CC BY
25
С. В. МИШУГИН, к.м.н., Т. Н. СКВОРЦОВА, И. Г. РУСАКОВ, д.м.н., профессор, ГБУЗ ГКБ №57, Москва
ТАКСАНЫ КАК ПЕРВАЯ И ВТОРАЯ ЛИНИИ ХИМИОТЕРАПИИ
МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний у мужчин. Ежегодно в мире регистрируют более 600 тыс. новых случаев, а в ряде стран, где его встречаемость наиболее высока (США, Канада, Северная Европа), он вышел на первое место в структуре онкологической заболеваемости мужского населения [1, 2].
Ключевые слова: онкология,рак предстательной железы, гормональная терапия, таксаны, кабазитаксел
В РФ в последнее десятилетие отмечается существенный рост заболеваемости РПЖ: если в 2000 г. было зарегистрировано 11 580 вновь выявленных больных, то в 2011 г. - 28 552. К сожалению, более чем у половины больных заболевание диагностируется в уже распространенных формах, в лечении которых основное место занимает гормонотерапия (ГТ) [3].
Путем блокады андрогенов удается достичь стабилизации процесса более чем у 80% больных, но среднее время до прогрессирования после проведенной гормонотерапии при метастатической форме РПЖ составляет всего около 2 лет
[4].
Несмотря на кастрационный уровень тестостерона, почти у 80% этих пациентов в течение 12-24 мес. наступает прогрессирование заболевания с констатацией кастратрефрак-терной формы [5].
Группу этих мужчин характеризует отсутствие эффекта от стандартного гормонального лечения: рост ПСА на фоне кастрационного уровня тестостерона, прогрессирование со стороны пораженных лимфоузлов и/или костных и висцеральных метастазов. Средняя продолжительность их жизни без дополнительной терапии не превышает 6-12 мес. [6].
Современные химиотерапевтические ЛП демонстрируют свою эффективность в плане снижения уровня ПСА, регрессии со стороны локо-регионарного поражения и метастатических очагов, способствуют повышению качества жизни пациентов, увеличению времени до прогрессирования и росту общей выживаемости [7].
Золотым стандартом терапии до появления таксанов была утвержденная Американским комитетом по контролю за качеством лекарств и пищевых добавок (FDA) комбинация митоксантрона с преднизолоном, однако установлено, что эта схема обеспечивает лишь симптоматический эффект, практически не влияя на безрецидивную выживаемость и продолжительность жизни больных [8].
В 2008 г. было завершено рандомизированное исследование III фазы TAX 327, включавшее анализ терапии 1 006 пациентов, страдающих метастатическим ГРПЖ [9].
В этом крупном рандомизированном многоцентровом исследовании сравнивались 2 различных режима доцетаксе-ла и комбинация митоксантрона и преднизолона.
■ Был сделан вывод о преимуществе 3-недельного режима введения доцетаксела перед схемой «митоксантрон плюс преднизон» с точки зрения увеличения выживаемости, снижения уровня ПСА, уменьшения болевых ощущений, повышения качества жизни
Все больные были рандомизированы в группы:
1) доцетаксел (Таксотер®) 30 мг/м 2 еженедельно 5 введений каждые 6 нед.;
2) доцетаксел (Таксотер®) 75 мг/м 2 каждые 3 нед. и
3) митоксантрон 12 мг/м 2 каждые 3 нед.
Пациенты всех трех групп дополнительно получали пред-низолон. Медиана продолжительности жизни составила 19,2 мес. в группе 3-недельного применения доцетаксела, 17,8 мес. - в группе еженедельного применения доцетаксела и 16,3 мес. - в группе применения митоксантрона. У 22% больных, получавших лечение доцетакселом каждые 3 нед., отметили существенное улучшение качества жизни, у 45% пациентов, получавших 3-недельный доцетаксел, отмечено снижение ПСА на 50%.
Побочные эффекты доцетаксела включали нейтропе-нию III-IV степени, которая наблюдалась у 32% больных, получавших доцетаксел каждые 3 нед., и только у 1,5% больных, получавших этот препарат еженедельно. Среди других побочных эффектов встречались слабость, алопеция, диарея, нейропатия, периферические отеки, снижение половой функции.
Был сделан вывод о преимуществе 3-недельного режима введения доцетаксела перед схемой «митоксантрон плюс преднизон» с точки зрения увеличения выживаемости, снижения уровня ПСА, уменьшения болевых ощущений, повышения качества жизни [10].
Схожие результаты были получены в отечественном исследовании (TANDEM) с аналогичным дизайном [11].
ОНКОЛОГИЯ И ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ
ОНКОЛОГИЯ И ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ
■ Желание увеличить возможности современной химиотерапии путем комбинации ее с дополнительной ГТ способствовало организации исследования SWOG 9916 [12], результаты которого были опубликованы в 2004 г.
■ После рандомизации на две группы мужчинам с кастрат-рефрактерным раком простаты было проведено лечение:
1-я группа - Таксотер® в дозе 60 мг/м 2 на 2-й день, эстра-мустин - 280 мг перорально 3 раза в день с 1-го по 5-й день каждые 3 нед.;
2-я группа - митоксантрон в дозе 12 мг/м2 каждые 3 нед. на фоне преднизолона - 5 мг 2 раза в сутки длительно.
В данном исследовании выявлено достоверное улучшение отдаленных результатов лечения у больных, получавших терапию Таксотером в комбинации с эстрамустином (продолжительность жизни - 17,5 мес. в 1-й группе и 15,6 мес. -во 2-й, р = 0,02; время до прогрессирования - 6,3 и 3,2 мес. соответственно, р < 0,001), однако повышение токсичности
Ыза счет включения в схему лечения эстрогена и необходимость понижения дозы цитостатика не позволили рекомендовать этот вариант для широкого клинического применения, хотя сочетание цитостатической с другим вариантом гормональной депривационной терапии признается большинством авторов целесообразным.
Нами проведено исследование, в которое было включено 60 пациентов с ГРПЖ. Были выделены 2 группы больных:
1-я группа (п = 31) - пациенты получали Таксотер® в дозе 75 мг/м 2 каждые 3 нед. + агонисты ЛГРГ;
2-я группа (п = 29) - пациенты получали монотерапию Таксотером в дозе 75 мг/м 2 каждые 3 нед. Уровень сывороточного тестостерона у всех этих больных до включения в исследование был значительно выше кастрационного, (1,7 нмоль/л) т. к. все они получали антиандрогены (бика-лутамид) в высокой дозе не менее 3 мес. после регистрации кастратрезистентности, а после этого месяц проводили без гормональной терапии для регистрации синдрома отмены.
В обеих группах больные были приблизительно сопоставимы по возрасту, характеру предшествующего лечения и степени дифференцировки опухоли, по характеру костного метастазирования большая часть пациентов обеих групп соответствовала критериям Soloway 3-4.
Обеспечение высокого качества жизни пациентов с ГРПЖ является решающим фактором при выборе схемы лечения. Поэтому как составляющие качества жизни оценивались уровень болевого синдрома и статус активности. Уровень болевой градации оценивался по 4-балльной шкале ВОЗ, оценка общего состояния - по системе Карновского.
Применение Таксотера в сочетании с аЛГРГ позволило повысить показатель статуса активности у 5 (16,1%) пациентов 1-й группы и у 3 (10,3%) больных 2-й группы (р = 0,06). Уменьшить уровень болевого синдрома удалось у 41,9 и 37,9% (р < 0,05) больных соответственно. Все это свидетельствует о положительном влиянии терапии на качество жизни пациентов.
Положительный ответ на терапию в виде снижения ПСА более чем на 50% отмечен у равного количества больных -
по 11 в каждой группе, но если это снижение наступило в 1-й группе у большинства больных (10) после 2-го и 3-го курсов, то во 2-й группе у 6 пациентов этот эффект был отмечен только после 4-го и 5-го курсов доцетаксела.
Прогрессирование опухолевого процесса в виде появления дополнительных очагов через 6 мес. после начала химиотерапии отмечено у 9 пациентов 1-й и у 13 больных
2-й группы.
Средняя продолжительность жизни больных, которые не получали следующей линии терапии, составила 15,5 мес. в 1-й группе и 13,6 мес. - во 2-й.
В последние годы продолжались поиски модификации структуры производных таксанов, которые обладали бы дополнительным противоопухолевым эффектом после развития резистентности к известным препаратам. В результате небольшой модификации в структуре был создан новый препарат - кабазитаксел (Джевтана®), который преодолевает резистентность к клеточным культурам in vivo и in vitro и показал активность на моделях доцетаксел-чувствительных и доцетаксел-резистентных клеток.
Установлена его способность преодолевать гемато-энцефалический барьер и быть эффективным при поражении позвоночника и спинного мозга (противоопухолевая активность), отмечен хороший симптоматический эффект [13, 14].
Рандомизированное многоцентровое исследование 3-й фазы - Hormone-Refractory Metastatic Prostate Cancer Previously Treated with a Taxotere-containing Regimen (TROPIC), в котором проведено сравнение эффективности кабазитаксела с митоксантроном при метастатическом доцетаксел-резистентном РПЖ, показало, что применение кабазитаксела позволило существенно увеличить медиану общей выживаемости (15,1 мес. против 12,7 мес.), снизить риск смерти на 30% [15].
■ Применение кабазитаксела позволило существенно увеличить медиану общей выживаемости (15,1 мес. против 12,7 мес.), снизить риск смерти на 30%
Через 2 года от начала лечения кабазитакселом 28% пациентов были живы, тогда как в группе больных, получавших митоксантрон, к этому сроку остались в живых только 17% больных. Существенно удлинилась медиана времени без радиологического прогрессирования болезни - 8,8 мес. по сравнению с 5,4 мес. в контрольной группе (р < 0,0001) [15].
В этом исследовании была отмечена достаточно высокая гематологическая токсичность препарата, проявляющаяся в виде развития фебрильных нейтропений (7,5%). Однако ряд исследований (например, German Compassionate Use Program - GUP) показал, что выполнение рекомендаций Американского общества клинической онкологии по профилактическому назначению стимуляторов лейкопоэза обе-
спечивает более чем двукратное снижение вероятности развития этого осложнения [16].
Под нашим наблюдением с октября 2012 г. находились 18 больных, которые получили от шести до девяти курсов доцетаксела (11 - в условиях медикаментозной кастрации и 6 - без применения АД). У 17 из них было отмечено прогрессирование опухолевого процесса - появление новых костных очагов у 7 больных, у 2 выявлены и морфологически верифицированы подвздошные и парааортальные увеличенные лимфоузлы, у одного больного появились метастазы в легких, у остальных 7 больных - стойкое повышение ПСА на фоне терапии (более 6 мес.). У одного пациента поводом для прекращения лечения доцетакселом явилась выраженная полинейропатия после 7 курсов, хотя уровень ПСА оставался стабильным.
Восемь больных продолжают получать лечение кабази-такселом на фоне положительной динамики по ПСА в течение промежутка от 8 до 3 мес., у 5 пациентов наблюдалась стабилизация длительностью 4-6 мес., после чего отмечено прогрессирование, еще 5 пациентов были переведены на дру-
гие варианты лечения на фоне регистрации роста ПСА после трех курсов лечения Джевтаной.
Снижение уровня лейкоцитов отмечено у всех больных, получивших более двух курсов кабазитаксела, однако назначение стимуляторов лейкопоэза уже при первых признаках лейкопении позволило избежать серьезных осложнений -лейкопения 3-4 ст. отмечена только у 5 больных без существенных последствий.
Случаев фебрильной нейтропении в наших наблюдениях не было. Ни у одного больного, получавшего кабазитаксел, лечение не было прекращено из-за токсических осложнений.
Таким образом, последовательное назначение таксанов -доцетаксел (Таксотер®) в первой линии и кабазитаксел (Джевтана®) во второй - позволяет увеличить продолжительность жизни больных с метастатическим РПЖ, повысить качество их жизни.
Цитостатическую терапию первой линии целесообразно проводить на фоне продолжения кастрационной тера-
ЛИТЕРАТУРА
1. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics. 2008. CA Cancer // J. Clin. 2008. № 58 (2). Р. 71-96.
2. http://www.seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html (по данным 12 апреля 2011 г.).
3. Злокачественные новообразования в России в 2011 году // под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г В. Петровой. 2013.
4. Prostate Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up//Ann. Oncol. 2012.
5. Алексеев Б. Я., Андрианов А. Н. Возможности и механизмы действия гормональной терапии у больных кастрационно-резистентным раком предстательной железы // Онкоурология. 2113. №1. С. 34-43.
6. Kish J., Bukkapatnam R. et al. The treatment challenge of hormone-refractory prostate cancer // Cancer Care. 2001. №8 (6).
Р. 487-495.
7. Harris K. A., Reese D. M. Treatment options in hormone-refractory prostate cancer: current and future approaches // Drugs. 2001. №61. Р. 2177-2192.
8. Kantoff P. W., Halabi S., Conaway M. et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the Cancer and Leukemia Group B 9182 study // J. Clin. Oncol. 1999. №17. Р. 2506-2513.
9. Berthold D. R. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study // J. Clin. Oncol. 2008. №10. 26 (2). Р. 242-245.
10. Tannok I. F., de Wit R., Berry W. R. et al. Docetaxel plus prednisolone for advanced prostate cancer // N. Engl. J. Med. 2004. №351. Р. 1502-1512.
11. Карякин О. Б. [и др.] Российский опыт применения Таксотера в терапии метастатического гормонорефрактерного рака предстательной железы: результаты описательного исследования TANDEM // Онкоурология. 2010. №4. С. 61-64.
12. Petrylak D. P. et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer // N. Engl. J. Med. 2004.№7; 351 (15). Р. 1513-1520.
13. Paller Channing J., Antonarakis Emmanuel S. Cabazitaxel: a novel second-line treatment for metastatic castration-resistant prostate cancer // Drug. Des Devel. Ther. 2011. №5. Р. 117-124.
14. Wilkes G. Cabazitaxel, a taxane for men with hormone-refractory metastatic prostate cancer//Oncology (Williston Park).
2010. №24 (Suppl. 10). Р. 46-48.
15. De Bono J. S., Oudard S., Ozguroglu M. et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial // Lancet. 2010. №376 (9747).
Р 1147-1154.
16. Heidenreich A., Scholzb H., Rogenhoferc S. et al. Cabazitaxel Plus Prednisone for Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Progressing After Docetaxel: Results from the German Compassionate-use Programme // European Urology June 2013. Vol. 63. Is. 6. Р. 977-982.
ОНКОЛОГИЯ И ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ
