Такролимус при трансплантации почки. Сообщение 1 Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© Ф.Клим, 2007

УДК 616.61-089.843]-08

Ф. Клим

ТАКРОЛИМУС ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ. СООБЩЕНИЕ I F. Klim

TACROLIMUS IN TRANSPLANTATION OF THE KIDNEY. COMMUNICATION 1

Нефрологический центр Нижней Саксонии, Гановер-Мюнден, Германия

Ключевые слова: такролимус, почечная недостаточность, трансплантация почки. Key words: tacrolimus, renal failure, kidney transplantation.

1. ВВЕДЕНИЕ

Такролимус (Програф®) - макролидный имму-нодепрессант, широко используемый при трансплантации почки и печени. В настоящее время такролимус также применяется при пересадке сердца, легкого, кишечника, костного мозга и для лечения аутоиммунных расстройств.

Такролимус впервые был изолирован из культуры почвенного микроорганизма Streptomyces tsukubaensis, найденного в окрестности города Цукуба (Япония) в 1984 г. [1,2]. В экспериментах in vitro такролимус в 100 раз активнее циклоспорина подавлял пролиферацию Т-лимфоцитов [3,4]. В экспериментальных исследованиях на крысах, собаках и приматах такролимус обеспечивал профилактику отторжения трансплантата в дозах в 10100 раз более низких, чем циклоспорин [5-10].

Первое одобрение для клинического использования с целью профилактики и/или лечения отторжения трансплантата у больных после пересадки почки и печени такролимус получил в 1993 г. в Японии, а через год - в 1994 г. - в Великобритании и США. Многолетняя клиническая практика применения препарата показала, что такролимус обеспечивает надежную профилактику острого отторжения трансплантата, в том числе резистентного к терапии кортикостероидами. Частота, интенсивность, длительность, а также тип острого отторжения тесно связаны с последующим развитием хронического отторжения. Отдаленные результаты клинических исследований указывают на то, что такролимус способен снизить частоту хронического отторжения, а также риск сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются основными причинами утраты трансплантата на сроках более 1 года после трансплантации.

Однако применение такролимуса в повседневной практике требует глубокого понимания фарма-

кологпческпх и клинических свойств этого препарата. Поэтому первая часть настоящего обзора сфокусирована на механизме действия, фармако-кинетике, лекарственных взаимодействиях, мониторинге терапии и побочных эффектах такролиму-са, которые представляют особый интерес для клиницистов.

2. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Отторжение трансплантата является по сути воспалительной реакцией, регулируемой цитокина-ми, которые вырабатываются в ответ на стимуляцию Т-лимфоцитов-хелперов антигенами донора [11,12]. Контакт антигена с рецептором Т-клетки в сочетании с активацией молекул-костимуляторов запускает каскад внутриклеточных реакций, передающих сигнал с поверхности Т-клетки в ядро, что приводит к транскрипции генов и последующей секреции цитокинов. Одним из наиболее важных цитокинов, вырабатываемых Т-хелперами, является интерлейкин-2 (ИЛ-2), он непосредственно индуцирует пролиферацию Т-клеток, которая играет ключевую роль в патогенезе острого и хронического отторжения.

Такролимус вмешивается в процесс секреции ИЛ-2 Т-хелперами путем внутриклеточного инги-бирования кальциневрина (кальций- и кальмодулин-зависимой протеинфосфатазы), который активируется при повышении внутриклеточной концентрации кальция, вызванной контактом антигена с Т-клеточным рецептором [13]. В доклинических исследованиях было установлено, что такролимус был наиболее эффективен при применении в течение первых часов развития процесса активации Т-лимфоцитов, почти полностью предотвращая их пролиферацию [14,15].

Проникая в Т-лимфоцит, такролимус связывается с цитоплазматическим рецептором - FK506-

связывающим протеином-12 (РКБР-12), который относится к иммунофилинам (циклоспорин связывается с другим иммунофилином - циклофилином) [16]. Комплекс такролимус-БКБР-12 ингибирует кальциневрин [17]. Кальциневрин отвечает за де-фосфорилирование цитоплазматической субъединицы протеина, известного как ядерный фактор активированных Т-клеток (№-АТ,). В результате эта активированная субъединица проникает в ядро и связывается с ядерным компонентом №-ЛТ (№-ЛТ п). Сформированный из 2 субъединиц NF-AT стимулирует транскрипцию гена и последующий синтез ИЛ-2 [18]. В присутствии такролимуса блокируется дефосфорилирование №-АТс, и, следовательно, ключевой этап транскрипции гена ИЛ-2.

Несмотря на то, что такролимус и циклоспорин имеют в целом схожий общий механизм действия, между препаратами существует целый ряд различий. Например, такролимус ингибирует миграцию лимфоцитов в трансплантат в ответ на стимуляцию ИЛ-8 [19]. Считается, что это происходит вследствие ингибирования секреции ИЛ-8 клетками воспаления. Интерлейкин-8 играет важную роль при остром отторжении. Имеются данные, что выработка ИЛ-8 может на несколько дней предшествовать эпизоду острого отторжения [20]. Таким образом, такролимус способен уменьшить раннюю инфильтрацию трансплантата лимфоцитами, потенциально ограничивая тяжесть отторжения.

Апоптоз (генетически запрограммированная гибель клеток) иммунных клеток, вероятно, играет важную роль в защите трансплантата от отторжения. Такролимус активирует фосфатазу 1, цАМФ-зависимую протеинкиназу и NO-синтета-зу, которые вовлечены в процесс дегрануляции и апоптоза лейкоцитов [21,22]. Апоптоз Т-лимфоци-тов может стимулироваться анти-СОЗ-антитела-ми, кортикостероидами и стафилококковым энте-ротоксином Б. Такролимус усиливает эффект этих веществ [23-25]. Исследования показали, что так-ролимус обладает более высоким апоптотическим потенциалом по сравнению с циклоспорином, что наряду с другими факторами может объяснять меньшую частоту и тяжесть острого отторжения у больных, лечившихся такролимусом [26,27].

Отмечающееся после трансплантации образование антител против лейкоцитарных антигенов человека (ИЬА) и других антигенов играет важную роль в патогенезе хронического отторжения [2831]. Среди пациентов, принимавших такролимус после пересадки сердца, образование антивимен-тиновых и анти-ИЬА-антител наблюдалось существенно реже, по сравнению с пациентами, принимавшими циклоспорин [32,33]. Возможно поэтому

частота хронического отторжения почечных трансплантатов, согласно недавно опубликованным результатам 5-летнего наблюдения за пациентами, участвовавшими в европейском многоцентровом исследовании, была существенно ниже при приеме такролимуса, по сравнению с циклоспорином [34].

Такролимус, в отличие от циклоспорина, более эффективно купирует уже развившиеся эпизоды острого отторжения. Оба препарата оказывают сходное влияние на ИЛ-1бета, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-12, ИФН-гамма, ФНО-альфа, но различаются по своему действию на ИЛ-10. У всех животных, которые получали такролимус, уровень ИЛ-10 был существенно снижен, тогда как при приеме циклоспорина концентрация ИЛ-10 не менялась и оставалась такой же, как у животных контрольной группы. Интерлейкин-10 способствует хемотаксису Tc- и NK-клеток, а применение такролимуса уменьшает инфильтрацию трансплантата этими типами клеток [35]. С помощью циклоспорина удавалось в эксперименте купировать уже развившееся отторжение трансплантата только при параллельном применении нейтрализующих анти-ИЛ-10 антител.

Такролимус связывается также с другим им-мунофилином, известным как FKBP-52 [36,37]. FKBP-52 образует комплекс с глюкокортикоидным рецептором (ГКР). В присутствии кортикостерои-дов этот комплекс распадается и ГКР проникает в ядро клетки, где вовлекается в процесс регуляции транскрипции генов цитокинов. Полагают, что механизм действия такролимуса может быть подобен кортикостероидам: связывание такролимуса с FKBP-52 высвобождает ГКР из комплекса и тем самым уменьшает потребность в стероидах («сте-роид-сберегающий» эффект).

Короткие курсы терапии моноклональными антителами, блокирующими корецепторные сигналы, опосредованные CD4 и CD8, способствуют формированию иммунологической толерантности [38]. В отличие от циклоспорина, комбинация такроли-муса с моноклональными антителами вела к более длительной выживаемости трансплантатов (свыше 100 дней) у крыс.

Повышение агрегации тромбоцитов может играть негативную роль в патогенезе васкулопатии аллотрансплантата и атеросклероза. Такролимус обладает антитромботическим эффектом, снижая агрегацию тромбоцитов, в то время как циклоспорин увеличивает агрегацию тромбоцитов [37-41].

ТФР-бета представляет собой многофункциональный цитокин, продуцируемый различными типами клеток. В низких концентрациях ТФР-бета является хемоаттрактантом, а также обладает про-

воспалительным и иммуносупрессивным эффектом, подавляя активацию лимфоцитов. В высоких концентрациях ТФР-бета стимулирует миграцию фибробластов, повышает синтез межклеточного матрикса и ингибирует его деградацию, а также стимулирует пролиферацию клеток, способствуя заживлению ран и развитию фиброза [42-44]. Циклоспорин повышает концентрацию ТФР-бета, тогда как такролимус не влияет на уровень ТФР-бета [42,45-47]. Более того, такролимус, по-видимому, подавляет передачу сигнала через ТФР-бета-ре-цептор 1-го типа [48]. После перехода с терапии микроэмульсией циклоспорина на такролимус у 10 больных с пересаженным сердцем активность ТФР-бета-рецептора 1-го типа существенно снизилась [49]. Такие опосредованные ТФР-бета негативные изменения, как фиброз и атеросклероз, являются основными компонентами хронической нефропатии трансплантата [45,50,51]. Поэтому различия во влиянии такролимуса и циклоспорина на ТФР-бета имеют важное клиническое значение.

Такролимус, в отличие от циклоспорина, не повышает экспрессию Р-гликопротеина, относящегося к семейству протеинов, отвечающих за транспорт субстратов через биологические мембраны, что позволяет избежать неадекватной иммуносуп-рессии и тем самым снизить риск отторжения трансплантата [52-55].

3. ФАРМАКОКИНЕТИКА

3.1. Абсорбция

Такролимус - гидрофобное соединение, обладающее плохой всасываемостью из желудочно-кишечного тракта [56-58]. У части больных после приема внутрь такролимус всасывается быстро, тогда как у других абсорбция затягивается, что проявляется в уплощении кривой абсорбции [59]. У детей и взрослых после пересадки печени и почки среднее время достижения пиковой концентрации (*тах) такролимуса - 1-2 часа [60,61]. Всасывание такролимуса у детей и взрослых неодинаково. Средние значения максимальной концентрации (Стах) у взрослых около 25 нг/мл, а у детей - 30 нг/ мл [61]. Биодоступность такролимуса при перораль-ном приеме варьирует от 19 до 25% [61-64]. В среднем после пересадки почки биодоступность составляет 19-20% [61,63]. Умеренная вариабельность биодоступности обуславливает необходимость индивидуального мониторинга концентрации препарата в крови с целью коррекции дозировки. У больных после пересадки почки наблюдается высокая корреляция (г=0.89) между системной экспозицией (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время», ЛИС) и минимальной кон-

центрацией (С0) такролимуса в цельной крови, что свидетельствует о низкой индивидуальной вариабельности и предсказуемой всасываемости такролимуса в равновесном состоянии при приеме внутрь [61,63]. Таким образом, С0 является надежным суррогатным маркером системной экспозиции такролимуса.

Прием препарата с пищей влияет на биодоступность такролимуса у больных после пересадки печени [64]. При приеме натощак средние значения AUC и C составили соответственно 272±139

max

нг*ч/мл и 25,6±11,4 нг/мл. Жирная пища снижает средние показатели AUC и Cmax до 181±64 нг*ч/мл (на 33%) и 5,9±2,3 нг/мл (на 77%) и увеличивает t в 5 раз (с 1,4±0,6 до 6,5±3,0 часа) [65]. Поэтому для увеличения абсорбции препарат рекомендуется принимать натощак (не менее, чем за 1 час до или через 2-3 часа после еды). Однако, в проспективном исследовании, сравнивавшем концентрацию такролимуса в крови при приеме натощак и с пищей, было показано, что у стабильных больных после пересадки почки концентрация такролимуса остается практически неизменной независимо от приема пищи [66]. Учитывая, что различия в экспозиции такролимуса между больными, принимающими препарат с пищей и натощак, на 3-й неделе после трансплантации составили только 2%, авторы рекомендовали у стабильных пациентов после пересадки почки переходить на прием препарата с пищей именно в этот период [67].

С увеличением времени после трансплантации наблюдается тенденция к снижению клиренса так-ролимуса (в среднем с 38,7 л/ч на 3-й неделе до 25,4 л/ч к 12-му месяцу) [67]. Причина этого неясна, однако этот факт подчеркивает необходимость тщательного наблюдения за уровнем такролиму-са в крови.

3.2. Распределение

В равновесном состоянии объем распределения такролимуса, оцениваемый по содержанию вещества в плазме крови, превышает 1000 литров [68]. Наибольшее количество такролимуса сосредоточено в тканях, т.к. объем распределения, рассчитанный исходя из содержания такролимуса в цельной крови, составляет около 50 литров [68]. Такролимус прочно связывается с эритроцитами и белками плазмы (альбумин и альфа-1-кислый гли-копротеин (>98%)). Соотношение количества такролимуса в цельной крови и плазме составляет 20:1 и зависит от уровня гематокрита и концентрации такролимуса в цельной крови [69,70]. Фармакологически активным компонентом является «свободная фракция» такролимуса в сыворотке крови. Считается, что снижение гематокрита и альбумина

увеличивает долю несвязанного вещества, имму-носупрессивную активность и клиренс такролиму-са.

3.3. Метаболизм

На биодоступность такролимуса при «первом прохождении» существенное влияние оказывает активность изофермента кишечного цитохрома P450 (CYP3A4) и эффлюксной системы с участием Р-гликопротеина. Метаболизм ингибиторов кальциневрина в системе кишечного CYP3A4 может достигать 50% [71-73].

Такролимус, попавший в системный кровоток, метаболизируется в печени. Печеночный CYP3A4 - основной фермент, участвующий в метаболизме такролимуса [74]. Известно около 8 метаболитов такролимуса, из которых только один (MII, 31-0-деметилированный такролимус) обладает in vitro иммуно супрессивным действием, сходным с исходной субстанцией [75,76]. Экскреция такролиму-са в неизмененном виде с желчью, мочой и калом составляет менее 1%.

Генетический полиморфизм CYP3A5 обуславливает вариабельность фармакокинетики такроли-муса у разных людей. Например, пациенты с генотипом CYP3A5*3/*3 (по сравнению с CYP3A5*1) для достижения целевого уровня в крови нуждаются в меньших дозировках такролимуса [77]. Лекарственные средства, которые повышают активность CYP3A4 (например, кортико стероиды) могут ускорять метаболизм такролимуса, снижая его концентрацию в крови.

Поскольку такролимус метаболизируется в печени, у пациентов с нарушениями функции печени (например, при гепатите С) могут потребоваться меньшие дозировки препарата [78].

Таким образом, генетические особенности кишечного/печеночного CYP3A и Р-гликопротеина, функциональное состояние печени и сопутствующая лекарственная терапия определяют индивидуальные особенности метаболизма такролимуса.

3.4. Клиренс

Такролимус - вещество с низким клиренсом и периодом полувыведения около 40 часов [62]. Поэтому равновесное состояние после коррекции дозы препарата достигается через 2-4 дня. Клиренс такролимуса после пересадки почки выше, чем после пересадки печени и, в свою очередь, выше, чем у здоровых людей [62,63,79]. Этот факт может объясняться гипоальбуминемией, снижением гема-токрита (что приводит к увеличению «свободной фракции» такролимуса и повышению клиренса), а также ускорением метаболизма такролимуса на фоне терапии кортикостероидами у больных после трансплантации [80]. У детей клиренс такролиму-

Ингибиторы и индукторы CYP3A4, оказывающие влияние на метаболизм такролимуса

Ингибиторы CYP3A4 Индукторы CYP3A4

Хлорамфеникол [83] Кетоконазол [112] Клотримазол [84] Флюконазол [85] Кларитромицин [86] Циклоспорин [87] Даназол [88] Дилтиазем [89] Эритромицин [90] Амфотерицин B [91] Фенитоин [92] Рифампицин [90] Гиперикум (зверобой) [93,94] Сиролимус [95] Кортикостероиды [96] Омепразол [97]

са в 1,5-2 раза выше, чем у взрослых, а у детей до 5 лет выше, чем у детей старше 5 лет [61,79,81]. Такролимус, находящийся в системном кровотоке, выводится преимущественно с желчью и лишь в незначительной степени с мочой [68]. 3.5. Лекарственные взаимодействия В разделе 3.3 упоминалось, что метаболизм такролимуса осуществляется в системе цитохрома Р450 (СУР3Л4), а совместное использование его с веществами, известными как индукторы СУР3Л4, может ускорять метаболизм, снижая концентрацию такролимуса в крови [82]. В то же время ингибиторы СУР3Л4 подавляют метаболизм такролимуса, увеличивая его концентрацию в крови. В таблице представлены некоторые вещества и лекарственные средства, которые оказывают влияние на метаболизм такролимуса.

Лекарственные взаимодействия между такро-лимусом, микофенолата мофетилом, сиролимусом, эверолимусом и стероидами играют важную практическую роль и будут описаны отдельно.

3.5.1. Такролимус и стероиды1 Взаимодействие между такролимусом и стероидами изучалось Е.М. ОиупИоуеп и соавт. [96]. Было показано, что отмена стероидов приводит к увеличению системной экспозиции такролимуса. После отмены 10 мг преднизолона экспозиция такролимуса возросла в большей степени (33-36%), чем после отмены 5 мг преднизолона (12-14%). Однако увеличение ЛИС не сопровождалось изменениями С и t , свидетельствуя об отсут-

тах тах7 ^ ^

ствии влияния на процесс абсорбции. Существенная роль Р-гликопротеина в этом явлении также маловероятна. Считается, что причиной увеличения экспозиции такролимуса после отмены стероидов является снижение метаболического клиренса вследствие исчезновения вызванной стероидами индукции СУР3Л4.

Увеличение С0 такролимуса в крови иногда сопровождается ростом концентрации сывороточного креатинина, что по ошибке может быть интер-

претировано как отторжение. Поэтому всем пациентам в течение 1-2 недель после отмены стероидов необходим мониторинг уровня такролимуса в крови. В случае значительного увеличения С0 дозу препарата следует снизить.

3.5.2. Такролимус и микофенолата мофетил (ММФ)

Различий во всасывании и экспозиции (ЛИС) такролимуса между группами пациентов, которые получали такролимус, такролимус в сочетании с ММФ в дозе 1 г/сут или такролимус с ММФ в дозе 2 г/сут, не отмечалось [60]. Микофеноловая кислота (МФК) и/или ее глюкуронид не оказывают существенного влияния на связывание такролимуса с белками плазмы [98]. Поэтому при приеме препарата с ММФ для достижения целевого уровня такролимуса в крови коррекция дозы не требуется. Средние ЛИС МФК при приеме ММФ в дозе 1 г/сут и 2 г/сут составили соответственно 25 мкг*ч/ мл и 40 мкг*ч/мл, причем эти значения увеличились на 20-30% к 3-му месяцу после трансплантации. Индивидуальные показатели ЛИС МФК среди больных, получавших 1 г и 2 г ММФ в сутки, существенно перекрывались, указывая на то, что доза ММФ 1 г/сут в сочетании с такролимусом обеспечивает адекватную системную экспозицию МФК. Более того, увеличение ЛИС к 3-му месяцу после пересадки говорит о необходимости снижения дозы ММФ для поддержания приемлемой системной экспозиции МФК. Таким образом, при назначении ММФ с такролимусом для достижения системной экспозиции МФК, эквивалентной той, что наблюдается при применении циклоспорина с ММФ, в первые 2 недели после трансплантации ММФ рекомендуется использовать в дозе 2 г/сут, а в дальнейшем снизить дозу до 1 г/сут. [99].

3.5.3. Такролимус и сиролимус

Лекарственное взаимодействие между такро-

лимусом и сиролимусом изучалось у стабильных больных после пересадки почки. Сиролимус назначался в суточной дозе 1, 2 или 5 мг [95]. Через 2 недели определялось влияние сиролимуса на ЛИС такролимуса. Было показано, что сиролимус в дозе 1 мг/сут практически не оказывает влияния на ЛИС такролимуса, а в дозе 2 мг/сут и 5 мг/сут существенно снижает среднее значение ЛИС (с 207 нг*ч/мл до 152 нг*ч/мл; р<0,05) [95].

В другом исследовании сиролимус в дозах 0,5, 1 и 2 мг/сут назначался больным сразу после первичной трансплантации почки. Уменьшение ЛИС такролимуса наблюдалось при приеме любой из доз сиролимуса по сравнению с контрольной группой, не принимавшей сиролимус. При этом прослеживалась тенденция к снижению экспозиции такро-

лимуса с увеличением дозы сиролимуса [100]. Таким образом, при совместном назначении такролимуса и сиролимуса (особенно в дозе от 2 до 5 мг/сут) следует уделять особое внимание поддержанию адекватной терапевтической концентрации (С0) такролимуса в крови. При этом, возможно, потребуется увеличение дозы такролимуса.

В представленных выше исследованиях плазменные уровни сиролимуса, назначаемого в дозе 1 и 2 мг/сут, были сравнимы с теми, что наблюдаются у больных, принимающих сиролимус без ингибиторов кальциневрина. Это указывает на отсутствие влияния такролимуса на фармакокинетику сиролимуса.

В исследовании М. Schubert и соавт. у детей после пересадки печени или тонкой кишки, получавших такролимус и сиролимус, различий в AUC сиролимуса на 12 (8-14) и 34 (21-87) дни после трансплантации не отмечалось, но период полувыведения сиролимуса существенно увеличился (с 11,2±1,0 до 20,1±3,1 часов; p=0,02) [101]. При совокупном анализе групп после начала приема сиро-лимуса период полувыведения такролимуса не изменился (11,6±3,9 и 14,0±10,4 часов, p=0.52), но у детей после комбинированной пересадки печени и тонкой кишки соотношение AUC/доза/площадь поверхности тела существенно снизилось (с 90,9±55,3 до 48,8±27,3). A.D. Schachter и соавт. также сообщили о том, что концентрация сиролимуса при его использовании в сочетании с ингибиторами кальциневрина у детей после пересадки почки может повышаться. Более того, индивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров сиролимуса также высока вне зависимости от сопутствующей терапии ингибиторами кальциневри-на [102].

Учитывая имеющуюся информацию при использовании такролимуса в сочетании с сиролиму-сом, особенно у детей, во избежание побочных эффектов и для оптимизации терапии необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации как такролимуса, так и сиролимуса.

3.5.4. Такролимус и эверолимус

Известно, что циклоспорин увеличивает концентрацию эверолимуса в крови в 2,7 раза [103]. В работе J.M. Kovarik и соавт. [104,105] больные получали такролимус в дозе 3,1±2,6 мг 2 раза в день. При этом C0 такролимуса в крови составлял 7,9±3,9 нг/мл, a AUC 132±56 нг*ч/мл. Добавление эверолимуса 1,5 мг 2 раза в сутки (C0 эверолимуса -3,3±1,2 нг/мл, AUC 58±20 нг*ч/мл) в 1-й период (первые 10 дней) не повлияло на экспозицию так-ролимуса: C0 8,4±4,0 нг/мл, AUC 134±70 нг*ч/мл. После снижения дозы такролимуса в среднем в 2

раза (с 3,1±2,6 мг до 1,5±1,3 мг) во 2-м периоде (11-й день - 3 месяца) значимых изменений контрольного уровня эверолимуса не наблюдалось (C0 3,0±1,1 нг/мл, AUC 49±10 нг*ч/мл). Таким образом, уменьшение экспозиции такролимуса во 2-й период ассоциируется с минимальным (13%) уменьшением экспозиции эверолимуса.

Похожие результаты были получены другими авторами [106]. Больным после первичной трансплантации почки назначался эверолимус (3-12 нг/ мл) в сочетании с такролимусом в низких (группа A: первые 3 месяца: 4-7 нг/мл, 4-6 месяц: 3-6 нг/ мл; n=9) или высоких дозах (группа B: первые 3 месяца: 8-11 нг/мл, 4-6 месяцев: 7-10 нг/мл; n=6) в течение 6 месяцев. AUC как эверолимуса (1-й месяц: 28,85 нг*ч/мл, 3-й месяц: 36,97 нг*ч/мл, 6-й месяц: 36,50 нг*ч/мл), так и такролимуса (1-й месяц: 60,23 нг*ч/мл, 3-й месяц: 60,61 нг*ч/мл, 6-й месяц: 58,43 нг*ч/мл) существенно не менялись. Признаков аккумуляции, а также изменений tmax и C эверолимуса не отмечалось. Максимальная

max г J

разница AUC такролимуса между группами (A: 50,44 нг*ч/мл, B: 69,08 нг*ч/мл) наблюдалась через 6 месяцев. Однако низкая экспозиция такролимуса не ассоциировались со снижением AUC эверолимуса (A: 40,43 нг*ч/мл, B: 31,27 нг*ч/мл). Проведенный корреляционный анализ AUC (r2=0,0071) подтвердил отсутствие взаимодействия между этими препаратами.

Таким образом, влияние такролимуса (в отличие от циклоспорина) на фармакокинетику эверолимуса минимально. Поэтому для достижения аналогичной концентрации эверолимуса в крови начальные дозы эверолимуса при комбинации с такролимусом должны быть выше тех, что обычно используются в комбинации с циклоспорином.

4. ЛЕКАРСТВЕННЫЙ МОНИТОРИНГ

Благодаря высокой корреляции между AUC и C0 (r=0,89) минимальная концентрация такролиму-са в цельной крови является суррогатным маркером системной экспозиции такролимуса. Описаны также механизмы высокой индивидуальной вариабельности биодоступности такролимуса при оральном приеме. Поэтому дозирование препарата у каждого конкретного больного должно основываться на тщательном терапевтическом мониторинге уровня такролимуса в крови [107].

В подавляющем большинстве случаев для успешной терапии C0 такролимуса в цельной крови не должна превышать 20 нг/мл. Общепринятый целевой уровень такролимуса в крови в ранний посттрансплантационный период - 10-20 нг/мл [108,109].

При поддерживающей терапии дозу препарата обычно снижают, основываясь на клинической оценке эффективности и переносимости иммуно-супрессии. Терапевтический уровень такролиму-са в крови следует при этом поддерживать в диапазоне от 5 до 10 нг/мл, причем в зависимости от конкретного клинического случая и применяемой схемы иммуно супрессии иногда возможно ведение больных и на более низкой концентрации (3-6 нг/мл) [106,110,111]. Важно отметить, что возможность использования таких низких доз связана со снижением риска отторжения вследствие комбинации такролимуса с другими современными им-мунодепрессантами (ММФ, сиролимус, эвероли-мус).

В настоящее время референтным методом количественного определения уровня такролимуса в крови является высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометри-ей (HPLC-MS/MS) [113,114]. Одним из наиболее часто используемых методов для рутинного терапевтического мониторинга такролимуса был им-муноферментный анализ с микрочастицами (MEIA, Abbot Laboratories, Abbott Park, IL, USA), введенный в практику в 1991 г. [115]. Однако MEIA и другие методы определения концентрации такролиму-са в крови, основанные на иммуноферментном анализе (ИФА), например, ELISA, отличаются относительно низкой специфичностью и перекрестно реагируют с метаболитами, что может вести как к недооценке [116,117], так и к переоценке [118,119] концентрации исходного препарата. Оригинальный метод MEIA I обладает недостаточной чувствительностью для определения концентраций такролимуса в крови менее 5 нг/мл. Поэтому был создан метод MEIA II для анализатора IMx® (Abbott Diagnostics), который позволяет определять концентрации такролимуса до нижнего предела 2 нг/мл. MEIA II широко используется в настоящее время для рутинного мониторинга уровня такро-лимуса и дает результаты, сопоставимые с HPLC-MS/MS [120,121].

Два других метода для рутинного терапевтического мониторинга такролимуса - Pro-TracTM II Tacrolimus EIA (Diasorin Ltd) и EMIT® 2000 Tacrolimus assay (Dade Behring) - отличаются друг от друга чувствительностью, продолжительностью анализа и автоматизацией процесса. Pro-TracTM II Tacrolimus EIA проводится вручную и занимает 3-4 часа, но является наиболее чувствительным (0,2 нг/мл). MEIA II и EMIT® 2000 частично автоматизированы, занимают меньше 1 часа, но менее чувствительны (1,2-1,5 нг/мл) [114]. Так как методы, основанные на ИФА, недооценивают (или

5 10 15 20 25 30

Минимальный уровень такролимуса (нг/мл)

Корреляционная зависимость между минимальным уровнем (С0) такролимуса и AUC.

переоценивают) минимальный уровень такролимуса на 10-25% [116-119], некоторые авторы для рутинного мониторинга предлагают использовать НРЬС-М8/М8 [122-124], а также установить терапевтический диапазон концентраций такролимуса на основании результатов ИРЬС-М8/М8, а не экстраполировать данные исследований, применявших ИФА [125].

Терапевтический мониторинг такролимуса особенно важен в ранний посттрансплантационный период. Минимальная концентрация такролимуса в цельной крови (С0) измеряется через 12 часов после перорального приема препарата, непосредственно перед приемом следующей дозы. С0 является надежным маркером системной экспозиции препарата благодаря высокой корреляции между С0 и ЛИС (рисунок) [126]. Частота, с которой проводится мониторинг, определяется клинической необходимостью. Так как такролимус - это препарат с низким клиренсом, то изменение его концентрации в крови может наблюдаться не сразу, а лишь через 2-4 дня после коррекции дозы. В ранний посттрансплантационный период мониторинг необходимо проводить не реже двух раз в неделю, а при поддерживающей терапии - периодически. Концентрация такролимуса в крови должна также контролироваться при коррекции дозировки, изменении режима иммуносупрессии, применении препаратов, влияющих на метаболизм и фармакокинетику такро-лимуса. В случае перехода с циклоспорина на терапию такролимусом также требуется тщательный терапевтический мониторинг такролимуса.

5. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Перечень осложнений, ассоциированных с им-муносупрессивной терапией, довольно велик. Дисфункция почки, нарушения углеводного обмена, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, гаст-роинтестинальные расстройства, инфекции, злокачественные новообразования, лимфопролифератив-ные заболевания, неврологические нарушения, ос-теопороз, гирсутизм, гиперплазия десен - вот лишь

неполный список осложнений иммуносупрессии. Косметические осложнения (гирсутизм, гиперплазия десен) не являются фатальными, но оказывают значительное влияние на «качество жизни» больных.

В ранних исследованиях использовались высокие дозы такролимуса, что повышало риск осложнений. Например, в европейском многоцентровом исследовании побочные явления привели к отмене такролимуса в 16,5% (50/303) случаев, тогда как циклоспорин был отменен только у 2,8% (4/145) пациентов (р<0,001) [130]. Несмотря на первоначальное использование высоких доз и высоких концентраций в крови, преимущества такролимуса перед циклоспорином все же сохранялись: акне, гиперплазия десен, и особенно гирсутизм фактически не наблюдались у больных на терапии такроли-мусом [130-132]. Несмотря на высокие дозы так-ролимуса, у этих пациентов отмечалась тенденция к более низкому уровню холестерина (р=0,03) и артериального давления, по сравнению с больными, получавшими циклоспорин [131].

В настоящее время, когда используются более низкие дозы и более низкие терапевтические концентрации такролимуса в крови, частота побочных эффектов снизилась.

5.1. Дисфункция почки

На функцию почки после трансплантации оказывает влияние множество факторов, как иммунологических, так и неиммунологических. Поэтому определить истинную причину дисфункции почки в клинике довольно сложно, а в ряде случаев она носит комплексный характер.

Влияние такролимуса на функцию почки обусловлено изменениями метаболизма простагланди-нов и перекисного окисления липидов клеточных мембран [133], а также увеличением секреции эн-дотелинов [134]. Непосредственными причинами дисфункции почки считаются вазоконстрикция почечных артериол и прямой антипролиферативный эффект на клетки эпителия проксимальных канальцев [135]. В результате вазоконстрикции уменьшаются почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и нарастает уровень сывороточного креатинина [136,137]. Клинические проявления и морфологические признаки нефротоксичнос-ти такролимуса аналогичны описанным ранее у больных, получающих циклоспорин [138]. Один из классических признаков нефротоксичности ингибиторов кальциневрина - артериолярный гиалиноз [135]. Однако в клинической практике после пересадки почки сложно отличить лекарственную токсичность от реакции отторжения. Согласно клиническим исследованиям, вероятность развития не-

фротоксических эффектов в целом сходна при терапии циклоспорином или такролимусом [138].

Острая почечная недостаточность, вызванная ингибиторами кальциневрина, обычно обратима после снижения дозы или временной отмены препарата [138,139]. При отсутствии надлежащего лечения процесс может стать необратимым и привести к терминальной почечной недостаточности [136,141].

В европейском многоцентровом исследовании, [130] в котором использовались высокие дозы так-ролимуса, повышенный уровень креатинина среди больных, получавших такролимус, отмечался чаще (35%), чем у больных на циклоспорине (27%; р<0,01), однако медиана уровня сывороточного креатинина между группами существенно не отличалась. Частота канальцевого некроза (20,8% и 16,6%) и токсической нефропатии (10,2% и 4,8%) также существенно не различались между группами пациентов, получавших такролимус и циклоспорин [142]. Потребность в диализе (44,9% и 42,1%) и продолжительность диализа после трансплантации (13,7 и 21,9 дней) у больных обеих групп были практически одинаковы. Средний уровень сывороточного креатинина через 4 года после трансплантации среди больных, получавших такролимус, составил 174,8 мкмоль/л, а среди больных, получавших циклоспорин, - 196,7 мкмоль/л [143]. В американском многоцентровом исследовании повышенный сывороточный креатинин после пересадки почки наблюдался у 45,4% (93/205) больных, получавших такролимус, и у 41,5% (86/207) пациентов, принимавших циклоспорин (средний уровень составлял 146,7 мкмоль/л и 145,0 мкмоль/л) [131,144]. Отдаленные результаты были сходны с европейским исследованием: через 5 лет наблюдения средний уровень сывороточного креатинина оказался существенно ниже в группе больных, получавших такролимус (1,4 мг/дл), по сравнению с больными, получавшими циклоспорин (1,7 мг/дл; р<0,0014).

В другом европейском многоцентровом исследовании, сравнивавшем такролимус с микроэмульсией циклоспорина [26,145], уровень сывороточного креатинина в группах лечения такролимусом и микроэмульсионным циклоспорином через 6 месяцев [26] составил соответственно 139±50,2 мкмоль/ л и 147±86,5 мкмоль/л, а через 2 года - 135 мкмоль/ л и 161 мкмоль/л (р<0,05) [146].

Аналогичные результаты в отношении СКФ были получены в европейском многоцентровом педиатрическом исследовании [147] и в исследовании в университетском госпитале Уэльса (Кардифф, Великобритания): СКФ была существенно выше

среди больных, принимавших такролимус (62 мл/ мин), чем в группе принимавших циклоспорин (43 мл/мин; р=0,017) [148]. На протяжении 6 лет наблюдения после исследования в Кардиффе у больных, получавших такролимус, тенденции к снижению СКФ, как это наблюдалось при приеме циклоспорина, не отмечалось. Этот факт может объясняться более низкой частотой хронического отторжения у больных, принимавших такролимус [148]. Не наблюдалось также различий в функции почек между группами больных, принимавших такролимус изолированно, в сочетании с ММФ или сиролимусом [149-151].

По нашему опыту, после успешной терапии отторжения такролимусом может быть достигнута стабильная долговременная функция почечного трансплантата [152,153] и не было признаков хронической нефротоксичности, которые были описаны ранее у больных после пересадки печени [154].

Существуют описания клинических случаев, в которых отмечалось развитие гемолитически-уре-мического синдрома (ГУС) на фоне терапии такролимусом [155,156]. В то же время в других работах сообщается об успешном лечении ГУС после перехода с терапии циклоспорином на такролимус [157,158].

5.2. Нарушения углеводного обмена

Нарушения метаболизма глюкозы связаны со снижением секреции инсулина и/или с увеличением инсулинорезистентности. В 1964 г. Т.Е. Starzl впервые сообщил о таких нарушениях, вызванных приемом кортикостероидов [159].

Согласно опубликованным данным, частота посттрансплантационного сахарного диабета (ПТСД) на фоне терапии ингибиторами кальцинев-рина варьирует в широком диапазоне (5-36%) [22,160-167]. Это, возможно, объясняется неоднозначным толкованием термина ПТСД разными авторами. Например, диагноз ПТСД одними исследователями устанавливался на основании уровня глюкозы натощак > 6,7 ммоль/л [168], а другими -при потребности в инсулинотерапии на протяжении не менее 30 дней после трансплантации [169]. Более того, немало больных имеют латентный сахарный диабет еще до трансплантации [170-172].

Впервые возникший инсулинозависимый сахарный диабет (определяемый как необходимость в инсулинотерапии в течение >30 дней у больных, не получавших ранее инсулин) в европейском многоцентровом исследовании, в котором применялись высокие дозы такролимуса, был диагностирован у 8,3% больных, получавших такролимус, и у 2,2% больных, лечившихся циклоспорином [130]. Однако во многих случаях потребность в инсулине но-

сила временный характер и через 12 мес. число нуждающихся в инсулине пациентов при терапии такролимусом снизилось до 5,5%, по сравнению с 2,2% в группе, получавшей циклоспорин (р=0,189). В течение последующих 4 лет наблюдения новых случаев ПТСД в обеих группах не было [34,143]. Последующий мультивариантный анализ показал, что факторами риска развития ПТСД являются увеличение концентрации такролимуса в крови [130] и высокие дозы кортикостероидов [131].

В американском многоцентровом исследовании больные после пересадки почки получали ингибиторы кальциневрина, кортикостероиды и азатиоп-рин. Частота ПТСД составила 23,8% (19,9% среди пациентов, получавших такролимус, и 4,0% -циклоспорин; р<0,01) [131]. В последующие 4 года наблюдения было зарегистрировано лишь 5 новых случаев сахарного диабета: 4 (2,6%) при приеме такролимуса и 1 (0,7%) - циклоспорина [146]. Частота обратного развития инсулиновой зависимости при приеме такролимуса через 5 лет наблюдения составила 41,2%. Таким образом, истинная ин-сулиновая зависимость при использовании такролимуса наблюдается лишь у ограниченного числа больных.

Европейские многоцентровые сравнительные исследования после пересадки почки у взрослых и детей показали, что частота ПТСД существенно не различается у пациентов, принимающих такро-лимус и микроэмульсионный циклоспорин [26,145,173]. Согласно данным, опубликованным Я. Маг^екег и соавт., общая частота сахарного диабета через 6 месяцев приема такролимуса (287 пациентов) и микроэмульсионного циклоспорина (273 пациента) составила соответственно 8,0% и 3,7% (р=0,032) [26]. Однако после исключения больных с предшествующим трансплантации сахарным диабетом доли больных с ПТСД (необходимость инсулинотерапии >30 дней) статистически не различались между группами (4,5% и 2,0%; р=0,105) [26]. Через 24 мес. после трансплантации 20 (8,5%) больных, принимавших такролимус, и 17 (7,8%) больных, получавших циклоспорин, находились на инсулинотерапии, а соответственно 2,5% и 2,3% -на терапии пероральными противодиабетически-ми препаратами. В течение 24 мес. наблюдения новые случаи ПТСД были диагностированы у 8 (3,6%) больных при использовании такролимуса и у 4 (1,9%) больных при терапии циклоспорином (различия статистически недостоверны) [173]. В многоцентровом сравнительном исследовании такро-лимуса (100 пациентов) и микроэмульсионного циклоспорина (93 пациента) у детей ПТСД был отмечен у 3 (3,0%) больных, принимавших такро-

лимус, и у 2 (2,2%) больных, лечившихся циклоспорином [173].

Различия в частоте нарушений углеводного обмена между такролимусом и циклоспорином зависят от времени, прошедшего после трансплантации. J.P. Van Hooff и соавт. [175] показали, что единственным статистически достоверным (p<0,05) различием между группами, принимавшими такролимус и циклоспорин, были изменения секреторной активности поджелудочной железы через 3 недели после трансплантации. Прирост секреции С-пептида на фоне приема такролимуса, по сравнению с циклоспорином, был ниже на 57%, а секреции инсулина - на 48%. С 3-й недели по 6-й месяц в обеих группах наблюдалась лишь тенденция к увеличению секреторной активности поджелудочной железы, несмотря на повышенные уровни глюкозы натощак. Через 6 месяцев статистически достоверных различий между циклоспорином и такролимусом не было.

Существуют убедительные данные, показывающие, что ранняя отмена стероидов при использовании схем иммуносупрессии, включающих так-ролимус, существенно снижает частоту ПТСД. В исследовании THOMAS первично диагностированный инсулинзависимый сахарный диабет встречался реже при отмене стероидов (3,2%), по сравнению с отменой ММФ (5,3%) или продолжением трехкомпонентной терапии (такролимус+ММФ+-стероиды; 5,1%) [176]. Через 3 года частота ПТСД составила 4,5% при трехкомпонентной иммуносуп-рессии, 2,8% среди пациентов, которым были отменены стероиды, и 5,2% в группе пациентов после отмены ММФ [177].

В исследовании CARMEN, сравнивавшем две схемы иммуносупрессии (такролимус+ММФ+дак-лизумаб и такролимус+ММФ+стероиды), частота ПТСД была существенно ниже среди больных, не получавших стероиды (0,4% и 5,4% соответственно; p=0,003) [178].

Таким образом, результаты исследований, проведенных в течение последнего десятилетия, указывают на уменьшение частоты ПТСД с 20% в начале 1990-х годов до 0-5% в настоящее время. Особенно отказ от использования слишком высоких доз такролимуса и кортикостероидов привели к снижению риска развития ПТСД, не приводя при этом к уменьшению эффективности иммуносупрессии.

5.3. Сердечно-сосудистые заболевания

По данным американского почечного регистра USRDS сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной летальности после трансплантации почки. Кроме того, смерть с функционирующим трансплантатом и хроническое от-

торжение - это основные причины утраты трансплантатов на сроках более 1 года после пересадки (данные UNOS).

Общепринятыми факторами риска сердечнососудистых заболеваний являются артериальная гипертензия и гиперлипидемия. В свою очередь, риск развития гипертензии и гиперлипидемии у больных после трансплантации почки зависит от индекса массы тела, генетической предрасположенности, первичного заболевания почек, приведшего к ХПН, наличия хронической дисфункции трансплантата, а также используемой терапии (например, кортикостероиды, некоторые иммунодеп-рессанты).

В ранних многоцентровых исследованиях, сравнивающих такролимус и циклоспорин, существенных различий в частоте артериальной гипертензии не было [130,131]. Общая частота сердечно-сосудистых осложнений в европейском исследовании при приеме такролимуса и циклоспорина составила соответственно 29,4% и 26,9% (различия статистически недостоверны). Приступы стенокардии в раннем послеоперационном периоде чаще наблюдались среди больных, принимавших такролимус, а аритмии - на фоне терапии циклоспорином. Частота инфаркта миокарда была сравнима между группами [130].

Однако согласно пилотным исследованиям необходимость в антигипертензивной терапии при приеме такролимуса, по сравнению с циклоспорином, была ниже [179,180]. В американском многоцентровом исследовании к концу первого года после пересадки у 39,3% больных, принимавших такролимус, и у 28,4% пациентов, получавших циклоспорин, не требовалась антигипертензивная терапия (p=0,04) [181]. Указанные различия сохранялись как через 2 года (28,2% и 15,5%; p=0,007) [181], так и спустя 5 лет (19,1% и 8,7%; p=0,047) после трансплантации [144].

В проспективом исследовании, сравнивавшем результаты суточного мониторирования артериального давления и необходимость в антигипертензив-ной терапии на фоне лечения такролимусом и циклоспорином, нами было отмечено, что лишь 13% больных, принимавших такролимус, требовали назначения антигипертензивных препаратов, в отличие от 70% пациентов, лечившихся циклоспорином (p<0,01) [182]. В исследованиях in vitro и in vivo отмечалось меньшее влияние такролимуса на функцию эндотелия периферических сосудов и выработку сосудосуживающих субстанций по сравнению с циклоспорином, что может объяснять более выраженную тенденцию к артериальной гипертен-зии при использовании циклоспорина [183].

В американском исследовании через 12 месяцев после трансплантации процент больных с ги-перлипидемией на фоне приема такролимуса и циклоспорина составил соответственно 30,7% и 38,2%; гиперхолестеринемия отмечалась у 7,8% и 14,5% пациентов (p=0,031) [131]. Статистически достоверные различия в липидном профиле все еще сохранялись через 3 года после пересадки [184]. Через 5 лет после трансплантации лишь у 20% больных на такролимусе, по сравнению с 58,8% пациентов на циклоспорине, требовалась гиполи-пидемическая терапия (p<0,001) [144]. Терапия такролимусом ассоциировалась со значительно более низким уровнем холестерина (5,7 ммоль/л), по сравнению с циклоспорином (6,22 ммоль/л), и меньшей потребностью в гиполипидемических препаратах (р<0,05) [185].

В другом европейском многоцентровом исследовании, сравнивавшем такролимус с микроэмульсионным циклоспорином, через 6 месяцев после пересадки почки при приеме такролимуса артериальная гипертензия (15,7%) и гиперхолестеринемия (4,2%) также наблюдались реже (p=0,03), чем на фоне терапии микроэмульсионным циклоспорином (соответственно 23,2% и 8,9%) [26]. Анализ факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включающих артериальную гипертензию, впервые выявленный инсулинозависимый сахарный диабет и гиперхолестеринемию, через 3 месяца после трансплантации показал, что 10-летний риск ише-мической болезни сердца при использовании так-ролимуса достоверно ниже, по сравнению с циклоспорином (10% и 13%; p<0,05) [186]. Результаты исследования в Кардиффе [148] и европейского многоцентрового педиатрического исследования [173] также свидетельствуют о преимуществе такролимуса перед циклоспорином с точки зрения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании THOMAS ранняя отмена стероидов в схемах, основанных на такролимусе, сопровождалась снижением уровня липидов в крови [187].

В недавнем проспективном многоцентровом исследовании [188] после перевода трансплантированных больных с циклоспорина на такролимус отмечалось уменьшение выраженности или исчезновение побочных эффектов циклоспорина. В частности, средний уровень холестерина снизился с 255 до 218 мг/дл, среднее систолическое артериальное давление - со 152,9 мм рт.ст. до 137,5 мм рт.ст., а среднее диастолическое давление - с 90,7 до 85,8 мм рт.ст.

Результаты исследований, сравнивавших такролимус и микроэмульсионный циклоспорин в комбинации с ММФ, [189] АТГ, [190] или сиролиму-

сом, [191] также подтверждают благоприятное влияние такролимуса на липидный профиль.

Гипертрофия миокарда желудочков и межжелудочковой перегородки, описываемая как карди-омиопатия, изредка встречается на фоне терапии такролимусом [192]. В частности, было описано 5 таких случаев у детей младше 5 лет, у которых концентрация такролимуса в крови достигала 40 нг/мл, т.е. была значительно выше максимально рекомендованной. В большинстве случаев после замены такролимуса на циклоспорин гипертрофия по крайней мере частично регрессировала [192]. Вероятно, этиология данного состояния носит многофакторный характер. Прямая причинно-следственная связь такролимуса с развитием кардио-миопатии не установлена.

Таким образом, схемы иммуносупрессии, включающие такролимус, отличаются от режимов иммуносупрессии, основу которых составляет циклоспорин, более благоприятным кардиоваскуляр-ным профилем.

5.4. Неврологические нарушения

Неврологические расстройства при использовании ингибиторов кальциневрина могут носить умеренный (бессонница, головная боль, парестезии) или тяжелый (нарушение сознания, психоз, судороги, кома, афазия) характер. Чаще всего неврологические нарушения незначительны, обычно не сказываются на повседневной активности больных, чаще встречаются сразу после трансплантации и со временем имеют тенденцию к регрессии [193].

В европейском многоцентровом исследовании тремор чаще наблюдался при приеме такролиму-са, по сравнению с циклоспорином (34,7% и 11,7%; р<0,001), но в дальнейшем исчезал после уменьшения дозы. Бессонница (23,8% и 26,2%) и головная боль (20,5% и 13,8%) встречались одинаково часто в обеих группах [130]. Тяжелых неврологических осложнений за 5 лет наблюдения не отмечалось [34,143].

Такие же результаты были получены в американском многоцентровом исследовании [131], в котором частота тремора на фоне терапии такроли-мусом (54,1%) была значительно выше, чем при терапии циклоспорином (33,8%; р<0,001). Однако потребность в лечении этого осложнения и снижении дозы ингибиторов кальциневрина была одинакова в обеих группах. Неврологические осложнения обычно регрессировали после снижения дозы такролимуса. Аналогичные результаты были получены в европейских сравнительных исследованиях такролимуса с микроэмульсионным циклоспорином у взрослых [26] и детей [173].

В нашем исследовании после конверсии имму-носупрессии с циклоспорина на такролимус неврологические осложнения наблюдались у 4 больных и полностью исчезли после снижения дозы такро-лимуса [152].

Последние исследования не выявили различий в частоте неврологических осложнений (тремор, головная боль, бессонница) между режимами им-муносупрессии, включающими такролимус в комбинации с азатиоприном, ММФ или сиролимусом, а также при использовании индукционной терапии АТГ [149-151,190]. Однако в американском многоцентровом исследовании парестезии наблюдались существенно реже на фоне терапии такроли-мусом в комбинации с ММФ 1 г/сут (8,5%), по сравнению со схемой такролимус+азатиоприн (16,9%) и такролимус+ММФ 2г/сут (25,9%) [150].

5.5. Осложнения со стороны пищеварительной системы

В европейском многоцентровом исследовании диарея встречалась гораздо чаще на фоне терапии такролимусом, тогда как существенных различий в частоте тошноты, рвоты, запоров, диспепсии не было [130]. В американском многоцентровом исследовании частота диареи и тошноты между группами больных, получавших такролимус и циклоспорин, была одинакова (такролимус 43,9% и 37,6%; циклоспорин 40,6% и 36,2% соответственно) [131]. Такие осложнения как мальабсорбция, гипотрофия мышц, снижение веса, гепатотоксич-ность изредка наблюдались у больных после пересадки печени. Снижение дозы или отмена так-ролимуса сопровождались улучшением состояния больных и восстановлением функции печени [195,196]. В европейском многоцентровом сравнительном исследовании такролимуса с микроэмульсионным циклоспорином частота гастритов была выше среди больных, получавших такролимус (3,1%), по сравнению с циклоспорином (0,4%; р=0,021), а частота желудочно-кишечных кровотечений реже при использовании такролимуса (0,3% и 2,6%; р=0,033) [26].

Сочетание такролимуса с ММФ ассоциируется с более высоким риском диареи, причем чем выше дозы ММФ, тем чаще диарея [149,150]. Поэтому у больных, получающих такролимус, рекомендуется в отдаленные сроки после пересадки почки использовать ММФ в дозе не более 1 г/сут. В тех случаях, когда предполагается, что гастро-интестинальные осложнения связаны с ММФ, может быть полезным определение индивидуальных фармакокинетических параметров ММФ (ЛИС; концентрации МФК в следующие моменты времени: 0 мин., 75 мин., 240 мин.).

5.6. Инфекционные осложнения

Инфекции - наиболее частое осложнение из тех, что наблюдались в европейском многоцентровом исследовании [130]. Общая частота инфекций на фоне лечения такролимусом (75,6%) и циклоспорином (75,2%) была одинаковой. Существенных различий в частоте инфекций, вызванных цитомега-ловирусом (ЦМВ) (такролимус 13,5%, циклоспорин 16,6%), Pneumocystis jirovecii (2,0% и 0%), Aspegillus (1,3% и 0%) и вирусом Эпштейн-Барр (0,7% и 0,7%) между группами не отмечалось. Аналогичные результаты получены в американском многоцентровом исследовании: общая частота инфекций в группах составила 72,2% (такроли-мус) и 75,8% (циклоспорин) [131], общая частота инфекций за 5 лет наблюдения - 81,0% (такролимус) и 81,6% (циклоспорин) [144].

Поскольку в нашем первом исследовании у больных, которым назначался такролимус, наблюдалась более высокая частота пневмоний, вызванных P. jirovecii [197], мы в дальнейшем с успехом проводили профилактику инфекционных осложнений антибактериальными и противовирусными препаратами у больных, получавших такролимус (начальная средняя доза 0,13 мг/кг/сут) по поводу резистентного к стероидам острого отторжения [198]. В то же время в похожем исследовании, где такролимус применялся в дозе 0,3 мг/кг/сут [199], при среднем времени наблюдения 13,9 месяца было зарегистрировано 6 летальных исходов (7,8%), 2 из которых были напрямую связаны с инфекционными осложнениями. Кроме того, наблюдались 3 случая тяжелой ЦМВ инфекции и 1 случай бактериальной пневмонии [199].

В европейском многоцентровом сравнительном исследовании такролимуса и микроэмульсионного циклоспорина в течение первых 6 месяцев после трансплантации почки различий в частоте и характере инфекционных осложнений между группами не отмечалось [26]. Наиболее часто инфекционные осложнения наблюдались со стороны мочевыде-лительной системы (такролимус 28,3%, микроэмульсионный циклоспорин 26,2%), а среди тяжелых инфекций наиболее частой была ЦМВ инфекция (7,0% и 6,3%).

Использование такролимуса в сочетании с ММФ [149,150] или сиролимусом [151,200] не приводит к росту числа инфекционных осложнений. В исследовании THOMAS отмена ММФ и/или кор-тикостероидов в схемах терапии, основу которых составлял такролимус, сопровождалась снижением частоты тяжелой ЦМВ инфекции [201].

Интерстициальный нефрит, вызванный вирусами полиомы BK и JC, встречается редко (около

5%), но представляет собой серьезное осложнение иммуносупрессивной терапии, приводящее во многих случаях (до 45%) к утрате трансплантата [202-207]. Считается, что полиомавирусная нефро-патия (ПВН) связана с интенсивностью иммуно-супрессии и рецидивирующими кризами отторжения [203,206]. Первые регулярные сообщения, посвященные ПВН, представляют собой описание изолированных случаев полиомавирусной болезни (ПВБ), развившейся после перехода с циклоспорина на такролимус по поводу острого отторжения трансплантата почки (п=8) [206,207] или во время поддерживающей иммуносупрессии такролимусом (п=11) или циклоспорином (п=7), преимущественно в сочетании с ММФ [204,208,209]. Поэтому схемы, включающие такролимус и ММФ, некоторые авторы рассматривают как фактор риска ПВБ. В рандомизированном исследовании (п=200), посвященном этому вопросу, различий в частоте ВК-ви-рурии и ВК-виремии между пациентами, получавшими такролимус или циклоспорин (вирурия: 36% и 31%; виремия: 12% и 11%), а также азатиоприн или ММФ (вирурия: 33% и 38%; виремия: 13% и 9%), не было [210]. Однако при приеме такролиму-са, по сравнению с циклоспорином, прослеживалась тенденция к персистенции виремии. Частота ВК-вирурии и виремии была наибольшей при использовании схем такролимус+ММФ, циклоспорин+а-затиоприн и наименьшей в случае сочетания циклоспорина с ММФ [210]. В еще одном исследовании у 67 больных с полиомавирусной не-фропатией также не было выявлено связи терапии такролимусом с более высоким риском развития ПВН, по сравнению с циклоспорином [211].

Трудности диагностики, частое вирусоноси-тельство, способность вируса усугублять отторжение за счет стимуляции иммунной системы, а также тонкая грань между необходимостью снижения дозы иммунодепрессантов для контроля над вирусом и опасностью развития отторжения при этом делают полиомавирусную нефропатию аллот-ранспланта важной и серьезной клинической проблемой. Поэтому для уточнения роли иммунодеп-рессантов при ПВН необходимы дальнейшие исследования.

5.7. Злокачественные новообразования и по-сттрансплантационныге лимфопролифератив-ны1е заболевания (ПТЛЗ)

Злокачественные новообразования (за исключением лимфом) в течение 1-го года после пересадки почки в европейском многоцентровом исследовании на фоне лечения такролимусом и циклоспорином составили соответственно 1% (3/303) и 1,4% (2/145) [130]. За 5 лет наблюдения частота

злокачественных новообразований среди больных, получавших такролимус и циклоспорин, составила 7,0% и 7,3% [34]. В американском многоцентровом исследовании злокачественные новообразования за 1-й год исследования были выявлены у 1,0% (2/ 205; такролимус) и 1,5% (3/207; циклоспорин) пациентов [131], а через 5 лет наблюдения - у 13,7% (такролимус) и 12,6% (циклоспорин), без существенных различий между этими двумя группами [144]. Различий в частоте злокачественных новообразований между такролимусом и циклоспорином в микроэмульсионной лекарственной форме также выявлено не было [26,145,146].

ПТЛЗ имеют B-клеточную природу и, как известно, развиваются после трансплантации органов от серопозитивных к вирусу Эпштейн-Барр (ВЭБ) доноров серонегативным реципиентам (се-ронегативный статус часто встречается у маленьких детей), особенно в условиях избыточной им-муносупрессии, т. к. отсутствует адекватный контроль со стороны Т-лимфоцитов за ВЭБ-индуцированной пролиферацией В-лимфоци-тов. В европейском [130] и американском [131] многоцентровых исследованиях встречаемость ПТЛЗ или лимфом была сравнима между такролимусом и циклоспорином. В европейском исследовании частота лимфом между группами составила 1,0% и 0,7% [130], а в американском исследовании ПТЛЗ (включая лимфомы) отмечались соответственно у 1,5% и 2,4% больных [131]. Cox и соавт. [212] наблюдали при приеме такролимуса симптомы вирусной инфекции Эпштейн-Барр у 37,8% детей до 5 лет (преимущественно серонегативных к ВЭБ) после трансплантации печени, а ПТЛЗ - у 18,9%, в то время как на фоне терапии циклоспорином частота ВЭБ инфекции и ПТЛЗ составляла лишь 13,2% и 2,9% (p<0,02).

В исследовании R. Shapiro и соавт. [213], включавшем 69 детей после пересадки почки в период 1989-1995 гг., общая частота ПТЛЗ при приеме так-ролимуса была 10%, причем, если принимать в расчет только последние 40 трансплантаций, то ПТЛЗ наблюдались лишь у 2 детей (5%). Терапия ПТЛЗ была успешной у всех пациентов, случаев утраты трансплантата не было. По мнению авторов частота ПТЛЗ снижается с увеличением опыта использования такролимуса и уменьшением риска избыточной иммуносупрессии [213]. В европейском многоцентровом педиатрическом исследовании за первые 6 мес. После трансплантации ПТЛЗ было отмечено только у 1 ребенка, принимавшего такролимус, и у 2 детей, лечившихся микроэмульсией циклоспорина [173]. Согласно опыту Питсбургского университета, из 1316 пациентов, перенес-

ших пересадку почки, ПТЛЗ встречались среди взрослых в 1,2% (15/1217), а среди детей - в 10,1% (10/99) случаев. Частота ПТЛЗ среди детей после пересадки почки снижалась по мере накопления опыта работы с такролимусом (с 17% в 1989-1992 гг. до 4% в 1993-1996 гг.) [214,215].

5.8. Косметические осложнения

Косметические осложнения могут не только ухудшать качество жизни пациентов, но и увеличивать риск отторжения трансплантата вследствие несоблюдения больными режимов иммуносупрес-сии. Это особенно актуально для пациентов молодого возраста. Существует немало данных, полученных в ходе европейских и американских многоцентровых исследований, свидетельствующих о том, что использование такролимуса ассоциируется с более низким риском косметических осложнений (акне, гиперплазия десен, гирсутизм), по сравнению с циклоспорином как в оригинальной, так и в микроэмульсионной лекарственной формах [26,130,131,173,174].

Например, в европейском многоцентровом педиатрическом исследовании косметические осложнения на фоне лечения такролимусом и микроэмульсионным циклоспорином (с 13 по 24 месяц) составили 3,0% и 14% [173].

В европейском многоцентровом исследовании у взрослых после пересадки почки гиперплазия десен (4,1%) и гирсутизм (4,4%) встречались только среди больных, получавших микроэмульсионный циклоспорин [26]. Единственным свойственным такролимусу косметическим осложнением была алопеция, которая в этом исследовании наблюдалась у 1,4 % больных [26].

В недавнем европейском исследовании, посвященном переводу с терапии циклоспорином на так-ролимус, было показано, что гиперплазия десен и гипертрихоз существенно регрессируют или полностью исчезают у 73% и 72% больных соответственно через 6 месяцев после конверсии [188].

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Kino T, Hatanaka H, Hashimoto H et al. FK-506, a novel immunosuppressant isolated from a Streptomyces. I. Fermentation, isolation, and physico-chemical and biological characteristics. J Antibiot 1987;40:1249-55. Kino T, Hatanaka H, Miyata S et al. FK-506, a novel immunosuppressant isolated from a Streptomyces. II. Immunosuppressive effect of FK-506 in vitro. J Antibiot 1987; 40:1256-1265

2. Goto T, Kino T, Hatanaka H et al. FK506: historical perspectives. Transplant Proc 1991;23:2713-2717

3. Sawada S, Suzuki G, Kawase Y, Takaku F. Novel immunosuppressive agent, FK506. In vitro effects on the cloned T cell activation. J Immunol 1987;139:1797-1803

4. Peters DH, Fitton A, Plosker GL, Faulds D. Tacrolimus: a review of its pharmacology, and therapeutic potential in hepatic and renal transplantation. Drugs 1993;46:746-794

5. Inamura N, Nakahara K, Kino T et al. Prolongation of skin

allograft survival in rats by a novel immunosuppressive agent, FK506. Transplantation 1988;45:206-209

6. Ochiai T, Nagata M, Nakajima K et al. Studies of the effects of FK506 on renal allografting in the beagle dog. Transplantation 1987;44:729-733

7. Ochiai T, Gunji Y, Sakamoto K et al. Optimal serum trough levels of FK506 in renal allotransplantation of the beagle dog. Transplantation 1989;48:189-193

8. Ochiai T, Sakamoto K, Gunji Y et al. Effects of combination treatment with FK506 and cyclosporine on survival time and vascular changes in renal-allograft-recipient dogs. Transplantation 1989;48:193-197

9. Todo S, Ueda Y, Demetris JA et al. Immunosuppression of canine, monkey, and baboon allografts by FK 506: with special reference to synergism with other drugs and to tolerance induction. Surgery 1988;104:239-249

10. Todo S, Demetris A, Ueda Y et al. Renal transplantation in baboons under FK 506. Surgery 1989;106:444-451

11. Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS (eds). Cellular and Molecular Immunology. 4th edn. Philadelphia: WB Saunders Company, 2000

12. Sompayrac L. How the Immune System Works. Oxford: Blackwell Science, 1999

13. Tocci MJ, Matkovich DA, Collier KA et al. The immunosuppressant FK506 selectively inhibits expression of early T cell activation genes. J Immunol 1989;143:718-726

14. Schreiber SL, Crabtree GR. The mechanism of action of cyclosporin A and FK506. Immunol Today 1992;13:136-142

15. Fruman DA, Klee CB, Bierer BE, Burakoff SJ. Calcineurin phosphatase activity in T lymphocytes

16. Schreiber SL, Liu J, Albers MW et al. Immunophilin-ligand complexes as probes of intracellular signaling pathways. Transplant Proc 1991;23:2839-2844

17. Liu J. FK506 and cyclosporin, molecular probes for studying intracellular signal transduction. Immunol Today 1993;14:290-295

18. Flanagan WM, Corthesy B, Bram RJ, Crabtree GR. Nuclear association of a T-cell transcription factor blocked by FK 506 and cyclosporin A. Nature 1991;352:803-807

19. Adams DH, Liu Q. FK506 inhibits human lymphocyte migration and the production of lymphocyte chemotactic factors in liver allograft recipients. Hepatology 1996;23:1476-1483

20. Wada T, Tomosugi N, Kobayashi K et al. Appearance of interleukin-8 in the urine predicts acute rejection of renal transplantation (letter). Nephrol Dial Transplant 1994;9:874-875

21. Thomson AW, Bonham CA, Zeevi A. Mode of action of tacrolimus (FK506): molecular and cellular mechanisms. Ther Drug Monit 1995;17:584-591

22. Plosker GL, Foster RH. Tacrolimus. A further update of its pharmacology and therapeutic use in the management of organ transplantation. Drugs 2000;59:323-389

23. Migita K, Eguchi K, Kawabe Y et al. FK506 augments activation-induced programmed cell death of T lymphocytes in vivo. J Clin Invest 1995;96:727-732

24. Migita K, Eguchi K, Kawabe Y et al. FK506 potentiates steroid induced T cell apoptosis. Transplantation 1997;64:1365-1369

25. Migita K, Eguchi K. FK 506-mediated T-cell apoptosis induction. Transplant Proc 2001;33: 2292-2293

26. Margreiter R for the European Tacrolimus vs Ciclosporin Microemulsion Renal Transplantation Study Group. Efficacy and safety of tacrolimus compared with ciclosporin microemulsion in renal transplantation: a randomised multicentre study. Lancet 2002; 359:741-746

27. Del Castillo D, for the European Tacrolimus vs Cyclosporin-Microemulsion (CyA-ME) Renal Transplantation Study Group. Analysis of primary and recurrent rejection following renal transplantation in a large, comparative, multicentre trial. Transplant Proc 2001;33:1259-1261

28. Reed EF, Hong B, Ho E et al. Monitoring of soluble HLA alloantigens and anti-HLA antibodies identifies heart allograft recipients at risk of transplant associated coronary artery disease. Transplantation 1996;61:566-572

29. Dunn MJ, Crisp S, Rose ML et al. Anti-endothelial antibodies and coronary artery disease after cardiac transplantation. Lancet 1992;339:1566-1570

30. Wheeler C, Collins A, Dunn MJ et al. Identification of anti-endothelial cell antibodies associated with accelerated coronary artery disease after cardiac transplantation. J Heart Lung Transplant 1994;14:188-197

31. Kobashigawa JA, Takemoto S, Wener L et al. Development of circulating IgG class I antibodies is associated with increase in intimal thickness by intravascular ultrasound (IVUS) after heart transplant. J Heart Lung Transplant 2000;19:81-82 (Abstract 186)

32. Jurcevic S, Dunn MJ, Crisp S et al. A new enzyme-linked immunosorbent assay to measure anti-endothelial antibodies after cardiac transplantation demonstrates greater inhibition of antibody formation by tacrolimus compared with cyclosporine. Transplantation 1998;65:1197-1202

33. Kobashigawa JA, Moriguchi JD, Takemoto S et al. First year results of a randomized trial of tacrolimus vs Neoral cyclosporine in heart transplant patients. J Heart Lung Transplant 2000;19:47 (Abstract 37)

34. Mayer AD for the European Tacrolimus Multicentre Renal Study Group. Chronic rejection and graft half-life: five-year follow-up of the European tacrolimus multicenter renal study. Transplant Proc 2002;34:1491-1492

35. Jinquan T, Larsen CG, Gesser B et al. Human-IL-10 is a chemoattractant for CD8+ T-lymphocytes and inhibitor of IL-8 induced CD4+ lymphocyte migration. J Immunol 1993;151:4545-4551

36. Hutchinson IV, Bagnall W, Bryce P et al. Differences in the mode of action of cyclosporine and FK 506. Transplant Proc 1998;30:959-960

37. Brogan IJ, Geraghty PJ, Hutchinson IV. Interaction of immunophilin-binding immunosuppressives with the glucocorticoid receptor signaling pathway: implications for transplantation. Transplant Proc 2001;33:2417-2419

38. Chen ZK, Cobbold SP, Waldmann H, Metcalfe S. Amplification of natural regulatory immune mechanisms for transplantation tolerance. Transplantation 1996;62:1200-1206

39. Grace SS, Barradas MA, Mikhailidis DP et al. Cyclosporine A enhances platelet aggregation. Kidney Int 1987;32:889-895

40. Muraki T, Sasaki Y, Gidding JC et al. Antithrombotic effect of FK506 versus prothrombotic effect of cyclosporine in vivo. Transplantation 1995;60:308-310

41. Freudenberger R, Alexis J, Gass A et al. Antithrombotic effect of FK506 vs cyclosporine in cardiac transplant recipients: potential implications in transplant arteriopathy. J Heart Lung Transplant 1999;18:1228-1231

42. Hutchinson IV. The role of transforming growth factor beta in transplant rejection. Transplant Proc 1999;31[Suppl. 7A]:9S-13S

43. Branton MH, Kopp JB. TGF-ß and fibrosis. Microbes Infect 1999;1:1349-1365

44. McCaffrey TA. TGF-ßs and TGF-ß receptors in atherosclerosis. Cytokine Growth Factor Rev 2000;11:103-114

45. Shin GT, Khanna A, Ding R et al. In vivo expression of transforming growth factor-beta1 in humans: stimulation by cyclosporine. Transplantation 1998;65:313-318

46. Mohamed MA, Robertson H, Booth TA et al. TGF-beta expression in renal transplant biopsies: a comparative study between cyclosporin-A and tacrolimus. Transplantation 2000;69:1002-1005

47. El-Gamel A, Awad M, Yonan M et al. Does cyclosporin promote the secretion of transforming growth factor-beta1 following pulmonary transplantation? Transplant Proc 1998; 30:1525-1527

48. Wang T, Donahoe PK, Zervos AS. Specific interaction of type I receptors of the TGF-ß family with the immunophilin FKBP-12. Science 1994; 265:674-676

49. Baan CC, van Riemsdijk IC, Balk AHMM et al. Conversion from cyclosporin A to tacrolimus is safe and decreases blood pressure, cholesterol levels and TGF-ß1 type I receptor expression. Clin Transplant 2001;15:276-283

50. Coupes BM, Williams S, Roberts ISD et al. Differential expression of TGF-p during immunosuppression with tacrolimus and cyclosporin (CsA) in human renal allograft recipients. J Am Soc Nephrol 1999;10:725A (Abstract A3668)

51. Baboolal K, Jones GV, Janezic AL et al. Molecular and structural consequences of early renal allograft injury. Kidney Int 2002;61:686-696

52. Jette L, Beaulieu E, Leclerc JM, Beliveau R. Cyclosporin A treatment induces overexpression of p-glycoprotein in the kidney and other tissues. Am J Physiol 1996;270:F756-65

53. Hauser IA, Koziolek M, Hopfer U, Thevenod F. Therapeutic concentrations of cyclosporine A, but not FK506, increase p-glycoprotein expression in endothelial and renal tubule cells. Kidney Int 1998;54:1139-1149

54. Lo A, Burckart GJ. P-glycoprotein and drug therapy in organ transplantation. J Clin Pharmacol 1999;39:995-1005

55. Zanker B, Barth C, Stachowski J et al. Multidrug resistance gene MDR1 expression: a gene transfection in vitro model and clinical analysis in cyclosporine-treated patients rejecting their renal grafts. Transplant Proc 1997;29:1507-1508

56. Kino T, Hatanaka H, Hashimoto M et al. FK-506, a novel immunosuppressant isolated from a Streptomyces. I. Fermentation, isolation, and physico-chemical and biological characteristics. J Antibiot 1987;40:1249-1255

57. Tanaka H, Kuroda A, Marusawa H et al. Physicochemical properties of FK-506, a novel immunosuppressant isolated from Streptomyces tsukubaensis. Transplant Proc 1987;19 [Suppl. 6]:11-16

58. Honbo T, Kobayashi M, Hane K et al. The oral dosage form of FK-506. Transplant Proc 1987;19[Suppl. 6]:17-22

59. Venkataramanan R, Jain A, Warty VS et al. Pharmacokinetics of FK506 in transplant patients. Transplant Proc 1991;23:2736-2740

60. Undre NA, van Hooff J, Christiaans M et al. Pharmacokinetics of FK 506 and mycophenolic acid after the administration of a FK 506-based regimen in combination with mycophenolate mofetil in kidney transplantation. Transplant Proc 1998;30:1299-1302

61. Webb NJA, Stevenson PJ, Lewis MA et al. Pharmacokinetics of tacrolimus in paediatric renal transplant recipients. Transplant Proc 2002;34:1948-1950

62. Moller A, Iwasaki K, Kawamura A et al. The disposition of 14C-labeled tacrolimus after intravenous and oral administration in healthy human subjects. Drug Metab Dispos 1999;27:633-636

63. Mekki Q, Lee C, Aweeka F et al. Pharmacokinetics of tacrolimus (FK506) in kidney transplant patients. Clin Pharmacol Ther 1993;53:238 (Abstract PIII-130)

64. Mekki Q, Lee C, Carrier S et al. The effect of food on oral bioavailability of tacrolimus (FK506) in liver transplant patients. Clin Pharmacol Ther 1993;53:229 (Abstract PIII-92)

65. Bekersky I, Dressler D, Mekki QA. Effect of low- and high-fat meals on tacrolimus absorption following 5mg single oral doses to healthy human subjects. Clin Pharmacol 2001;41:176-182

66. Duijnhoven EM, Christiaans MH, Boots JM, van Hooff JP. Evidence that fasting does not significantly affect trough levels of tacrolimus in stable renal transplant recipients. Transplant Proc 2002 Aug;34(5):1723-1725

67. Christiaans M, van Duijnhoven E, Beysens T et al. Effect of breakfast on the oral bioavailability of tacrolimus and changes in pharmacokinetics at different times posttransplant in renal transplant recipients. Transplant Proc 1998 Jun;30(4):1271-1273

68. Venkataramanan R, Jain A, Cadoff E et al. Pharmacokinetics of FK 506: preclinical and clinical studies. Transplant Proc 1990;22[Suppl. 1]:52-56

69. Beysens AJ, Wijnen RMH, Beuman GH et al. FK506: monitoring in plasma or whole blood? Transplant Proc 1991;23:2745-2747

70. Machida M, Takahara S, Ishibashi M et al. Effect of temperature and hematocrit on plasma concentration of FK 506. Transplant Proc 1991; 23:2753-2754

71. Kolars C, Merion R, Awni WM, Watkins PB. First pass metabolism of cyclosporin by the gut. Lancet 1991;338:1488-1490

72. Lampen A, Christians U, Guengerich FP et al. Metabolism of the immunosuppressant tacrolimus in the small intestine: cytochrome P450, drug interactions, and interindividual variability. Drug Metab Dispos 1995;23 : pp. 1315— 1324

73. Lemahieu WP, Maes BD, Verbeke K, Vanrenterghem YF. Alterations of CYP3A4 and P-glycoprotein activity in vivo with time in renal graft recipients Source. Kidney International 2004;66(1): 433-440

74. Karanam BV, Vincent SH, Lee Chiu SH. Drug Metab Dispos 1994;811

75. Iwasaki K, Shiraga T, Nagase K et al. Isolation, identification and biological activities of oxidative metabolites of FK506, a potent immunosuppressive macrolide lactone. Drug Metab Dispos 1993;21:971-977

76. Iwasaki K, Shiraga T, Matsuda H et al. Further metabolism of FK506 (tacrolimus). Identification and biological activities of the metabolites oxidized at multiple sites of FK506. Drug Metab Dispos 1995;23:28-34

77. Zhao Y, Song M, Guan D et al. Genetic polymorphisms of CYP3A5 genes and concentration of the cyclosporine and tacrolimus. Transplantation Proceedings 2005;37(1):178-181

78. Manzanares C. Therapeutic drug monitoring of tacrolimus: a moving matter. Therapie 2002;57(2):133-136

79. Lee C, Jusko W, Schaefer M et al. Pharmacokinetics of tacrolimus (FK506) in liver transplant patients. Clin Pharmacol Ther 1993;53:181 (Abstract PI-46)

80. Undre NA, Schafer A, and the European Tacrolimus Multicentre Renal Study Group. Factors affecting the pharmacokinetics of tacrolimus in the first year after renal transplantation. Transplant Proc 1998;30:1261-1263

81. Jain AB, Fung JJ, Tzakis AG et al. Comparative study of cyclosporine and FK 506 dosage requirements in adult and pediatric orthotopic liver transplant patients. Transplant Proc 1991;23:2763-2766

82. Sewing K-Fr. Pharmacokinetics, dosing principles and blood level monitoring of FK506. Transplant Proc 1994;26:3267-3269

83. Mathis AS, Shah N, Friedman GS et al. Pharmacokinetic interaction of chloramphenicol with calcineurin inhibitors. Am J Transplant 2001;1[Suppl.1]:140 (Abstract 18)

84. Vasquez E, Pollak R, Benedetti E. Clotrimazole increases tacrolimus blood levels: a drug interaction in kidney transplant patients. Clin Transplant 2001;15:95-99

85. Manez R, Martin M, Venkataramanan R et al. Fluconazole therapy in transplant recipients receiving FK506. Transplantation 1994;57:1521-1523

86. Wolter K,Wagner K, Philipp T, Fritschka E. Interaction between FK 506 and clarithromycin in a renal transplant patient. Eur J Clin Pharmacol 1994;47:207-208

87. McCauley J, Fung J, Jain A, Todo S, Starzl TE. The effects of FK 506 on renal function after liver transplantation. Transplant Proc 1990;22[Suppl. 1]:17-20

88. Shapiro R, Venkataramanan R, Warty VS et al. FK 506 interaction with danazol. Lancet 1993;341:1344-1345

89. Hebert MF, Lam AY. Diltiazem increases tacrolimus concentrations. Ann Pharmacother 1999;33:680-682

90. Furlan V, Perello L, Jacquemin E et al. Interactions between FK506 and rifampicin or erythromycin in pediatric liver recipients. Transplantation 1995;59:1217-1218

91. Vincent I, Furlan V, Debray D et al. Effects of antifungal agents on the pharmacokinetics and nephrotoxicity of FK 506 in paediatric liver transplant recipients. 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, California, USA, 1995

92. Thompson PA, Mosley CA. Tacrolimus-phenytoin interaction. Ann Pharmacother 1996;30:544

93. Bolley R, Zuelke C, Kammerl M et al. Tacrolimus-induced nephrotoxicity unmasked by induction of the CYP3A4 system with St John's wort. Transplantation 2002;73:1009

94. Breidenbach T, Kliem V, Burg M et al. Profound drop of cyclosporin A whole blood trough levels caused by St. Johnrs wort (Hypericum perforatum). Transplantation 2000; 69: 2229-2230

95. Hariharan S, Tomlanovich SJ, Filo RS et al.

Pharmacokinetics (PK) and tolerability of tacrolimus and sirolimus combination therapy in stable renal transplant recipients. Am J Transplant 2001; 1[Suppl. 1]:406 (Abstract 1074)

96. Duijnhoven EM, Boots JM, Christiaans MH et al. Increase in tacrolimus trough levels after steroid withdrawal. Transpl Int 2003;16(10):721-725

97. Lemahieu WP, Maes BD, Verbeke K, Vanrenterghem Y. Impact of gastric acid suppressants on cytochrome P450 3A4 and P- glycoprotein: Consequences for FK 506 assimilation. Kidney international 2005;67(3):1152-1160

98. Iwasaki K, Miyazaki Y, Teramura Y et al. Binding of tacrolimus (FK506) with human plasma proteins re-evaluation and effect of mycophenolic acid. Res Commun Mol Pathol Pharmacol 1996;94:251-257

99. Undre NA. Pharmacokinetics of tacrolimus-based combination therapies. Nephrol Dial Transplant 2003;18[Suppl. 1]: 12-15

100. Undre NA, van Hooff J, Christiaans M et al. Pharmacokinetics (PK) of tacrolimus (TAC) and rapamycin (RAPA) following the administration of different doses of RAPA in combination with TAC in kidney transplantation. 2nd International Congress on Immunosuppression, San Diego, California, USA, 2001. Abstract P-66

101. Schubert M, Venkataramanan R, Holt DW et al. Pharmacokinetics of sirolimus and tacrolimus in pedriatric transplant patients. Am J Transplant 2004; 4: 767-773

102. Schachter AD, Benfield MR, Wyatt RJ et al. Sirolimus pharmacokinetics in pedriatric renal transplant recipients rceiving calcineurin inhibitor co-therapy. Pediatr Transplant 2006; 10: 914-919

103. Kovarik JM, Kalbag J, Figueiredo J et al. Differential influence of two cyclosporine formulations on everolimus pharmacokinetics: a clinically relevant pharmacokinetic interaction. J Clin Pharmacol 2002;42:95

104. Kovarik JM, Curtis JJ, Hricik DE et al. Everolimus and calcineurin inhibitors: different pharmacokinetic drug interaction with tacrolimus vs cyclosporine in kidney transplant patients. Transplantation 2006; 82 (1)[Suppl 2]: 867

105. Kovarik JM, Curtis JJ, Hricik DE et al. Differential pharmacokinetic interaction of tacolimus and cyclosporine on everolimus. Transplant Proc 2006; 38: 3456-3458

106. Chan L, Cibrik D, Munir L, Shaw LM. for the CRAD001AUS Study group. No Pharmacokinetic Interaction Evident In De Novo Kidney Transplant Recipients Treated With Everolimus, basiliximab and Reduced Tacrolimus Exposure For 6 Months. WTC2006—The World Transplant Congress, 22-27 July 2006, Boston, USA - Web Site (2006), p. 487, Abstr. 1246

107. Shaw LM, Holt DW, Keown P et al. Current opinions on therapeutic drug monitoring of immunosuppressive drugs. Clin Ther 1999;21:1632-1652

108. Undre N, van Hooff J, Christiaans M et al. Low systemic exposure to tacrolimus correlates with acute rejection. Transplant Proc 1999;31:296-298

109. Undre N, Stevenson P, Schafer A. Pharmacokinetics of tacrolimus: clinically relevant aspects. Transplant Proc 1999;31[Suppl. 7A]:21S-24S

110. Uhlmann D, Pridoehl O, Rhein T et al. Conversion to low-dose tacrolimus / sirolimus or sirolimus monotherapy after liver transplantation and calcineurin inhibitor induced nephroxicity results in stabilization or improvement of kidney function - a prospective study. American Journal of Transplantation 2005; 5[Suppl. 11]: 472, Abstr. 1238

111. Kuypers D, Evenepoel P, Maes B et al. The use of an anti-CD25 monoclonal antibody and mycophenolate mofetil enables the use of a low-dose tacrolimus and early withdrawal of steroids in renal transplant recipients. Clinical Transplantation 2003;17(3): 234-241

112. El-Dahshan KF, Bakr MA, Donia AF et al. Co-administration of ketoconazole to tacrolimus-treated kidney transplant recipients: a prospective randomized study. Nephrol Dial Transplant 2004;19:1613-1617

113. Taylor PJ, Jones A, Balderson GA et al. Sensitive, specific quantitative analysis of tacrolimus (FK506) in blood by

liquid chromatography-electrospray tandem mass spectrometry. Clin Chem 1996;42:279-285

114. Tredger JM. Tacrolimus monitoring. Syva Drug Monitor. The Journal of Dade Behring Ltd 2000;3:60-62

115. Grenier FC, J Bergmann LM, S Morrison LM et al. A whole blood FK506 assay for the IMx analyzer. Transplant Proc 1991;23: 2748-2749

116. Cogill JL, Taylor PJ, Westley IS et al. Evaluation of the tacrolimus II microparticle enzyme immunoassay (MEIA II) in liver and renal transplant recipients. Clin Chem 1998;44: 19421946

117. Braun F, Schutz E, Christians U et al. Pitfalls in monitoring tacrolimus (FK506). Ther Drug Monit 1997;19: 628631

118. Jusko WJ, Thomson AW, Fung J et al. Consensus document: therapeutic monitoring of tacrolimus (FK-506). Ther Drug Monit 1995;17:606

119. Staatz CE, Taylor PJ, Tett SE. Comparison of an ELISA and an lc/Ms/Ms method for measuring tacrolimus concentrations and making dosage decisions in transplant recipients. Therapeutic Drug Monitoring 2002;24(5): 607-615

120. Cannon RD, Wong SHY Harihan S et al. Clinical efficacy of the Abbott Tacrolimus II assay for the IMx. Ann Clin Lab Sci 1999;4: 299-302

121. Salm P, Rutherford DM, Taylor PJ et al. Evaluation of microparticle enzyme immunoassay against HPLC-mass spectrometry for the determination of whole-blood Tacrolimus in heart- and lung-transplant recipients. Clin Biochem 2000;33: 557-562

122. Poquette MA, Lensmeyer GL, Doran TC.Effective use of liquid chromatography-mass spectrometry (LC/MS) in the routine clinical laboratory for monitoring sirolimus, tacrolimus, and cyclosporine. Therapeutic drug monitoring 2005;27(2): 144150

123. Chusney GD, Borrows RJ, Cairns TDH et al. Liquid Chromatography with Tandem Mass Spectrometry: A Precise and Specific Method for Routine Therapeutic Monitoring of Tacrolimus. 7th Annual Congress of The British Transplantation Society, 28 - 30 April 2004, The International Convention Centre, Birmingham, UK (2004), p. 89, Abstr. 036

124. Borrows R, Chusney G, Loucaidou M et al. Tacrolimus Monitoring in Renal Transplantation: A Comparison Between High-Performance Liquid Chromatography and Immunoassay. Transplantation Proceedings 2005;37(4): 1733-1735

125. Borrows R, Chusney G, Loucaidou M et al. Clinical outcomes of renal transplantation using liquid chromatographic monitoring of tacrolimus. Therapeutic Drug Monitoring 2006;28(2): 269-273

126. Jusko WJ, Piekoszewski W, Klintmalm GB et al. Pharmacokinetics of tacrolimus in liver transplant patients. Clin Pharmacol Ther 1995; 57: 281-290

127. Pereira LM, de Castro MCR, Ventura CG et al. C2 A single-point strategy for monitoring of tacrolimus, mycophenolic acid and cyclosporine in kidney transplantation. WTC2006—The World Transplant Congress, 22-27 July 2006, Boston, USA - Web Site (2006), p. 346, Abstr. 827

128. Uchida K, Tominaga Y, Haba T et al. Investigation of the optimal monitoring of mycophenolate mofetil and tacrolimus in renal transplant immunosuppressive therapy: is there really no problem with trough monitoring? American J Transplant 2004;4[Suppl. 8]: 237, Abstr. 287

129. Pereira L, Castro M, Mattos R et al. C2 monitoring for tacrolimus, MPA and CYA. A single approach for therapeutic drug monitoring. Transplantation 2004;78[Suppl.2]: 279, Abstr. P244

130. Mayer AD. Dmitrewski J, Squifflet J-P et al. Multicenter randomized trial comparing tacrolimus (FK-506) and cyclosporine in the prevention of renal allograft rejection. Transplantation 1997;64:436-443

131. Pirsch JD, Miller J, Deierhoi MH, Vincenti F, Filo RS for the FK-506 Kidney Transplant Study Group: A comparison of tacrolimus (FK-506) and cyclosporine for immunosuppression after cadaveric renal transplantation. Transplantation 1997;63:977-983

132. Fung JJ, Alessiani M, Abu-Emagd K et al. Adverse effects associated with the use of FK-506. Transplant Proc 1991;23:3105-3108

133. Yamada K, Sugisaki Y, Akimoto M, Yamanaka N. FK-506-induced juxtaglomerular apparatus hyperplasia and tubular damage in rat kidney - morphologic and biologic analysis. Transplant Proc 1992;24:1396-1398

134. Moutabarrik A, Ishibashi M, Fukunaga M et al. FK-506-induced kidney tubular cell injury. Transplantation 1992;54:1041-1047

135. Randhawa PS, Shapiro R, Jordan ML et al. The histopathological changes associated with allograft rejection and drug toxicity in renal transplant recipients maintained on FK506. Am J Surg Pathol 1993;17:60-68

136. Bennett WM, Burdmann EA, Andoh TF et al. Nephrotoxicity of immunosuppressive drugs. Nephrol Dial Transplant 1994;9[Suppl. 4]:141-145

137. Martin MF. Editorial: nephrotoxic effects of immunosuppression. Mayo Clin Proc 1994;69:191-192

138. McCauley J. The nephrotoxicity of FK-506 as compared with cyclosporine. Nephrol Hypertens 1993;2:662-669

139. McCauley J, Takaya S, Fung J et al. The question of FK506 nephrotoxicity after liver transplantation. Transplant Proc 1991;23:1444-1447

140. Textor SC, Wiesner R, Wilson DJ et al. Systemic and renal hemodynamic differences between FK506 and cyclosporine in liver transplant recipients. Transplantation 1993;55:1332-1339

141. Tarantino A. Rejection and other renal complications. In: Kahan BD, Ponticelli C, editors. Principles and Practice of Renal Transplantation. London: Martin Dunitz Ltd, 2000. p. 481-524

142. Devlin J, Williams R, Neuhaus P et al. Renal complications and development of hypertension in the European study of FK-506 and cyclosponn in primary liver transplant recipients. Transplant Int 1994;[Suppl 7]:22-26

143. Mayer AD for the European Tacrolimus Multicentre Renal Study Group. Four-year follow-up of the European tacrolimus multicentre renal study. Transplant Proc 1999;31[Suppl. 7A]: 27S-28S

144. Vincenti F, Jensik SC, Filo RS et al. A long-term comparison of tacrolimus (FK506) and cyclosporine in kidney transplantation: evidence for improved allograft survival at five years. Transplantation 2002;73:775-782

145. Montagnino G, Kramer BK, Arias M for the European Tacrolimus vs. Cyclosporin Microemulsion Renal Transplantation Study Group. Efficacy and safety of tacrolimus compared with cyclosporine microemulsion in kidney transplantation: twelvemonth follow-up. Transplant Proc 2002;34:1635-1637

146. Ruiz San Millan JC, Arias M, Kraemer BK, Montagnino G for The European Tacrolimus vs Ciclosporin Renal Transplantation Study Group. Tacrolimus versus ciclosporin microemulsion in renal transplantation: the two year follow-up results. Transplantation 2002;74:59 (Abstract 138)

147. Filler G, Trompeter R, Webb NJA et al. One-year glomerular filtration rate predicts graft survival in pediatric renal recipients: a randomised trial of tacrolimus vs cyclosporine microemulsion. Transplant Proc 2002;34:1935-1938

148. Jurewicz WA. Tacrolimus versus Ciclosporin immunosuppression: long-term outcome in renal transplantation. Nephrol Dial Transplant 2003; 18[Suppl. 1]: 711

149. Squifflet J-P, Backman L, Claesson K et al. Dose optimization of mycophenolate mofetil when administered with a low dose of tacrolimus in cadaveric renal transplant recipients. Transplantation 2002;72:63-69

150. Miller J, Mendez R, Pirsch JD, Jensik SC, for the FK506/MMF Dose-ranging Kidney Transplant Study Group. Safety and efficacy of tacrolimus in combination with mycophenolate mofetil (MMF) in cadaveric renal transplant recipients. Transplantation 2000;69:875-880

151. Wlodarczyk Z, van Hooff JP, Vanrenterghem Y et al. Tacrolimus in combination with various dosages of rapamycin in renal recipients: safety and efficacy of the first 6-month

multicenter randomised trial. Transplantation 2002;74[Suppl.]:187 (Abstract 554)

152. Kliem V, Schaumann D, Ehlerding G et al. Long-term results after primary successful FK-506 treatment of steroid or OKT3-resistant rejection in renal transplant recipients. Transplant Proc 1997;29:2955-2957

153. Kliem V, Radermacher J, Hiss M et al. Conversion to tacrolimus for acute corticosteroid- and antibody-resistant rejection following kidney transplantation. Transplant Proc 1999; 31: 37S-40S

154. Platz KP, Muller AR, Blumhardt G et al. Nephrotoxicity following orthotopic liver transplantation. Transplantation 1994;58:170-178

155. Singh N, Gayowski T, Marino IR. Hemolytic uremic syndrome in solid-organ transplant recipients. Transplant Int 1996;9:68-75

156. Schmidt RJ, Venkat KK, Dumler F: Hemolytic-uremic syndrome in a renal transplant recipient on FK-506 immunosuppression. Transplant Proc 1991;23:3156-3157

157. Kaufman DB, Kaplan B, Kanwar YS et al. The successful use of tacrolimus (FK-506) in a pancreas/kidney transplant recipient with recurrent cyciosporine-associated hemolytic uremic syndrome. Transplantation 1995;59:1737-1739

158. Abdalla AH, Al-Sulaiman MH, Al-Khader AA. FK-506 as an alternative in cyclosporin-induced hemolytic uremic syndrome in a kidney transplant recipient. Transplant Int 1994;7:382-384

159. Starzl TE. Experience in renal transplantation. Philadelphia: Saunders, 1964, p. 117

160. Boudreaux JP, McHugh L, Canafax DM et al. The impact of cyclosporine and combination immunosuppression on the incidence of posttransplant diabetes in renal allograft recipients. Transplantation 1987;44:376-381

161. Roth D, Milgrom M, Esquenazi V et al. Posttransplant hyperglycemia. Increased incidence in cyclosporine-treated renal allograft recipients. Transplantation 1989;47:278-281

162. Krentz AJ, Dmitrewski J, Mayer D, Nattrass M. Effects of immunosuppressive agents on glucose metabolism. Clin Immunother 1995;4:103-123

163. Jindal RM, Sidner RA, Milgrom ML. Post-transplant diabetes mellitus. The role of immunosuppression. Drug Saf 1997;16: 242-257

164. Mihatsch MJ, Kyo M, Morozumi K et al. The side effects of ciclosporine-A and tacrolimus. Clin Nephrol 1998;49: 356363

165. Drachenberg CB, Klassen DK, Weir MR et al. Islet cell damage associated with tacrolimus and cyclosporine: Morphological features in pancreas allograft biopsies and clinical correlation. Transplantation 1999;68: 396-402

166. Knoll GA, Bell RC. Tacrolimus versus cyclosporin for immunosuppression in renal transplantation: Meta-analysis of randomised trials. BMJ 1999;318(7191): 1104-1107

167. Weir MR, Fink JC. Risk for posttransplant diabetes mellitus with current immunosuppressive medications. Am J Kidney Dis 1999;34:1-13

168. World Health Organization. Diabetes Mellitus. Report of a WHO Study Group. World Health Organization Technical Report Series 727, Geneva, 1985

169. Cavaille-Coll MW, Elashoff MR. Commentary on a comparison of tacrolimus and cyclosporine for immunosuppression after cadaveric renal transplantation. Transplantation 1998;65:142-145

170. Duijnhoven EM, Boots JMM, Christiaans MHL et al. Influence of tacrolimus on glucose metabolism before and after renal transplantation: A prospective study. J Am Soc Nephrology 2001;12: 583-588

171. Nam JH, Mun JI, Kim SI et al. b-cell dysfunction rather than insulin resistance is the main contributing factor for development of postrenal transplantation diabetes mellitus. Transplantation 2001;71:1417-1423

172. Schwimmer J, Zand MS. Management of diabetes mellitus after solid organ transplantation. Graft 2001;4:256-65

173. Trompeter R, Filler G, Webb NJA et al. Randomized

trial of tacrolimus versus cyclosporine microemulsion in renal transplantation. Pediatr Nephrol 2002;17:141-149

174. Kramer B, Montagnino G, Castillo D et al. Efficacy and safety of tacrolimus compared with cyclosporin A microemulsion in renal transplantation: 2 year follow-up results. Nephrol Dial Transplant 2005;20:968-973

175. Hooff JP, Christiaans MHL, van Duijnhoven EM. Evaluating mechanisms of post-transplant diabetes mellitus. Nephrol Dial Transplant 2004;19[Suppl. 6]: vi8-vi12

176. Jindal RM, Salmela K, Vanrenterghem Y et al. European Tacrolimus/MMF Transplantation Study Group. Reduction of high cholesterol levels by early withdrawal of steroids from a tacrolimus-based triple regimen. Am J Transplant 2002;2[Suppl. 3]:190 (Abstract 206)

177. Pascual J, van Hooff JP, Salmela K et al. Long-term efficacy and safety of steroid withdrawal in tacrolimus-treated renal transplant recipients: results of a 3-year follow-up. Am J Transplant 2004; 4[Suppl. 8]: 576-577, Abstr. 1524

178. Rostaing L et al. Corticosteroid-free immunosuppression with tacrolimus, mycophenolate mofetil, and daclizumab induction in renal transplantation. Transplantation 2005; 79: 807-814

179. Shapiro R, Jordan M, Scantlebury V et al. FK-506 in clinical kidney transplantation. Transplant Proc 1991;23:3056-3067

180. Schleibner S, Krauss M, Wagner K et al. FK-506 versus cyclosporin in the prevention of renal allograft rejection -European pilot study: six-week results. Transplant Int 1995;8:86-90

181. Laskow DA and FK506 Kidney Transplant Study Group. Hypertension in renal transplant recipients: 2-year results from the FK506 multicenter, randomized comparative trial. The International Congress on Immunosuppression, Orlando, Florida, USA, 1997. Abstract 77

182. Radermacher J, Meiners M, Bramlage C et al. Pronounced renal vasoconstriction and systemic hypertension by cyclosporine compared to FK-506 in renal transplant patients. Transplant Int 1998;11:3-10

183. Benigni A, Mongi M, Penco N et al. The acute affect of FK-506 and cyclosporine on endothelial function and renal vascular resistance. Transplantation 1992;54: 775-780

184. Jensik SC and the FK 506 Kidney Transplant Study Group. Tacrolimus (FK 506) in kidney transplantation: three-year survival results of the US multicenter, randomized, comparative trial. Transplant Proc 1998;30:1216-1218

185. Claesson K, Mayer AD, Squifflet J-P et al. Lipoprotein patterns in renal transplant patients: a comparison between FK 506 and cyclosporine A patients. Transplant Proc 1998; 30:1292-1294

186. Kramer BK, Zulke C, Kammerl MC et al. Cardiovascular risk factors and estimated risk for CAD in a randomized trial comparing calcineurin inhibitors in renal transplantation. European Tacrolimus vs. Cyclosporine Microemulsion Renal Transplantation Study Group. Am J Transplant 2003; 3(8):982-987

187. Squifflet J-P, Vanrenterghem Y van Hooff JP et al. and the European Tacrolimus/MMF Transplantation Study Group. Safe withdrawal of corticosteroids or mycophenolate mofetil: results of a large, prospective, multicentre, randomised study. Transplant Proc 2002;34:1584-1586

188. Margreiter R, Pohanka E, Sparacino V et al. Open prospective multicenter study of conversion to tacrolimus therapy in renal transplant patients experiencing ciclosporin-related side-effects. Transplant International 2005; 18(7): 816823

189. Johnson C, Ahsan N, Gonwa T et al. Randomized trial of tacrolimus (Prograf) in combination with azathioprine or mycophenolate mofetil versus cyclosporine (Neoral) with mycophenolate mofetil after cadaveric kidney transplantation. Transplantation 2000; 69:834-841

190. Charpentier B for the European Tacrolimus vs Microemulsified Cyclosporin Study Group. A three arm study comparing immediate tacrolimus therapy with ATG induction therapy followed by either tacrolimus or cyclosporine in adult

renal transplant recipients. Transplant Proc 2002;34:1625-1626

191. Burke GW, Ciancio C, Blomberg BB et al. Randomized trial of three different immunosuppressive regimens to prevent chronic renal allograft rejection. Transplantation Proceedings 2002; 34(5): 1610-1611

192. Atkison P, Joubert G, Barren A et al. Hypertrophic cardiomyopathy associated with tacrolimus in paediatric transplant patients. Lancet 1995; 345:894-896

193. Williams R, Neuhaus P, Bismuth H et al. Two-year data from the European multicentre tacrolimus (FK506) liver study. Transpl Int 1996;9[Suppl.1]:10/1-7

194. Mor E, Sheiner PA, Schwartz ME et al. Reversal of severe FK 506 side effects by conversion to cyclosporine-based immunosuppression. Transplantation 1994;58: 380-382

195. Hytirogiu P, Lee R, Sharma K et al. FK-506 versus cyclosporine as primary immunosuppressive agent for orthotopic liver allograft recipients. Transplantation 1993;56:1389-1394

196. Fisher A, Mor E, Hytiroglou P et al. FK-506 hepatotoxicity in liver allograft recipients. Transplantation 1995;59:1631-1632

197. Lufft V, Kliem V, Behrend M et al. Incidence of Pneumocystis carinii pneumonia after renal transplantation. Transplantation 1996;62:421-423

198. Eberhard OK, Kliem V, Oldhafer K et al. How best to use tacrolimus (FK-506) for treatment of steroid- and OKT3-resistant rejection after renal transplantation. Transplantation 1996;61:1345-1349

199. Jordan ML, Shapiro R, Jensen CWB et al. FK-506 conversion of renal allografts failing cyclosporine immunosuppression. Transplant Proc 1991;23:3078-3081

200. Yang H, Gonwa T, Rice K et al. Sirolimus vs mycophenolate mofetil - results of the first US multicenter kidney transplant study with tacrolimus combination therapy. Transplantation 2002;74[Suppl.]:188 (Abstract 557)

201. Pascual J, Vanrenterghem Y, van Hooff J et al. Safe withdrawal of MMF or steroids following 3 months of tacrolimus triple therapy: results of a large, prospective, multicentre study. Transplantation 2002;74:427 (Abstract 2105)

202. Pappo O, Demetris AJ, Raikow RB, Randhawa PS. Human polyoma virus infection of renal allografts: histopathologic diagnosis, clinical significance, and literature review. Mod Pathol 1996;9:105-109

203. Randhawa PS, Finkelstein S, Scantlebury V et al. Human polyoma virus-associated interstitial nephritis in the allograft kidney. Transplantation 1999;67:103-109

204. Howell DN, Smith SR, Butterly DW et al. Diagnosis and management of BK polyomavirus interstitial nephritis in renal transplant recipients. Transplantation 1999;68:1279-1288

205. Drachenberg CB, Beskow CO, Cangro CB et al. Human polyoma virus in renal allograft biopsies: morphological findings and correlation with urine cytology. Hum Pathol 1999;30:970-977

206. Binet I, Nickeleit V, Hirsch HH et al. Polyomavirus disease under new immunosuppressive drugs: a cause of renal graft dysfunction and graft loss. Transplantation 1999;67:918-922

207. Nickeleit V, Klimkait T, Binet IF et al. Testing for polyomavirus type BK DNA in plasma to identify renal-allograft recipients with viral nephropathy. N Engl J Med 2000;342:1309-1315

208. Mathur VS, Olson JL, Darragh TM, Yen TSB. Polyomavirus-induced interstitial nephritis in two renal transplant recipients: case reports and review of the literature. Am J Kidney Diseases 1997;29(5): 754-758

209. Kim HC, Hwang EA, Kang MJ et al. BK virus infection in kidney transplant recipients. Transplant Proceedings 2004;36(7): 2113-2115

210. Brennan DC, Agha I, Bohl DL et al. Incidence of BK with Tacrolimus Versus Cyclosporine and Impact of Preemptive Immunosuppression Reduction. Am J Transplant 2005;5(3): 582-594

211. Ramos E, Drachenberg CB, Papadimitriou JC et al. Clinical course of polyoma virus nephropathy in 67 renal

transplant patients. J Amer Society Nephrology 2002;13(8): 2145-2151

212. Cox LK, Lawrence-Miyasaki LS, Garcia-Kennedy R et al. An increased incidence of Epstein-Barr virus infection and lymphoproliferative disorder in young children on FK-506 after liver transplantation. Transplantation 1995:59:524-529

213. Shapiro R, Scantlebury VP, Jordan ML et al. FK506 in pediatric kidney transplantation - primary and rescue experience. Pediatr Nephrol 1995;9:43-48

214. Shapiro R, Scantlebury VP, Jordan ML et al. Pediatric renal transplantation under tacrolimus-based immunosuppression. Transplantation 1999;67:299-303

215. Shapiro R, Nalesnik M, McCauley J et al. Posttransplant lymphoproliferative disorders in adult and pediatric renal transplant patients receiving tacrolimus-based immunosuppression. Transplantation 1999;68:1851-1854

Поступила в редакцию 07.05.2007 г.

Принята в печать 07.06.2007 г.