CC BY
106
Оригинальная статья = Original articles = Орипнальна стаття
УДК 616.022.6:616.831-006. 484-092
Связь цитомегаловируса со злокачественными глиомами головного мозга
Лисяный Н.И.1, Гнедкова И.А.1, Станецкая Д.Н.1, Розуменко В.Д.2, Кваша М.С.3, Бельская Л.Н.1, Ключникова А.И.1, Шмелева А.А.4
1 Отдел нейроиммунологии, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, Киев, Украина
2 Отделение внутримозговых опухолей, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, Киев, Украина
3 Отделение внемозговых опухолей, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, Киев, Украина
4 Отдел нейропатоморфологии, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, Киев, Украина
Поступила в редакцию 17.08.15. Принята к публикации 21.12.15.
Адрес для переписки:
Гнедкова Ирина Александровна, Отдел нейроиммунологии, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова, ул. Платона Майбороды, 32, Киев, Украина, 04050, e-mail: irinagned@mail.ru
Изучение роли цитомегаловируса (ЦМВ) в патогенезе глиобластом является актуальной проблемой.
Целью исследования явилось изучение и сопоставление наличия ЦМВ в клетках глиобластом с иммунологическими и гематологическими показателями периферической крови, а также размером глиомы и ее клиническими проявлениями.
Материалы и методы. Содержание ЦМВ в клетках 53 глиобластом изучено с применением метода непрямой иммунофлуоресценции (НИФ) с помощью наборов «ЦМВ Monoscan», в которых содержались антитела к белку рр65 ЦМВ (Россия). Пролиферативный ответ лимфоцитов изучали в реакции бласттрансформации (РБТЛ) с различными митогенами, гематологические, а также клинические данные — путем анализа историй болезни пациентов.
Результаты. ЦМВ выявлен в 39 (73%) биоптатах глиобластом. У больных при наличии ЦМВ в опухоли отмечены достоверно более низкая пролиферативная активность Т-лимфоцитов и моноцитов-макрофагов по результатам теста с индометацином; несколько больший размер опухоли — по данным МРТ, по сравнению с таковым у больных при отсутствии ЦМВ в опухолевых клетках, что свидетельствовало о зависимости иммунного статуса от наличия вируса в глиобластомах. Авторы предполагают определенную стадийность влияния ЦМВ на иммунную систему, в частности, чередование стадий активации и супрессии иммунного ответа при глиомах различной степени анаплазии. Отмечена преимущественная иммуносупрессия при глиобластомах.
Выводы. Наличие ЦМВ в клетках глиобластом сопровождается угнетением Т-клеточного звена иммунитета, не зависит от возраста, пола пациентов, длительности заболевания, особенностей течения послеоперационного периода, при этом отмечены несколько больший размер опухоли и более короткий период ремиссии, что позволяет связывать наличие вируса с быстрым ростом глиобластомы.
Изучение ключевых звеньев взаимодействия ЦМВ, опухоли и иммунной системы организма больного даст возможность использовать эти данные для обоснования новых подходов к проведению противоопухолевой терапии.
Ключевые слова: цитомегаловирус; глиобластома; стадийность взаимоотношений опухоли, вируса и организма.
Украинский нейрохирургический журнал. — 2016. — №1. — С.44-49.
Connection of human cytomegalovirus and malignant gliomas of braine
Nikolay Lisianyi1, Irina Gnedkova1, Diana Stanetskaya1, Volodymyr Rozumenko2, Mykhaylo Kvasha3, Lyudmila Belska1, Antonina Klyuchnikova1, Anna Shmeleva4
1 Neuroimmunology Department, Romodanov Neurosurgery Institute, Kiev, Ukraine
2 Intracerebral Tumors Department, Romodanov Neurosurgery Institute, Kiev, Ukraine
3 Extracerebral Tumors Department, Romodanov Neurosurgery Institute, Kiev, Ukraine
4 Neuropathomorphology Department, Romodanov Neurosurgery Institute, Kiev, Ukraine
Received, August 17, 2015. Accepted, December 21, 2015.
Elucidation of role HCMV in pathogenesis of glioblastomas is actual task. Objective: To investigate the presence of HCMV in cells of glioblastomas and to compare with immunologic and hematologic exponents of peripheral blood and size of glioma and its clinical features.
Materials and methods: The presence of HCMV were examined in cells of 53 glioblastomas by means of indirect immunofluorescence with set "HCMV-monoscan" antibodies to protein pp 65 of HCMV (Russia). Proliferative answer was evaluated by means of the reaction blasttransformation on the different mutagens. Hematologic and clinical data were studied in cases reports. Results: HCMV was examined in 39 (73%) biopsies of glioblastomasfrom studied 53 cases. It was noted more low proliferative activity of T lymphocytes and monocytes/macrophages by using test with indometacyne undoubtedly in patients with HCMV in tumor some more sire of tumor (gate of MRT) in comparison with the patients which HCMV was not determined suggesting the possibility that immune status depends from presence of virus and anaplasia grades O glioma. It discusses some definite successiveness influence of HCMV
© Лисяный Н.И., Гнедкова И.А., Станецкая Д.Н., Розуменко В.Д., Кваша М.С., Бельская Л.Н., Ключникова А.И., Шмелева А.А., 2016
Address for correspondence:
Irina Gnedkova, Department of Neuroimmunology, Romodanov Neurosurgery Institute, 32 Platona Mayborody St, Kiev, Ukraine, 04050, e-mail: irinagned@mail.ru
on immune status contained the alternation of stages the activization and the suppression of immune answer of gliomas different anaplasia grades. It was noted the primary immune suppression in cases of glioblastomas. Conclusion: The presence HCMV in cells of glioblactomas correlates with suppression of T cells immune answer, this fact does not depends from age, sex, length of disease and peculiarity postoperative course. The size of tumor and more short period of remission correlates with the presence of virus in glioblastomas and rapid growth of tumor. Establishment of main links of the interaction HCMV, tumor and immune system gives the oppoturhute to use this data for the new approaches to antitumor therapy. Key words: HCMV; glioblastoma; development by stages interaction tumor, virus, organism.
Ukrainian Neurosurgical Journal. 2016;(1):44-9.
Зв'язок цитомегаловiрусу з злояюсними глюмами головного мозку
Лсяний М.1.1, Гнедкова 1.О.1, Станецька Д.М.1, Розуменко В.Д.2, Кваша М.С.3, Бельська Л.М.1,
Ключникова А.1.1, Шмельова Г.А.4
1 Вщдш нейроiмунологN, 1нститут нейрохiрургN iM. акад. А.П. Ромоданова НАМН Укратни, Китв, Укратна
2 Вщдтення внутршньомозкових пухлин, 1нститут нейрохiрургN iM. акад. А.П. Ромоданова НАМН Укратни, Китв, Укратна
3 Вщдтення позамозкових пухлин, 1нститут нейрохiрургN iM. акад. А.П. Ромоданова НАМН Укратни, Китв, Укратна
4 Вщдш нейропатоморфологи, 1нститут нейрохiрургN iм. акад. А.П. Ромоданова НАМН Укратни, Китв, Укратна
Над1йшла до редакцп 17.08.15. Прийнята до публ1кацп 21.12.15.
Адреса для листування:
Гнедкова 1рина Олександр1вна, Вддл нейро/мунологи, 1нститут нейрох1рургИ ¡м. акад. А.П. Ромоданова, вул. Платона Майбороди, 32, КиУв, УкраУна, 04050, e-mail: irinagned@mail.ru
З'ясування ролi цитомегаловiрусу (ЦМВ) у патогенезi глюбластом е актуальною проблемою.
Метою дослщження було вивчення i з^тавлення наявност ЦМВ в кл^инах глюбластом з iмунологiчними та гематолопчними показниками перифершнот кров^ а також розмiром глюми та тт кл^чними проявами. Матерiали i методи. Вмют ЦМВ в кл^инах 53 глюбластом вивчали методом непрямо' iмунофлуоресценцiT (Н1Ф) за допомогою наборiв «ЦМВ Monoscan» — антитша до бшка pp65 ЦМВ (Роая). Пролiферaтивну вщповщь лiмфоцитiв вивчали в реакцп бластоутворення з рiзними мiтогенaми. Гемaтологiчнi, а також кл^чш дaнi вивчали шляхом aнaлiзу iсторiй хвороби пaцiентiв.
Результати. ЦМВ виявлений у 39 (73%) бюптатах глюбластом. У хворих за наявносп ЦМВ в пухлин вщзначали достовiрно нижчу пролiферaтивну aктивнiсть Т^мфоци^в i моноцитiв-мaкрофaгiв на пiдстaвi результа^в тесту з iндометaцином, дещо бтьший розмiр пухлини, за даними МРТ, в порiвняннi з таким у хворих за вщсутносп ЦМВ в пухлинних кл^инах, що свiдчило про залежшсть iмунного статусу вiд наявносп вiрусу в глiоблaстомaх. Автори припускають певну стaдiйнiсть впливу ЦМВ на iмунну систему, зокрема, змiну стадш активаци i супреси iмунноT вщпов^ при глiомaх рiзного ступеня анаплази. Виявлена переважна iмуносупресiя при глюбластомах.
Висновки. Нaявнiсть ЦМВ в кл^инах глiоблaстом супроводжуеться пригнiченням Т-кл^иннот ланки iмунiтету, не залежить вiд в^у, стaтi пaцiентiв, тривaлостi захворювання, особливостей переб^у пiсляоперaцiйного перiоду, при цьому вщзначеш дещо бiльший розмiр пухлини i коротший перiод ремiсiT, що дозволяе зв'язувати наявшсть вiрусу з швидким ростом глюбластоми.
З'ясування ключових ланок взаемоди ЦМВ, пухлини та iмунноT системи оргaнiзму хворого дасть можлив^ть використовувати цi дaнi для обГрунтування нових пiдходiв до проведення протипухлиннот терапи. Ключовi слова: ЦМВ; гл'юбластома; стад/йн/сть взаемов/дношень пухлини, в/русу i орган/зму.
Укра'шський нейрохiрургiчний журнал. — 2016. — №1. — С.44-49.
Важное значение в формировании злокачественных опухолей человека, в том числе опухолей головного мозга, в частности, глиобластом, имеют молекулярно-генетические механизмы, определяющие пролиферацию и апоптоз опухолевых клеток. В соответствии с классификацией опухолей (ВОЗ 2007), эти новообразования относят к опухолям 4-й степени злокачественности, они характеризуются малой продолжительностью жизни больных после хирургического лечения, низкой чувствительностью к химиолучевой терапии, высокой летальностью. Механизмы, индуцирующие рост опухоли, активиру-
ются различными путями, включая канцерогенную нагрузку, вирусные инфекции, иммунные факторы. В последнее время особое внимание уделяют изучению роли ЦМВ в индукции или онкостимуляции злокачественных опухолей, в том числе глиобластом [1-4]. Накоплена обширная и противоречивая информация о роли вируса в возникновении глиобластом, которую можно обобщить в двух противоположных положениях: «сторонников» и «противников» роли ЦМВ в росте опухолей [5-8]. Все это обусловило необходимость проведения в 2011 г. в Нью-Йорке Международного симпозиума, на котором принято решение о необхо-
димости продолжения исследований как по изучению роли ЦМВ в возникновении опухолей мозга, особенно глиобластом, так и разработке новых стратегий лечения таких опухолей с учетом персистенции вируса в опухоли.
В проведенных ранее исследованиях установлено, что ЦМВ и его антигены выявляют в клетках глиобластом у 70-80% больных, а также в доброкачественных глиальных опухолях, метастазах, менин-гиомах, но значительно менее часто [9].
Появление и накопление вируса в клетках опухолей трактуют по-разному, причины и механизм проникновения ЦМВ в опухоль неизвестны. Отмечена важная роль воспаления в активации ЦМВ инфекции при опухолях, а также стволовых клеток, моноцитов; угнетение функции иммунной системы в целом или ее отдельных звеньев [10-12]. В эксперименте доказано, что ЦМВ в клетках глиальных опухолей стимулирует их пролиферацию, блокирует апоптоз и активирует инвазивный рост опухолей [13-16]. В то же время, недостаточно изучено влияние ЦМВ инфекции на клиническое течение опухолевого процесса, состояние иммунной системы, размеры опухоли и ее локализацию, имеющиеся данные по этим вопросам разноречивы.
Целью работы было изучение содержания ЦМВ в глиобластомах и его влияния на иммунологические показатели, размер опухоли, ее клинические проявления.
Материалы и методы исследования.
Проанализированы 53 образца глиальных опухолей головного мозга (глиобластом), удаленных во время нейрохирургических операций, в которых выявляли присутствие ЦМВ. Из ткани опухоли вырезали участок диаметром 5-6 мм, с которого делали отпечатки. Ткани опухоли снимали фильтровальной бумагой, после чего стекло высушивали при комнатной температуре и фиксировали в 96% этиловом спирте.
Содержание ЦМВ в клетках опухолей определяли в реакции НИФ с помощью набора «ЦМВ Monoscan» (ООО «БТК ЛАБдиагностика», Россия), в котором содержались антитела к раннему белку pp65 ЦМВ, в соответствии с инструкцией производителя. Такие наборы широко используют в клинической и лабораторной практике для выявления ЦМВ в отпечатках тканей, соскобах, гистологических срезах, мазках крови. Наличие вирусных антигенов оценивали по ярко-зеленому свечению ядер инфицированных клеток при просмотре 100 клеток в 10 полях зрения в люминесцентном микроскопе AXIO imager A2 фирмы Zeiss (Германия).
Пролиферативный ответ лимфоцитов изучали в РБТЛ с различными митогенами, учитывая, что фитогемагглютинин (ФГА) в дозе 10 мкг в пробе вызывает поликлональный ответ преимущественно Т-лимфоцитов, декстрана сульфат в дозе 100 мкг
— активирует В-лимфоциты. Пролиферативный ответ Т-лимфоцитов оценивали через 72 ч культивирования при температуре 37°С, активность В-лимфоцитов
— через 96 ч. Реакцию останавливали в соответствии с рекомендациями [17]. Количество бластных форм лимфоцитов оценивали в препаратах, окрашенных по Романовскому, при просмотре 300 клеток.
Гематологические показатели: количество лейкоцитов, лимфоцитов, СОЭ определяли общепринятыми методами после госпитализации, до операции и анализировали по историям болезни. Клинические данные: наличие повторных операций, длительность периода клинической ремиссии оценивали на основании анализа результатов компьютерной (КТ) и магниторезонансной (МРТ) томографии, по данным историй болезни.
Статистическая обработка количественных результатов проведена с использованием стандартного пакета «Анализ данных» (Microsoft Excel для Windows 1995, версия 7.0а, 1996). Статистическую значимость различий средних оценивали по критерию Стьюдента.
Результаты и их обсуждение 1а антиген ЦМВ выявлен в клетках 39 (73,6%) глиобластом, в 14 (26,4%) опухолях — не обнаружен. В зависимости от этих результатов опухоли разделены на две группы: содержащие ЦМВ и не содержащие ЦМВ в клетках.
Для анализа особенностей клинического течения глиобластом при наличии или отсутствии в клетках опухолей ЦМВ изучены 26 историй болезни пациентов, у которых выявлены глиобластомы. Анализировали формулу крови, что отражало выраженность воспалительных реакций: общее содержание лейкоцитов, СОЭ, а также количество лимфоцитов в периферической крови как общего показателя состояния иммунной системы. У больных обеих групп изменения показателей крови примерно одинаковы: количество лейкоцитов несколько увеличено по сравнению с таковым в контроле, что свидетельствовало о наличии умеренно выраженной воспалительной реакции в организме (табл. 1). В то же время в группе больных, у которых в клетках опухоли содержались ЦМВ, отмечено статистически незначимое увеличение абсолютного количества лимфоцитов в крови, по сравнению с таковым у больных, у которых ЦМВ в клетках опухолей не выявлен (р=0,35). СОЭ у больных не превышала
Таблица 1. Показатели периферической крови у больных при наличии глиобластом, содержащих и не содержащих ЦМВ в клетках опухоли ЦМВ.
Клинические группы Величина показателя (M±m)
лейкоциты, х109 в 1 л абс. % СОЭ, мм/ч
Больные, у которых выявлен ЦМВ в клетках опухоли (п = 15) 11,7±4,6 2,6±0,8 21,4±0,8 8,6±2,1
Больные, у которых не выявлен ЦМВ в клетках опухоли (п=11) 10,8±4,8 1,79±0,76 20,1±8,7 5,6±1,4
Здоровые (п = 15) 6,8±2,4 2,09±0,56 25,1±4,9 4,8±2,4
Примечание. Различия показателей у больных по сравнению с таковыми у здоровых лиц статистически незначимы (р = 0,33-0,37).
таковую в норме, однако у больных при наличии ЦМВ в клетках опухолей показатель был несколько выше, чем при отсутствии вируса и у здоровых лиц.
Для более четкого представления о состоянии системы иммунитета изучена пролиферативная активность Т- и В-лимфоцитов на 4-5-е сутки после хирургического удаления опухоли и определения наличия в клетках опухоли ЦМВ (табл. 2).
При наличии ЦМВ в ткани опухоли отмечено более значительное угнетение пролиферации Т-лимфоци-тов крови на ФГА, чем у больных при его отсутствии (р=0,100). В то же время, активность В-лимфоцитов на декстран сульфат была практически одинакова в обеих группах и не отличалась от таковой у здоровых лиц. При исследовании простагландинзави-симой активности моноцитов-макрофагов (в тесте РБТЛ ФГА с индометацином) установлена низкая пролиферативная активность лимфоцитов в группе больных при наличии ЦМВ в клетках опухолей, что свидетельствовало об угнетении Т-клеточного звена иммунитета при вирусной инфекции.
Важными факторами, которые могут отражать роль ЦМВ в формировании глиобластом, являются длительность заболевания, тяжесть течения послеоперационного периода, наличие осложнений, возраст больных.
В табл. 3, 4 отражены эти данные в зависимости от наличия в опухоли ЦМВ. Больные обеих групп были примерно одного возраста — 55-65 лет, различий по полу не было. Отмечено преобладание глиобластом, содержащих ЦМВ, в левом полушарии, и опухолей без ЦМВ — в правом полушарии.
Длительность заболевания до момента обращения в клинику оказалась меньше у больных при наличии ЦМВ в клетках опухолей, чем при его отсутствии. Продолжительность лечения больных в стационаре после операции больше при отсутствии ЦМВ в клетках опухолей. Размеры опухоли, по данным МРТ, несколько больше при наличии ЦМВ в клетках опухоли (хотя различия статистически незначимы).
Продолженный рост опухоли диагностирован при наличии ЦМВ в опухоли у 4 (26,6%) больных в среднем через (2,5±0,5) мес после операции и у 3 (29,2%)в отсутствие ЦМВ в среднем через (3,15±1,2) мес (p=0,35). Хотя различия этих показателей статистически незначимы, можно отметить тенденцию, которая свидетельствует о том, что при наличии ЦМВ инфекции ускоряется рост опухоли (увеличиваются размеры) и продолженный рост. Вероятно, это обусловлено тем, что обследовано небольшое число больных, а клинические проявления глиом во многом зависят от их локализации и связи с функционально важными зонами головного мозга.
Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что в ткани глиобластом содержится ЦМВ, который методом НИФ определения Ia антигена ЦМВ выявлен у 73,6% больных, то есть большинство больных с глиобластомами были инфицированы. Ранний Ia антиген ЦМВ выявлен не во всех клетках глиобластом, количество инфицированных ЦМВ клеток в опухоли не превышало 30-40%. Однако оценить принадлежность этих клеток (стволовые, опухолевые, моноциты, эндотелий сосудов или другие) не представляется возможным.
Таблица 2. Пролиферативный ответ лимфоцитов периферической крови у больных, оперированных по поводу глиом, при наличии или отсутствии ЦМВ в клетках опухолей.
Глиобластомы Пролиферативный ответ лимфоцитов на митоген, % (M±m)
ФГА ФГА+индометацин Декстран сульфат
Содержащие ЦМВ (n=13) 19,4±2,4*'f 28,3±3,5*'f 57,6±5,4
Не содержащие ЦМВ (n = 6) 38,8±3,5*'f 52,5±5,5*'f 57,1±8,1
Здоровые лица (n = 15) 54,4±3,1 78,5±4,5 65,4±3,5
Примечание. Различия показателей статистически значимы по сравнению с таковыми: * — у больных ЦМВ+ и ЦМВ-(р = 0,001); f — у здоровых лиц (р = 0,006-0,007).
ЦМВ в опухоли Возраст больных, лет (M±m) Пол Локализация опухоли в полушарии большого мозга
M Ж левом правом
абс. % абс. %
Есть (n=15) 54,1±6,3 7 8 10 66,7 5 33,3
Нет (n = 11) 53,9±9,8 6 5 3 27,3 8 72,7
Таблица 4. Показатели клинического течения глиобластом с учетом наличия ЦМВ в клетках опухолей.
ЦМВ в опухоли Длительность заболевания, мес до госпитализации (M±m) Размер опухоли по данным МРТ, мм3 (M±m) Длительность лечения в стационаре, дней (M±m) Число больных с продолженным ростом опухоли после 1-й операции Длительность периода ремиссии, мес (M±m)
абс. %
Есть (n=15) 3,1±2,0 123,55±101,6 12,13±3,1 4 26,6 2,5±0,9
Нет (n = 11) 5,05±4,2 101,18±63,8 18,1±1,4 3 27,3 3,15±1,2
Таблица 3. Распределение больных с глиобластомами головного мозга по полу, возрасту и локализации опухоли с учетом наличия ЦМВ в клетках опухоли.
ЦМВ инфекция может протекать в активной, клинически проявляющейся форме и латентной. В проведенном исследовании признаки воспаления (достоверный лейкоцитоз, увеличение СОЭ), лим-фоцитоз или лимфопения не выявлены, следовательно, у больных отмечена латентная форма ЦМВ инфекции с персистенцией только в ткани опухоли. Это предположение согласуется с данными других исследователей, указывающих, что лишь у некоторых (до 10%) больных при наличии глиомы выявляли ЦМВ в крови и у всех — в ткани опухоли [16]. Пол, возраст пациентов, длительность заболевания, продолжительность их лечения в стационаре после операции не зависели от инфицирования клеток опухоли вирусами, это позволяет считать, что наличие ЦМВ антигенов в клетках опухоли не осложняет клиническое течение болезни. В отношении прямого влияния ЦМВ на рост глиом полученные данные свидетельствуют лишь об определенной тенденции, поскольку увеличение размеров опухолей, определяемое по данным МРТ, и более короткий период ремиссии у больных при наличии в ткани опухоли антигенов ЦМВ, статистически незначимы. Однако в достаточно большом числе публикаций указано, что ЦМВ инфекция способствует ускорению роста и увеличению размеров опухоли [18]. Вероятно, различия полученных данных связаны с разными методами исследования, в частности, цепной реакции с полимеразой и НИФ, а также определенной стадийностью при взаимодействии ЦМВ и организма больного.
На первой стадии персистенции ЦМВ можно ожидать активацию лимфоцитов на антигены, что может сопровождаться продукцией интерлейкина-1 и интер-лейкина-гамма и активизировать противоопухолевый иммунитет. На второй стадии, по-видимому, происходит индукция поляризации макрофагов М1 и М2, что в наших исследованиях подтверждено снижением активности (простагландинзависимой) моноцитов и макрофагов и продукции М2 супрессорных факторов, ингибирующих активность клеток-киллеров и угнетающих противоопухолевый иммунитет [18]. Третья стадия может быть обусловлена активацией рецепторами ЦМВ сигнальных внутриклеточных путей в глиальных клетках, что способствует активации опухолевого клона [12, 14]. В связи с этим, с одной стороны, можно отметить стадийность взаимодействия вируса, организма и опухоли, с другой — трансформацию взаимодействия между организмом и опухолью — от активации противоопухолевого иммунитета, что, возможно, наблюдают при формировании доброкачественных опухолей, индукции супрессии иммунного ответа и внедрении вируса в ткань опухоли с последующей активацией сигнальных путей, обусловливающей неуправляемую пролиферацию опухолевого клона. В связи с этим значительную диагностическую информативность имеют показатели состояния иммунной системы. О наличии иммуносупрессии в организме свидетельствуют данные изучения функции Т- и В-лимфоцитов в тесте РБТЛ с ФГА и декстран сульфатом, в котором отмечено достоверное угнетение функции Т-лимфоцитов у больных с глиобластомами, содержащими в ткани опухоли ЦМВ.
Установление ключевых звеньев взаимодействия ЦМВ, опухоли и иммунной системы организма даст возможность использовать эти данные для разработки новых подходов к проведению противоопухолевой терапии [19].
Выводы. 1. В ткани опухолей у 73% больных с глиобластомами с помощью метода НИФ выявлены антигены ЦМВ, что свидетельствует о связи этого вируса с опухолевым процессом в головном мозге.
2. У больных при наличии в клетках глиобластом ЦМВ отмечена тенденция к увеличению выраженности воспаления, что проявляется лейкоцитозом, некоторым увеличением СОЭ, лимфоцитозом.
3. У больных при наличии глиобластом выявляли угнетение Т-клеточного звена иммунитета при сохранении активности В-лимфоцитов. Эти нарушения более выражены при наличии вируса в клетках глиобластом, что может быть одной из причин интервенции вируса в опухолевый очаг.
4. Наличие ЦМВ в клетках глиобластом не зависит от возраста, пола пациентов, длительности заболевания, тяжести течения послеоперационного периода. При наличии вируса в клетках глиобластом отмечали несколько больший размер опухоли и более короткий период ремиссии, что позволяло связывать этот вирус с быстрым ростом глиобластом.
5. Исследование отпечатков опухолей головного мозга с использованием метода НИФ можно рекомендовать для экспресс-диагностики наличия ЦМВ вируса в клетках опухолей.
Список литературы
1. Dziuzynski K. Consensus on the role of human cytomegalovirus in glioblastoma / K. Dziurzynski, S.M. Chang, A.B. Heimberger //Neuro Oncol. — 2012. — V.14, N2. — P.246-255.
2. Soroceanu L. Is HCMV a tumor promoter? / L. Soroceanu, C.S. Cobbs // Virus Res. — 2011. — V.57, N2. — P.193-203.
3. Cobbs Ch.S. Evading evidence implicates cytomegalovirus as a promoter of malignant glioma pathogenesis / Ch.S. Cobbs // Herpesviridae. — 2011. — V.2, N1. — P.10.
4. Acheurer M.E. Detection of human cytomegalovirus in different histological types of gliomas / M.E. Scheurer, M.L. Bondy, K.D. Aldape // Acta Neuropathol. — 2008. — V.116, N1. — P.79-86.
5. Moore P.S. Why do viruses cause cancer? Highlights of the first century of human tumour virology / P.S. Moore, Y. Chang // Nat. Rev. Cancer. — 2010. — V.10, N12. — P.878-889.
6. Cinatl J.Jr. Oncomodulatory signals by regulatory proteins encoded by human cytomegalovirus: a novel role for viral infection in tumor progression / J. Cinatl Jr., J.U. Vogel, R. Kotchetkov // Microbiol. Rev. — 2004. — V.28, N1.
— P.59-77.
7. Alibek K. Role of infections agents in the carcinogenesis of
brain and head and neck cancers / K. Alibek, A. Karpenova, Y. Baiken // Infect. Agent Cancer. — 2013. — V.8, N1. — P.7.
8. Poltermann S. Lack of association of herpesviruses with brain tumors / S. Poltermann, B. Schlehofer, K. Steindorf // J. Neurovirol. — 2006. — V.12, N2. — P.90-99.
9. Lau S. Lack of association of cytomegalovirus with human brain tumors / S. Lau, Y.Y. Chen, W.G. Chen // Mod. Pathol.
— 2005. — V.18, N6. — P.838-843.
10. Human cytomegalovirus glycoprotein UL14 targets the TRAIL death receptors to thwart host innate antiviral defenses / W. Smith, P. Tomases, R. Aicheler, A. Loewendorf, I. Nemcovicova, E.C. Wang, R.J. Stanton, M. Macauley, P. Norris, L. Willen, E. Ruckova, A. Nomoto, P. Schneider, G. Hahn, D.M. Zajonc, C.F. Ware, G.W. Wilkinson, C.A. Benedict // Cell Host Microbe. — 2013. — V.13, N3. — P.324-335.
11. Glioblastoma cancer-initiating cells inhibit T-cell proliferation and effector responses by the signal transducers and activators of transcription 3 pathway / J. Wei, J. Barr, L.Y.
Kong, Y. Wang, A. Wu, A.K. Sharma, J. Gumin, V. Henry, H. Colman, W. Priebe, R. Sawaya, F.F. Lang, A.B. Heimberger // Mol. Cancer Ther. - 2010. - V.9, N11. - P.67-78.
12. Potent immunosuppressive activities of cytomegalovirus-encoded interleukin-10 / J.V. Spencer, K.M. Lockridge, P.A. Barry, G. Lin, M. Tsang, M.E. Penfold, T.J. Schall // J. Virol.
- 2002. - V.76, N3. - P.1285-1292.
13. Luo M.H. Neonatal neural progenitor cells and their neuronal and glial cell derivatives are fully permissive for human cytomegalovirus infection / M.H. Luo, P.H. Schwartz, E.A. Fortunato // J. Virol. - 2008. - V.82, N20. - P.9994-10007.
14. Late human cytomegalovirus (HCMV) proteins inhibit differentiation of human neural precursor cells into astrocytes / J. Odeberg, N. Wolmer, S. Falci, M. Westgren, E. Sundtrom, A. Seiger, C. Soderberg-Naucler // J. Neurosci. Res. - 2007.
- V.85, N3. - P.583-593.
15. Soderberg-Naucler C. HCMV microinfections in inflammatory diseases and cancer / C. Soderberg-Naucler // J. Clin. Virol.
- 2008. - V.41, N3. - P.218-223.
16. Low levels of human cytomegalovirus infection in glioblastoma multiforme associates with patient survival - a case-control study / A. Rahbar, G. Stragliotto, A. Orrego, I. Peredo, C. Taher, J. Willems, C. Soderberg-Naucler // Herpesviridae. - 2012. - V.3, N3.
17. Копелян И.И. Разработка микромодификации культивирования клеток крови человека / И.И. Копелян, М.П. Григорьева // Бюл. эксперим. биологии и медицины.
- 1972. - №8. - С.119-122.
18. Glioma-associated cytomegalovirus mediates subversion of the monocyte lineage to a tumor propagating phenotype / K. Dziurzynski, J. Wei, W. Qiao, MA Hatiboglu, LY Kong, A. Wu,Y. Wang, D. Cahill, N. Levine, S. Prabhu, G. Rao, R. Sawaya, A.B. Heimberger // Clin. Cancer Res. - 2011. - V.17, N14.
- P.4642-4649.
19. Cidofovir: a novel antitumor agent for glioblastoma / P. Hadaczek, T. Ozawa, L. Soroceanu, Y. Yoshida, L. Matlaf, E. Singer, E. Fiallos, C.D. James, C.S. Cobbs // Clin. Cancer Res.
- 2013. - V.19, N23. - P6473-6483.
References
1. Dziurzynski K, Chang SM, Heimberger AB. Consensus on the role of human cytomegalovirus in glioblastoma. Neuro Oncol. 2012 Mar;14(3):246-55. doi: 10.1093/neuonc/nor227. PMID:22319219.
2. Soroceanu L. C.S. Cobbs C.S Is HCMV a tumor promoter? Virus Res. 2011 May;157(2):193-203. doi: 10.1016/ j.virusres.2010.10.026. PMID:21036194
3. Cobbs ChS. Evading evidence implicates cytomegalovirus as a promoter of malignant glioma pathogenesis. Herpesviridae. 2011 Oct 26;2(1): 10. doi: 10.1186/2042-4280-2-10. PMID:22030012.
4. Scheurer ME, Bondy ML, Aldape KD. Detection of human cytomegalovirus in different histological types of gliomas. Acta Neuropathol. 2008 Jul;116(1):79-86. doi: 10.1007/ s00401-008-0359-1. PMID:18351367.
5. Moore PS, Chang Y. Why do viruses cause cancer? Highlights of the first century of human tumour virology. Nat Rev Cancer. 2010 Dec;10(12):878-89. doi:10.1038/nrc2961. PMID:21102637.
6. Cinatl JJr, Vogel JU, Kotchetkov R. Oncomodulatory signals by regulatory proteins encoded by human cytomegalovirus: a novel role for viral infection in tumor progression. Microbiol Rev. 2004:28(1):59-77. doi:10.1016 temsre.2003.07 005. PMID:14975530.
7. Alibek K, Karpenova A, Baiken Y. Role of infections agents
in the carcinogenesis of brain and head and neck cancers. Infect Agent Cancer. 2013 Feb 2;8(1):7. doi:10.1186/1750-9378-8-7. PMID:23374258.
8. Poltermann S, Schlehofer B, Steindorf K. Lack of association of herpesviruses with brain tumors. J Neurovirol. 2006 Apr;12(2) :90-9. doi:10.108 0/13550280600654573 PMID:16798670.
9. Lau S, Chen YY, Chen WG. Lack of association of cytomegalovirus with human brain tumors. Mod Pathol. 2005 Jun;18(6):838-43. doi:10.1038/modpathol.3800352. PMID:15578071.
10. Smith W, Tomasec P, Aicheler R, Loewendorf A, Nemcovicova
I, Wang EC, Stanton RJ, Macauley M, Norris P, Willen L, Ruckova E, Nomoto A, Schneider P, Hahn G, Zajonc DM, Ware CF, Wilkinson GW, Benedict CA. Human cytomegalovirus glycoprotein UL14 targets the TRAIL death receptors to thwart host innate antiviral defenses. Cell Host Microbe. 2013 Mar 13;13(3):324-35. doi:10.1016/j.chom.2013.02.003. PMID:23498957.
11. Wei J, Barr J, Kong LY, Glioblastoma cancer-initiating cells inhibit T-cell proliferation and effector responses by the signal transducers and activators of transcription 3 pathway. Mol Cancer Ther. 2010 Jan;9(1):67-78. doi:10.1158/1535-7163. MCT-09-0734. PMID:20053772.
12. Spencer JV, Lockridge KM, Barry PA, Lin G, Tsang M, Penfold ME, Schall TJ. Potent immunosuppressive activities of cytomegalovirus-encoded interleukin-10. J Virol. 2002 Feb;76(3):1285-92. doi:10.1128/JVI.76.3.1285-1292.2002. PMID:11773404.
13. Luo MH, Schwartz PH, Fortunato EA. Neonatal neural progenitor cells and their neuronal and glial cell derivatives are fully permissive for human cytomegalovirus infection. J Virol. 2008 0ct;82(20):9994-10007. doi:10.1128/JVI.00943-08. PMID:18684829.
14. Odeberg J, Wolmer N, Falci S, Westgren M, Sundtröm E, Seiger A, Soderberg-Naucler C. Late human cytomegalovirus (HCMV) proteins inhibit differentiation of human neural precursor cells into astrocytes. J Neurosci Res. 2007 Feb 15;85(3):583-93. doi:10.1002/jnr21144. PMID:17154414.
15. Soderberg-Naucler C. HCMV microinfections in inflammatory diseases and cancer. J Clin Virol. 2008 Mar;41(3):218-23. doi:10.1016/j.jcv.2007.11.009. PMID:18164235.
16. Rahbar A, Stragliotto G, Orrego A, Peredo I, Taher C, Willems J, Soderberg-Naucler C. Low levels of Human Cytomegalovirus Infection in Glioblastoma multiforme associates with patient survival — a case-control study. Herpesviridae. 2012 Mar 16;3:3. doi:10.1186/2042-4280-3-3. PMID:22424569.
17. Kopelian II, Grigor'eva MP. Razrabotka mikro modifikatsii kul'tivirovaniya kletok krovi cheloveka [Development of micromodifications of methods of human blood cell culture]. Biull Eksp Biol Med. 1972 Aug;73(8):119-22. Russian. PMID:4635274.
18. Dziurzynski K, Wei J, Qiao W, Hatiboglu MA, Kong LY, Wu A, Wang Y, Cahill D, Levine N, Prabhu S, Rao G, Sawaya R, Heimberger AB. Glioma-associated cytomegalovirus mediates subversion of the monocyte lineage to a tumor propagating phenotype. Clin Cancer Res. 2011 Jul 15;17(14):4642-9. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-0414. PMID:21490182.
19. Hadaczek P, Ozawa T, Soroceanu L, Yoshida Y, Matlaf L, Singer E, Fiallos E, James CD, Cobbs CS. Cidofovir: a novel antitumor agent for glioblastoma. Clin Cancer Res. 2013 Dec 1;19(23):6473-83. doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-1121. PMID:24170543.
