CC BY
19
Таксотер® — новый стандарт лечения гормонорефрактерного рака предстательной железы
И.Г. Русаков, Б.Я. Алексеев, Г.В. Верещагин, А.А. Грицкевич
МНИОИ им. П.А. Герцена
TAXOTER AS A NEW STANDARD FOR TREATMENT OF HORMONE-REFRACTORY PROSTATE CANCER
I.G. Rusakov, B.Ya. Alekseyev, G.V. Vereshagina, A.A. Gritskevich
P.A. Gertzen Moscow Research Institute of Oncology
One of the options in the treatment of hormone-refractory prostate cancer is the administration of cytostatic agents. This article addresses the Taxoter — one of the cytostatic agents. Clinical studies discussed in the article have demonstrated the high activity and efficacy of the agent which allows using it in the treatment of hormone-refractory prostate cancer.
Рак предстательной железы (РПЖ) — одно из наиболее превалирующих злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста. Доля РПЖ в структуре заболеваемости мужского населения России неуклонно растет. В 1989 г. она составила 2,8%, в 2001 г. — 5,9%, в 2006 г. — 8,2 %, что определяет 4-е место в структуре онкологической заболеваемости мужского населения после рака легкого, желудка и новообразований кожи. По заболеваемости в США и странах Западной Европы РПЖ занимает 1-е место и является 2-й по частоте причиной онкологической смертности среди мужчин [1].
В настоящее время в лечении больных диссеминированным РПЖ основное место занимает гормонотерапия. С помощью блокады андрогенов удается достичь стабилизации заболевания более чем у 80% пациентов [2], но среднее время до прогрессирования после проведенной гормонотерапии у больных метастатической формой РПЖ составляет около 2 лет [3]. Несмотря на кастрационный уровень тестостерона, почти у 80% этих пациентов в течение 12—18 мес наступает прогрессирование заболевания уже в форме гормонорезистентного РПЖ (ГРПЖ). Средняя продолжительность жизни данной группы больных составляет около 6—12 мес [4]. Потеря зависимости опухолевых клеток от уровня тестостерона может иметь несколько механизмов: мутация андрогенных рецепторов, гиперэкспрессия их в результате амплификации генов, стимуляция рецепторов факторами роста и активаторами протеинкина-зы. В связи с этим для лечения ГРПЖ применяют различные варианты терапии, направленные на патогенетические механизмы развития гормонорефра-ктерности: отмену или замену антиандрогенов, назначение препаратов, блокирующих синтез андрогенов надпочечников (кетоконазол, аминоглутате-мид), больших доз антиандрогенов (бикалутамид 150 мг), ингибиторов факторов роста и протеинки-назы, вакцин.
Другим направлением в лечении ГРПЖ является применение цитостатических препаратов. На основании данных проведенных исследований с применением как гормоно-, так и химиопрепаратов, а также их комбинаций в лечении ГРПЖ можно отметить, что по сравнению с режимами лечения, имевшими место в 80—90-е годы XX в., новые препараты выводят химиотерапию (ХТ) на одно из ведущих мест в лечении ГРПЖ. Современные лекарственные ХТ-препараты демонстрируют свою эффективность по снижению уровня простатспецифи-ческого антигена (ПСА), регрессии со стороны пораженных лимфатических узлов, повышению качества жизни пациентов. Несмотря на разнообразие проводимых клинических исследований, на сегодняшний день остается открытым вопрос о разработке наиболее эффективной схемы лекарственного лечения ГРПЖ на фоне постоянного роста числа пациентов с этим диагнозом.
ХТ-препараты в лечении ГРПЖ традиционно рассматривались как недостаточно эффективные или же не влияющие на течение заболевания. В 1985 г. M.A. Eisenberger и соавт. [5] провели обзор 17 рандомизированных клинических исследований, включающих 1464 пациента, пролеченных химиопрепаратами. Общая частота ответа среди этих больных составила 4,5%. Позже, в 1993 г., A. Yagoda и D. Petrylak [6] оценили эффективность 26 исследований, проведенных в период с 1987 по 1991 г. В данном обзоре общая частота ответа составила 8,7%. Последующие исследования с использованием новых химиопрепаратов показали, что их применение способствует повышению частоты ответа, является относительно безопасным и может стать в дальнейшем более эффективным.
Основной схемой терапии до публикации результатов рандомизированного исследования III фазы ТАХ 327 была утвержденная Американским комитетом по контролю за качеством лекарств и пи-
щевых добавок (FDA) комбинация митоксантрона с преднизолоном [7].
Комбинация митоксантрон/преднизолон демонстрирует паллиативный и симптоматический эффект, снижение уровня ПСА более чем на 50% от исходного, повышает качество жизни больных, но не увеличивает выживаемость и продолжительность жизни [8]. Исходя из этого поиск и применение новых, более эффективных химиопрепаратов в лечении ГРПЖ — приоритетная задача онкологии.
Одним из таких препаратов является Таксотер® (производство компании «Санофи-Авентис Групп»), относящийся к группе таксанов. Эффект таксанов реализуется через полимеризацию тубули-на в стабильные микротрубочки, что приводит к нарушению нормального процесса митоза [4]. В исследованиях выявлена способность таксанов к непосредственному фосфорилированию Bcl-2, что демонстрирует усиление апоптоза [7].
В 2004 г. было завершено рандомизированное исследование III фазы TAX 327, включающее анализ терапии 1006 пациентов, страдающих метастатическим ГРПЖ. Пациенты были рандомизированы на три группы в зависимости от вида лечения:
— 1-я группа — Таксотер® в дозе 75 мг/м2 каждые 3 нед (10 курсов) на фоне преднизолона — 5 мг 2 раза в сутки длительно;
— 2-я группа — Таксотер® в дозе 30 мг/м2 еже-
недельно 5 нед подряд с повтором на 7-й неделе (5 курсов) на фоне преднизолона — 5 мг
2 раза в сутки длительно;
— 3-я группа — митоксантрон в дозе 12 мг/м2 каждые 3 нед (10 курсов) на фоне преднизо-лона — 5 мг 2 раза в сутки длительно.
Результаты показали, что назначение Таксо-тера® способствует достоверному увеличению продолжительности жизни (19,2 мес — в 1-й группе, р=0,004; 17,8 мес — во 2-й группе и 16,3 мес — в 3-й группе), сопровождается более выраженным анальгезирующим эффектом (35, 31 и 22% соответственно), чаще приводит к снижению уровня ПСА > 50% (45, 48 и 32%). Отмечено, что 3-недельный режим применения Таксотера® оказался более эффективным по сравнению с его еженедельным введением (табл. 1) [9, 10].
Преимущество 3-недельного режима использования Таксотера® по показателю общей выживаемости сохранялось во всех подгруппах и не зависело от возраста пациентов (<65, 65—74, >75), общего статуса (>80 или 70 по шкале Карновского) и наличия или отсутствия болевого синдрома [11].
В 2004 г. на конференции АБСО были представлены результаты рандомизированного исследования III фазы SWOG 99-16: лечение проводили 770 больным метастатическим ГРПЖ по следующим схемам:
— 1-я группа — Таксотер® в дозе 60 мг/м2 на 2-й день, эстра-мустин — 280 мг перорально 3 раза в день с 1-го по 5-й день каждые 3 нед;
— 2-я группа — митоксан-трон в дозе 12 мг/м2 каждые 3 нед на фоне преднизолона — 5 мг 2 раза в сутки длительно.
В данном исследовании выявлено (табл. 2) достоверное улучшение отдаленных результатов лечения у больных, получавших терапию Таксотером® в комбинации с эстрамустином (продолжительность жизни — 17,5 мес в 1-й группе и 15,6 мес — во 2-й, р=0,02; время до прогрессирования — 6,3 и 3,2 мес соответственно, р<0,001) [12].
Основные преимущества применения Таксотера® при ГРПЖ:
— улучшение общей выживаемости;
— уменьшение размеров пораженных лимфоузлов;
Таблица 1. Эффективность применения Таксотера® и митоксантрона у больных ГРПЖ
Показатель
1-я
Группа
2-я
3-я
Число больных
Продолжительность жизни, мес [10]
Уменьшение болевого синдрома, % Снижение ПСА > 50%, % Нейтропения Ш—ГУ степени, % Инфекция, %
Слабость III—IV степени, %
Диарея Ш—ГV степени, %
335
19,2
р=0,004
35
45
32,0
5,7
4,5
2,1
334
17.8 р=0,08
31
48
1.5
5.5
5.5
4.8
337
16,3
22
32
21,7
4,2
5.1
1.2
■
Таблица 2. Эффективность применения Таксотера® и митоксантрона у больных ГРПЖ
Показатель
1-я группа
2-я группа
Число больных 338
Продолжительность жизни, мес 17,5
Время до прогрессирования, мес 6,3
336
15,6
3,2
0,02
<0,0001
■
— сокращение числа метастазов в мягких тканях и других органах;
— снижение уровня ПСА более чем на 50%;
— выраженный паллиативный эффект, проявляющийся в снижении боли, уменьшении приема анальгетиков, улучшении симптоматики и способствующий повышению качества жизни пациентов.
Таким образом, Таксотер®, по данным клинических исследований, является одним из самых активных химиопрепаратов, применяемых для лечения ГРПЖ. При этом наблюдается хорошая переносимость режима лечения, что позволяет проводить ХТ и у пожилых пациентов. Н. Wildiers и соавт. [13] показали, что фармакокинетика Таксотера® в группах пациентов старше и моложе 65 лет статистически не отличалась. Частота негематологических побочных эффектов в обеих группах была сходной, однако пожилые пациенты оказались более чувствительны к миелотоксическому эффекту Таксотера®, что выражалось в большей частоте развития нейтро-пении. Следовательно, возраст не является лимитирующим фактором при назначении ХТ, необходимо также учитывать физический статус пожилых пациентов и наличие сопутствующей патологии [14].
Побочные эффекты, вызванные применением Таксотера®, хорошо изучены, они предсказуемы и управляемы. Среди них следует отметить нейтропению, алопецию, гастроинтестинальную токсичность и реакции гиперчувствительности, дерматотоксичность, включающую повышенную сухость кожи и изменения ногтей, синдром кумулятивной задержки жидкости (периферические
отеки, плевральный выпот, асцит). Европейская организация по исследованию и лечению рака (EORTC) для снижения вероятности развития задержки жидкости рекомендует проведение 3-дневного курса премедикации кортикостероидами (дексаметазон — 8 мг 2 раза в сутки), начиная за день до введения доцетаксела [15].
Таксотер® демонстрирует преимущество перед другими лекарственными средствами, что делает его препаратом, рекомендуемым для лечения ГРПЖ [16].
В последнее время наблюдаются тенденции к проведению комбинированной терапии при лечении ГРПЖ. Основные комбинации — сочетания химиопрепаратов с гормоноцитостатиками и глюко-кортикоидами.
Ни в одном из исследований пока не было зафиксировано значительного увеличения продолжительности жизни больных. Поиски наиболее эффективной схемы лечения продолжаются.
Сегодня проводятся исследования по использованию агентов новых направлений борьбы с ГРПЖ: таргетная терапия (бевацизумаб, гефити-ниб), применение атрасентана (ингибитора рецепторов эндотелина), вакцин ^-УАХ). Проводятся исследования комбинаций доцетаксела с таргетны-ми агентами, теоретически способными увеличить эффективность таксана.
В заключение следует отметить, что, несмотря на разнообразие проводимых исследований, для лечения постоянно растущего числа пациентов с ГРПЖ необходимы разработка и адаптация новых стратегий, ведущей из которых остается лекарственная терапия.
Литература -----------------------------
1. Чиссов В.И. Онкологическая заболеваемость и смертность. М.; 2008.
2. Garnick M.B. Prostate cancer: screening, diagnosis, and management. Ann Intern Med 1993;118:804—18.
3. Abrahamson P.-A. Revolutions in the management of hormone-refractory prostate cancer. Eur Urol Suppl 2003;2:1— 2.
4. Stein C.A. Mechanisms of action of tax-anes in prostate cancer. Semin Oncol 1999;26:3—7.
5. Eisenberger M.A., Simon R.,
O'Dwyer PJ. et al. A reevaluation of non-hormonal cytotoxic chemotherapy in the treatment of prostatic carcinoma. J Clin Oncol 1985;3:827—41.
6. Yagoda A., Petrylak D. Cytotoxic chemotherapy for advanced hormone-resistant prostate cancer. Cancer 1993;71:1098—109.
7. Kantoff P.W., Halabi S., Conaway M. et al. Hydrocortisone with or without
mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the Cancer and Leukemia Group B 9182 study. J Clin Oncol 1999;17:2506-13.
8. Kish J., Bukkapatnam R. et al. The treatment challenge of hormone-refractory prostate cancer. Cancer Care 2001;8(6):487—95.
9. Tannock I.F., deWit R., Berry WJ. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantron plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1502-12.
10. Berthold D., Pond G. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 Study. J Clin Oncol 2008;26(2):242—5.
11. De Wit R., Eisenberger M.A.,
Tannock I.F. et al. A multicenter Phase III comparison of docetaxel prednisone (P) and mitoxantrone (MTZ) P in patients with androgen-independent prostate cancer (AIPC): secondary analysis of survival in
patient subgroups. Ann Oncol 2004;15(Suppl. 3):abstr 4.
12. Petrylak D.P., Tangen C.M.,
Hussain M.H. et al. Docetaxel and estra-mustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1515-20.
13. Wildiers H., Highley M.S., de Bruijn E.A., van Oosterom
A.T. Pharmacology of anticancer drugs in the elderly population. Clin Pharmacokinet 2003;42:1213—42.
14. Anderson J., Van Poppel H., Bellmunt J. Chemotherapy for older patients with prostate cancer. BJU Int 2007;99(2):269—73.
15. Piccart M.J., Klijn J., Paridaens R. et al. Steroids to reduce the severity and delay the onset of docetaxel induced fluid retention. Eur J Cancer 1995;31A:575(Suppl 5, abstr 347).
16. Heidenreich A., Schrader A.J. The treatment of hormone-refractory prostate cancer. EAU Update Series 2003;1:40-50.
