявлены кольцевидно расположенные желтые очажки.
Болезнь Штаргардта с поздним началом и относительно высокой максимально корригированной остротой зрения, описанная в клиническом случае 2, обнаружена при замене C.A2894G, белковая аннотация N965S (OMIM rs201471607) в одном аллеле с мутацией c.2828G>A в другом, белковая аннотация p.Arg943Gln (OMIM rs1801581). Эти данные дополняют сведения других авторов [21-23].
В данную работу мы включили только данные о мутациях в гене ABCA4 у больных с болезнью Штаргардта. Известны также мутации в других генах, приводящих к дегенерации сетчатки, сходной с болезнью Штаргардта: STGD3 с мутациией в гене ELOVL4, STGD4 c мутацией в гене PROM1 и ювенильной макулярной дегенерацией с мутацией в гене CNGB3. Клинико-генетические данные таких пациентов будут представлены нами в дальнейших работах.
Электроретинография остается важнейшей диагностической методикой, позволяющей установить диагноз болезни Штаргардта [1-5, 31, 34-37]. Наиболее значима объективная оценка функции макулярной области сетчатки: c этой це-
DOI 10.18821/1993-1859-2016-11-1-14-22
лью регистрируется макулярная [33-35] или муль-тифокальная [31, 34, 36] электроретинограмма. Преимуществом МЭРГ является возможность ее регистрации при низкой остроте зрения, поскольку методика включает использовании линзы-присоски и не требует стабильной фиксации взора, которая может быть достигнута при остроте зрения выше 0,1 [36]. Различные типы дисфункции макулярной области характеризуются снижением биоэлектрической активности сетчатки только в фовеа, во всей макуле в пределах сосудистых аркад или в сочетании со снижением функции за пределами макулярной области и могут служить для более точного описания фенотипа.
Фотопическая и высокочастотная ритмическая ЭРГ на 30 Гц также являются важными методиками, применяющимися при болезни Штаргардта для оценки функции колбочковой системы сетчатки и более точно характеризуют фенотип [1-5, 31, 34-38].
ОКТ также информативна для диагностики болезни Штаргардта и определения ее фенотипа [34-36, 39-41]. Анализ толщины центральной сетчатки позволяет количественно оценить степень ее уменьшения в фовеа, парафовеа и перифовеа и установить различную степень снижения ТМО. Анализ ретинальных пятен, которые обнаруживаются при желтопятнистом глазном дне (fundus flavimaculatus) и других фенотипах болезни Штар-гардта и особенностей их локализации в сетчатке позволяет подтвердить сам диагноз болезни Штаргардта и верифицировать ее фенотип.
Анализ пятен методом аутофлюоресценции глазного дна также чрезвычайно информативен. Он представляет возможность дифференцировать гиперфлюоресцирующие ретинальные пятна, характеризующиеся накоплением липофусцина и видимые при офтальмоскопии как желтые пятна и гипофлюоресцирующие очажки атрофии РПЭ, образовавшиеся в результате резорбции желтых пятен. Использование этого метода визуализации позволяет определить наличие и распространенность атрофии РПЭ в фовеа, не столь явно видимой при офтальмоскопии [35, 41-43].
Метода лечения болезни Штаргардта на сегодняшний день пока не существует, однако в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования в эксперименте и клинике. Антиоксидан-ты замедляют процессы перекисного окисления липидов, составляющие патогенетическое звено прогрессирования болезни Штаргардта [3]. Светофильтры, а также оптические приборы и электронные устройства могут существенно улучшить качество жизни пациентов с болезнью Штаргардта [3, 42]. Показано назначение нутрицевтиков, содержащих лютеин и зеаксантин.
Исходя из представленных примеров, нами отмечено, что клиническая картина и результаты функциональных исследований (ЭРГ, ОКТ) отличаются у разных пациентов. Это может вызывать
сомнения у клиницистов при постановке диагноза, однако генетические исследования подтверждают болезнь Штаргардта/желтопятнистое глазное дно.
У детей инвалидизация наступает рано, поэтому целесообразно проводить диагностические тесты сразу после появления жалоб. В первую очередь рекомендуется назначение очковой коррекции с лечебными светофильтрами, спецсредства коррекции и электронные средства увеличения. Другой важной рекомендацией является ранняя социальная адаптация ребенка.
Заключение
Спектр мутаций в гене ABCA4 в популяции пациентов Российской Федерации с болезнью Штар-гардта отличается от такового в других популяциях. Выявлены 12, ранее не описанных мутаций и 19 мутаций описаны впервые в Российской популяции.
Фенотипическая картина глазного дна у пациентов с ABCA4-ассоциированной болезнью Штаргардта достаточно вариабельна. Различные мутации приводят к разной клинической картине. Корреляция генотипа и фенотипа требует дальнейшего изучения на выборке пациентов и расширяет наши знания о наследственных заболеваниях сетчатки, позволяя усовершенствовать консультирование пациентов с этим заболеванием. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Шамшинова А.М., Зуева М.В., Залетаев Д.В., Цапенко И.В., Зольникова И.В., Яковлев А.А. Современная молекулярная генетика и наследственные дистрофии сетчатки. Клин. оф-тальмол. 2001; 2 (4): 142.
2. Шамшинова А.М. Классификация дистрофий сетчатки. В кн.: Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва / Под ред. А.М. Шамшиновой. М.: Медицина; 2001: 36-46.
3. Зольникова И.В., Рогатина Е.В. Дистрофия Штаргардта: клиника, диагностика, патогенез, лечение. Клиницист. 2010 (1): 29-33.
4. Birch D. Stargardt disease. In: Heckenlively J., Arden G., ed. Principles and Practice of Clinical Electrophysiology of Vision. 2nd Ed. London: The MIT Press; 2006: 727-34.
5. Noble K.G., Carr R.E. Stargardt's disease and fundus flavimaculatus. Arch. Ophthalmol. 1979; 97: 1281-5.
6. Stargardt K. Uber familiare, progressive Degeneration in der Makulagegend des Auges Graefes. Arch. Ophthalmol. 1909; 71: 534-50.
7. Blacharski P.A. Fundus flavimaculatus. In: Newsome D.A., ed. Retinal Dystrophies and Degenerations. New York: Raven Press; 1988: 135-59.
8. Allikmets R., Singh N., Sun H. et al. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy. Nat. Genet. 1997; 15: 236-46.
9. Nasonkin I., Illing M., Koehler M.R. et al. Mapping of the rod photoreceptor ABC transporter (ABCR) to 1p21-p22.1 and identification of novel mutations in Stargardt's disease. Hum. Genet. 1998; 102: 21-6.
10. Sun H., Nathans J. Stargardt's ABCR is localized to the disc membrane of retinal rod outer segments. Nat. Genet. 1997; 17: 15-6.
11. Weng J., Mata N.L., Azarian S.M. et al. Insights into the function of Rim protein in photoreceptors and etiology of Stargardt's
Russian Pediatric Ophthalmology. 2016; 11(1)
disease from the phenotype in abcr knockout mice. Cell. 1999; 98: 13-23.
12. Molday L.L., Rabin A.R., Molday R.S. ABCR expression in fo-veal cone photoreceptors and its role in Stargardt macular dystrophy. Nat. Genet. 2000; 25: 257-8.
13. Островский М.А. Молекулярные механизмы повреждающего действия света на структуры глаза. В кн.: Клиническая физиология зрения. 3-е изд. / Под ред. А.М. Шамшиновой. М.: MBN; 2006; 109-21.
14. Quazi F., Lenevich S., Molday R.S. ABCA4 is an N-retinylide-nephosphatidylethanolamine and phosphatidylethanolamine importer. Nat. Commun. 2012; 3: 925.
15. Lewis R.A., Shroyer N.F., Singh N. et al. Genotype/Phenotype analysis of a photoreceptor-specific ATP-binding cassette transporter gene, ABCR, in Stargardt disease. Hum. Genet. 1999; 64: 422-34.
16. Lois N., Holder G.E., Bunce C., Fitzke F. W., Bird A.C. Phenotypic subtypes of Stargardt macular dystrophy-fundus flavimaculatus. Arch. Ophthalmol. 2001; 119: 359-69.
17. Klevering B.J., Deutman A.F., Maugeri A. et al. The spectrum of retinal phenotypes caused by mutations in the ABCA4 gene. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2005; 243: 90-100.
18. Burke T.R., Tsang S.H. Allelic and phenotypic heterogeneity in ABCA4 mutations. Ophthalm. Genet. 2011; 32: 165-74.
19. Kjellström U. Association between genotype and phenotype in families with mutations in the ABCA4 gene. Molecular Vision. 2014; 20: 89-104.
20. Gerth C., Andrassi-Darida M., Bock M., et al. Phenotypes of 16 Stargardt macular dystrophy/fundus flavimaculatus patients with known ABCA4 mutations and evaluation of genotype-phenotype correlation. Albrecht Graefes Arch. Ophthalmol. 2002; 240 (8): 628-38.
21. Yatsenko A.N., Shroyer N.F., Lewis R.A., Lupski J.R. Late-onset Stargardt disease is associated with missense mutations that map outside known functional regions of ABCR (ABCA4). Hum. Genet. 2001; 108: 346-55.
22. Westeneng-van Haaften S.C., Boon C.J., Cremers F.P. et al. Clinical and genetic characteristics of late-onset Stargardt's disease. Ophthalmology. 2012; 119: 1199-210.
23. Maugeri A., van Driel M.A., van de Pol D.J.R. et al. The 2588G^C mutation in ABCA4 gene is a mild frequent founder mutation in the Western European population and allows the classification of ABCA4 mutations in patients with Stargardt disease. Am. J. Hum. Genet. 1999; 64: 1024-35.
24. Van Driel M.A., Maugeri A., Klevering B.J. et al. ABCR unites what ophthalmologists divide. Ophthalm. Genet. 1998; 19: 11722.
25. Shroyer N.F., Lewis R.A., Yatsenko A.N. et al. Cosegregation and functional analysis of mutant ABCR (ABCA4) alleles in families that manifest both Stargardt disease and age-related macular degeneration. Hum. Mol. Genet. 2001; 10: 2671-8.
26. Rivera A., White K., Stohr H. A comprehensive survey of sequence variation in the ABCA4 (ABCR) gene in Stargardt disease and age-related macular degeneration. Am. J. Hum. Genet. 2000; 67: 800-13.
27. Souied E.H., Ducroq D., Rozet J.M., Gerber S., ABCR gene analysis in familial exudative age-related macular degeneration. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41: 244-7.
28. Cremers F.P., Van De Pol D.J., Van Driel M. et al. Autosomal recessive retinitis pigmentosa and cone-rod dystrophy caused by splice site mutations in the Stargardt's disease gene ABCR. Hum. Mol. Genet. 1998; 7: 355-62.
29. Fishman G.A., Stone E.M., Eliason D.A., Taylor C.M. ABCA4 gene sequence variations in patients with autosomal recessive cone-rod dystrophy. Arch. Ophthalmol. 2003; 121: 851-5.
30. Birch D.G., Peters A.Y., Locke K.L. et al Visual function in patients with cone-rod dystrophy (CRD) associated with mutations in the ABCA4 (ABCR) gene. Exp. Eye Res. 2001; 73: 877-86.
31. Rudolph G., Kalpadakis P., Haritoglou C., et al. Mutationen im ABCA4-Gene in einer Familie mit Stargardtscher Erkrankung und Retinitis pigmentosa (STGD1/RP19). Klin. Monatsbl. Au-genheilk. 2002; 219: 590-6.
32. Shroyer N.F., Lewis R.A., Yatsenko A.N., and Lupski J.R. Null missense ABCR (ABCA4) mutations in a family with Stargardt
DOI 10.18821/1993-1859-2016-11-1-14-22
disease and retinitis pigmentosa. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42: 2757-61.
33. Шамшинова А.М., Говардовский В.И., Голубцов К.В. Локальная электроретинография в клинике глазных болезней. Вест. офтальмол. 1989; 105 (6): 47-9.
34. Зольникова И.В., Карлова И.З., Рогатина Е.В. Макулярная и мультифокальная ЭРГ в диагностике дистрофии Штаргардта. Вест. офтальмол. 2009; 125 (1): 41-6.
35. Деменкова О.Н., Зольникова И.В., Иванова М.Е. и др. Маку-лярная электроретинография и методы визуализации в диагностике болезни Штаргардта. Вестник новых медицинских технологий. 2014; 1 (электронный журнал).
36. Зольникова И.В. Современные электрофизиологические и психофизические методы диагностики при дистрофиях сетчатки (обзор литературы). Офтальмохирургия и терапия. 2004; (2): 30-40.
37. LaChapelle P., Little J. M., Roy M.S. The electroretinogram in Stargardt's disease and fundus flavimaculatus. Docum. Ophthalmol. 1990; 73: 395-404.
38. Querques G., Leveziel N., Benhamou N. et al. Analysis of retinal flecks in fundus flavimaculatus using optical coherence tomography. Br. J. Ophthalmol. 2006; 90 (9): 1157-62.
39. Testa F., Rossi S., Sodi A. et al. Correlation between photorecep-tor layer integrity and visual function in patients with Stargardt disease: implications for gene therapy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2012; 53: 4409-15.
40. Gomes N.L., Greenstein V.C., Carlson J.N. et al. A comparison of fundus autofluorescence and retinal structure in patients with Stargardt disease. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009; 50 (8): 3953-9.
41. Cukras С.А., Wong W.T., Caruso R. et al. Centrifugal Expansion of Fundus Autofluorescence Patterns in Stargardt Disease Over Time. Arch. Ophthalmol. 130 (2): 171-9.
42. Smith R.T., Gomes R.T., Barile G. et al. Lipofuscin autofluorescent metrics in progressive STGD. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009; 50 (8): 3907-14.
43. Егорова Т.С. Слабовидение у детей, методы и способы его коррекции. В кн.: Зрительные функции и их коррекция у детей / Под ред. С.Э. Аветисова, Т.П. Кащенко, А.М. Шамшиновой. М.; Медицина; 2005: 14-38.
REFERENCES
1. Shamshinova A.M., Zueva M.V., Zaletaev D.V., Tsapenko I.V., Zol'nikova I.V., Yakovlev A.A. Modern molecular genetics and hereditary retinal dystrophies. Clin. Opthalmol. 2001; 2 (4): 142. (in Russian)
2. Shamshinova A.M. Classification of retinal dystrophies. In: Hereditary and Congenital Diseases of the Retina and Optic Nerve. [Nasledstvennye i vrozhdennye zabolevaniya setchatki i zritel'nogo nerva] / Ed. A.M. Shamshinova. Moscow: Meditsina; 2001: 36-46. (in Russian)
3. Zol'nikova I.V., Rogatina E.V. Stargardt's dystrophy: clinical signs, diagnostics,pathogenesis, treatment. Klinitsist. 2010; (1): 29-33. (in Russian)
4. Birch D. Stargardt disease. In: Heckenlively J., Arden G., ed. Principles and Practice of Clinical Electrophysiology of Vision. 2nd Ed. London: The MIT Press; 2006: 727-34.
5. Noble K.G., Carr R.E. Stargardt's disease and fundus flavimaculatus. Arch. Ophthalmol. 1979; 97: 1281-5.
6. Stargardt K. Uber familiare, progressive Degeneration in der Makulagegend des Auges Graefes. Arch. Ophthalmol. 1909; 71: 534-50.
7. Blacharski P.A. Fundus flavimaculatus. In: Newsome D.A., ed. Retinal Dystrophies and Degenerations. New York: Raven Press; 1988: 135-59.
8. Allikmets R., Singh N., Sun H. et al. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy. Nat. Genet. 1997; 15: 236-46.
9. Nasonkin I., Illing M., Koehler M.R. et al. Mapping of the rod photoreceptorABC transporter (ABCR) to 1p21-p22.1 and identification of novel mutations in Stargardt's disease. Hum. Genet. 1998; 102: 21-6.
10. Sun H., Nathans J. Stargardt's ABCR is localized to the disc
DOI 10.18821/1993-1859-2016-11-1-14-22
membrane of retinal rod outer segments. Nat. Genet. 1997; 17: 15-6.
11. Weng J., Mata N.L., Azarian S.M. et al. Insights into the function of Rim protein in photoreceptors and etiology of Stargardt's disease from the phenotype in abcr knockout mice. Cell. 1999; 98: 13-23.
12. Molday L.L., Rabin A.R., Molday R.S. ABCR expression in fo-veal cone photoreceptors and its role in Stargardt macular dystrophy. Nat. Genet. 2000; 25: 257-8.
13. Ostrovskiy M.A. Molecular mechanisms of the damaging effect of light on the structures of the eye. In: Clinical Physiology of Vision. [Klinicheskaya fiziologiya zreniya]. 3rd ed. / Ed. Sham-shinova A.M. Moscow: MBN; 2006: 109-21. (in Russian)
14. Quazi F., Lenevich S., Molday R.S. ABCA4 is an N-retinylide-nephosphatidylethanolamine and phosphatidylethanolamine importer. Nat. Commun. 2012; 3: 925.
15. Lewis R.A., Shroyer N.F., Singh N. et al. Genotype/Phenotype analysis of a photoreceptor-specific ATP-binding cassette transporter gene, ABCR, in Stargardt disease. Hum. Genet. 1999; 64: 422-34.
16. Lois N., Holder G.E., Bunce C., Fitzke F. W., Bird A.C. Phenotypic subtypes of Stargardt macular dystrophy-fundus flavimaculatus. Arch. Ophthalmol. 2001; 119: 359-69.
17. Klevering B.J., Deutman A.F., Maugeri A. et al. The spectrum of retinal phenotypes caused by mutations in the ABCA4 gene. GraefesArch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2005; 243: 90-100.
18. Burke T.R., Tsang S.H. Allelic and phenotypic heterogeneity in ABCA4 mutations. Ophthalm. Genet. 2011; 32: 165-74.
19. Kjellstrom U. Association between genotype and phenotype in families with mutations in the ABCA4 gene. Molecular Vision. 2014; 20: 89-104.
20. Gerth C., Andrassi-Darida M., Bock M., et al. Phenotypes of 16 Stargardt macular dystrophy/fundus flavimaculatus patients with known ABCA4 mutations and evaluation of genotype-phenotype correlation. Albrecht Graefes Arch. Ophthalmol. 2002; 240 (8): 628-38.
21. Yatsenko A.N., Shroyer N.F., Lewis R.A., Lupski J.R. Late-onset Stargardt disease is associated with missense mutations that map outside known functional regions of ABCR (ABCA4). Hum. Genet. 2001; 108: 346-55.
22. Westeneng-van Haaften S.C., Boon C.J., Cremers F.P. et al. Clinical and genetic characteristics of late-onset Stargardt's disease. Ophthalmology. 2012; 119: 1199-210.
23. Maugeri A., van Driel M.A., van de Pol D.J.R. et al. The 2588G^C mutation in ABCA4 gene is a mild frequent founder mutation in the Western European population and allows the classification of ABCA4 mutations in patients with Stargardt disease. Am. J. Hum. Genet. 1999; 64: 1024-35.
24. Van Driel M.A., Maugeri A., Klevering B.J. et al. ABCR unites what ophthalmologists divide. Ophthalm. Genet. 1998; 19: 117-22.
25. Shroyer N.F., Lewis R.A., Yatsenko A.N. et al. Cosegregation and functional analysis of mutant ABCR (ABCA4) alleles in families that manifest both Stargardt disease and age-related macular degeneration. Hum. Mol. Genet. 2001; 10: 2671-8.
26. Rivera A., White K., Stohr H. A comprehensive survey of sequence variation in the ABCA4 (ABCR) gene in Stargardt disease and age-related macular degeneration. Am. J. Hum. Genet. 2000; 67: 800-13.
27. Souied E.H., Ducroq D., Rozet J.M., Gerber S., ABCR gene analysis in familial exudative age-related macular degeneration. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41: 244-7.
28. Cremers F.P., Van De Pol D.J., Van Driel M. et al. Autosomal recessive retinitis pigmentosa and cone-rod dystrophy caused by splice site mutations in the Stargardt's disease gene ABCR. Hum. Mol. Genet. 1998; 7: 355-62.
29. Fishman G.A., Stone E.M., Eliason D.A., Taylor C.M. ABCA4 gene sequence variations in patients with autosomal recessive cone-rod dystrophy. Arch. Ophthalmol. 2003; 121: 851-5.
30. Birch D.G., Peters A.Y., Locke K.L. et al Visual function in patients with cone-rod dystrophy (CRD) associated with mutations in the ABCA4 (ABCR) gene. Exp. Eye Res. 2001; 73: 877-86.
31. Rudolph G., Kalpadakis P., Haritoglou C., et al. Mutationen im ABCA4-Gene in einer Familie mit Stargardtscher Erkrankung und Retinitis pigmentosa (STGD1/RP19). Klin. Monatsbl. Au-genheilk. 2002; 219: 590-6.
32. Shroyer N.F., Lewis R.A., Yatsenko A.N., and Lupski J.R. Null missense ABCR (ABCA4) mutations in a family with Stargardt disease and retinitis pigmentosa. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42: 2757-61.
33. Shamshinova A.M., Govardovskiy V.I., Golubtsov K.V. Local electroretinography in clinic of eye diseases. Vestn. oftal'mol. 1989; 105 (6): 47-9. (in Russian)
34. Zol'nikova I.V., Karlova I.Z., Rogatina E.V. Macular and mul-tifocal ERG in the diagnosis of Stargardt dystrophy. Vestn. oftal'mol. 2009; 125 (1): 41-6. (in Russian)
35. Demenkova O.N., Zol'nikova I.V., Ivanova M.E. et al. Macular electroretinography and imaging techniques in the diagnosis of Stargardt disease. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2014; (1) (electronic journal). (in Russian)
36. Zol'nikova I.V. Up-to-date electrophysiological and psycho-physical diagnostic methods of the retinal dystrophies (literature review). Oftal'mokhirurgiya i terapiya. 2004; (2): 30-40. (in Russian)
37. LaChapelle P., Little J. M., Roy M.S. The electroretinogram in Stargardt's disease and fundus flavimaculatus. Docum. Ophthalmol. 1990; 73: 395-404.
38. Querques G., Leveziel N., Benhamou N. et al. Analysis of retinal flecks in fundus flavimaculatus using optical coherence tomography. Br. J. Ophthalmol. 2006; 90 (9): 1157-62.
39. Testa F., Rossi S., Sodi A. et al. Correlation between photorecep-tor layer integrity and visual function in patients with Stargardt disease: implications for gene therapy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2012; 53: 4409-15.
40. Gomes N.L., Greenstein V.C., Carlson J.N. et al. A comparison of fundus autofluorescence and retinal structure in patients with Stargardt disease. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009; 50 (8): 3953-9.
41. Cukras C.A., Wong W.T., Caruso R. et al. Centrifugal Expansion of Fundus Autofluorescence Patterns in Stargardt Disease Over Time. Arch. Ophthalmol. 130 (2): 171-9.
42. Smith R.T., Gomes R.T., Barile G. et al. Lipofuscin autofluorescent metrics in progressive STGD. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009; 50 (8): 3907-14.
43. Egorova T.S. Visual impairment in children, methods and ways of its correction. In: Visual Functions and their Correction in Children. [Zritel'nyefunktsii i ikh korrektsiya u detey]/ Eds S.E. Avetisov, T.P. Kashchenko, A.M. Shamshinova. Moscow: Medit-sina; 2005: 14-38. (in Russian)
nocTynraa 20.12.2015 npHHSTa k nenara 08.02.2016
