CC BY
61
924 Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(12)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-12-924-927
Original investigation
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.137.83/93-004.6-007.271-092
Орлова А.Ю., Артюшкова Е.Б., Суковатых Б.С., Бушуева О.Ю., Полонников А.В.
СВЯЗЬ ПОЛИМОРФИЗМА C-509T ГЕНА TGFB1 С РИСКОМ РАЗВИТИЯ ОБЛИТЕРИРУЮЩЕГО АТЕРОСКЛЕРОЗА АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ
ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, 305041 Курск
Генетические факторы играют важную роль в развитии облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. До настоящего момента в литературе накоплено достаточное количество данных о взаимосвязи полиморфных вариантов гена TGFfil с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, однако эти сведения противоречивы. В рамках настоящего исследования изучена взаимосвязь полиморфизма -С-509/Т гена TGFfil с риском развития облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. Материалом для исследования послужили 328 образцов ДНК неродственных жителей Центральной России русской национальности, в том числе 203 пациентов (177 мужчин и 23 женщин) с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, которые находились на стационарном лечении в отделении сосудистой хирургии, и 125 практически здоровых добровольцев. Генотипирование полиморфизма C-509/T (rs1800469) гена TGFfil проводилось методом полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длины рестрикционных фрагментов с использованием олигонуклеотидных праймеров, синтезированных фирмой «Синтол» (Москва). У пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностейуста-новлено повышение частоты встречаемости вариантного аллеля -509Т гена TGFfil по сравнению с показателями в контроле (р = 0,0001), снижение частоты гомозиготных генотипов по аллелям дикого типа: -509СС (отношение шансов 0,58, 95% доверительный интервал 0,37—0,92, р = 0,02) и повышение частоты гомозигот по вариантному аллелю -509ТТ (отношение шансов 4,93, 95% доверительный интервал 5,20—11,03, р = 0,00004). При этом различий в частоте гетерозигот 509СТ не обнаружено (отношение шансов 0,81, 95% доверительный интервал 0,52—1,27, р = 0,35). Таким образом, полиморфизм C-509/T гена TGFfi1 является значимым предиктором предрасположенности к развитию облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей.
К л ю ч е в ы е с л о в а: облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей; ДНК-полиморфизм; ген TGFft1; генетическая предрасположенность.
Для цитирования: Орлова А.Ю., Артюшкова Е.Б., Суковатых Б.С., Бушуева О.Ю., Полонников А.В. Связь полиморфизма C-509T гена TGF01 с риском развития облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. Клин. мед. 2016; 94 (12): 924—927. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-12-924-927
Для корреспонденции: Бушуева Ольга Юрьевна — доц. каф. биологии, мед. генетики и экологии; e-mail: olga.bushueva@inbox.ru
Orlova A.Yu., Artyushkova E.B., Sukovatykh B.S., Bushueva O.Yu., Polonnikov A.V.
POLYMORPHISM OF THE C-509 GENE OF TGFB1 AND THE RISK OF OBLITERATIVE ATHEROSCLEROSIS OF LOWER LIMB ARTERIES
Kursk State Medical University, 305041 Kursk, Russia
Genetic factors play an important role in the development of obliterative atherosclerosis of arteries in the lower extremities. There are numerous data in the literature on polymorphic variants of the TGFB1 gene associated with the risk of development of cardiovascular diseases, but some of them are contradictory. The present study aimed at elucidating the role ofpolymorphism of509C/T genes of TGFB1 in the development of obliterative atherosclerosis in arteries of the lower extremities. The material included 328 samples of DNA from 203 unrelated subjects of Russian ethnicity residing in Central Russia (177 men and 23 women) with obliterative atherosclerosis of arteries in the lower extremities hospitalized to the Dpt. of Vascular Surgery and 125 age-matched controls. Genotyping of polymorphism of the C-509T (rs1800469) gene of TGFB1 was performed by the PCR-PDRF method with the use of oligonucleotide primers (Sintol Co., Moscow). The patients with obliterative atherosclerosis showed an increased frequency of the occurrence of alternative allele of the C-509T gene of TGFB1 in comparison with control subjects (r=0,0001). Simultaneously, the frequency of homozygous genotypes of wild-type alleles of -509CC decreased (0R=0,58, 95%CI=0,37-0,92, P=0,02) while the frequency of homozygotes with an alternative allele -509TT increased (OR=4,93, 95%CI=5,20-11,03, P=0,00004). The difference in the frequency of heterozygotes 509CT was absent (0R=0,81, 95%CI=0,52-1,27, P=0,35). Thus, polymorphism of the C-509T gene of TGFB1 is a significant predictor ofpredisposition to the development of obliterative atherosclerosis in arteries of the lower extremities.
K e y w o r d s: obliterative atherosclerosis in arteries of the lower extremities; DNA polymorphism; TGFB1 gene; genetic predisposition.
For citation: Orlova A.Yu., Artyushkova E.B., Sukovatykh B.S., Bushueva O.Yu., Polonnikov A.V. Polymorphism of the C-509 gene of TGFB1 and the risk of obliterative atherosclerosis of lower limb arteries. Klin. med. 2016; 94(12): 924—927. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-12-924-927
For correspondence: Olga Y. Bushueva — ass. prof., Dpt. of Biology. Med. Genetics and Ecology; e-mail: olga.bushueva@inbox.ru
Received 21.06.16 Accepted 16.02.16
Проблема атеросклероза является одной из самых актуальных в современной медицине в связи с его широкой распространенностью, продолжительностью латентного периода и выраженностью неблагоприятных
исходов. Согласно статистическим расчетам, смертность в мире от сердечно-сосудистых заболеваний, среди которых ведущее место занимает атеросклероз, продолжит возрастать от 28% в 1990 г. до 31,5%
Клиническая медицина. 2016; 94(12)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-12-924-927
Оригинальные исследования
в 2020 г. [1]. Облитерирующий атеросклероз нижних конечностей, как правило, является признаком распространенного поражения артерий и имеет высокий риск сердечно-сосудистых осложнений [2]. Возникновение и течение воспаления в артериальной стенке, экспрессия в ней биологически активных веществ и молекул контролируются в значительной степени различными генами, которые в свою очередь связаны с наследственной предрасположенностью к атеросклерозу [3]. Одним из важных модуляторов воспалительного процесса является трансформирующий фактор роста P1 (TGFP1), вклад которого в патогенез атеросклероза пока четко не обозначен [4]. Большинство противовоспалительных эффектов TGFP1 в клетках сосудов исследовано in vitro и в опытах на животных. Так, например, установлено, что мыши-гетерозиготы с делецией гена TGFfil экспрессируют высокий уровень молекул межклеточной адгезии эндотелия типа 1 и молекул адгезии клеток к стенке сосуда и характеризуются более выраженной инфильтрацией макрофагов, чем мыши с генотипом дикого типа на фоне 12-дневной диеты, обогащенной холестерином, тем самым демонстрируя, что TGFP1 способен подавлять воспаление в сосудистой стенке. Также известно, что противоатерогенное действие TGFP1 выражается в подавлении воспалительной реакции посредством угнетения выработки провоспа-лительных цитокинов и стимулирования пролифера-тивных процессов [5].
Установлено, что в популяции жителей Италии в возрасте до 45 лет полиморфизм -509С/Т гена TGFfil ас -социирован с повышенным риском развития инфаркта миокарда независимо от наличия других факторов, таких как курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, высокий уровень холестерина в крови [6]. В то же время в Роттердамском исследовании ассоциация -509С/Т гена TGFfil с инфарктом миокарда не подтвердилась, тогда как была установлена связь полиморфизма с риском развития мозгового инсульта [7]. Исследование на шведской популяции выявило связь аллеля TGFfi1-509C с повышенным уровнем липопротеинов низкой плотности у девочек подросткового возраста [8]. В другом исследовании выявлена ассоциация полиморфизма Т29С гена TGFfil с риском развития инфаркта миокарда у жителей Японии [9]. До настоящего момента в литературе накоплено достаточное количество данных о взаимосвязи полиморфных вариантов гена TGFfite риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, однако эти сведения противоречивы.
Таким образом, целью настоящего исследования было изучение взаимосвязи полиморфизма -509С/Т гена TGFfil с риском развития облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей в популяции русских жителей Центральной России.
Материал и методы
Материалом для исследования послужила выборка неродственных индивидов русской национальности,
проживающих в Курской области (все уроженцы Центральной России), общей численностью 328 человек. Проведение исследования было одобрено этическим комитетом. Всего обследовано 203 пациента (177 мужчин и 23 женщины) с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, которые находились на стационарном лечении в отделениях сосудистой хирур -гии Курской областной клинической больницы и Курской городской больницы скорой медицинской помощи в период с 2010 по 2014 г. Диагностическая программа включала лабораторные исследования, реовазографию, фотоплетизмографию, допплерографию, ультразвуковое ангиосканирование.
Контрольная выборка (125 относительно здоровых индивидов) сформирована из практически здоровых добровольцев во время профессиональных осмотров на промышленных предприятиях, в лечебно-профилактических учреждениях Курска и Курской области. Средний возраст больных составил 61,01±10,03 года, обследованных контрольной группы — 61,65±7,98 года. Исследуемые группы были сопоставимы по полу и возрасту (р > 0,05).
У всех обследуемых проводили забор венозной крови. Геномную ДНК выделяли стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции. Генотипирова-ние полиморфизма C-509T (rs1800469) гена TGFfil выполняли методом ПЦР-ПДРФ (полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длины рестрикционных фрагментов) с использованием олигонуклеотидных праймеров, синтезированных фирмой «Синтол» (Москва).
Для оценки ассоциаций аллелей и генотипов с риском развития облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей использовали критерий X и отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием программных пакетов Statistica 8.0 (StatSoft).
Результаты
Отклонения частот аллелей и генотипов полиморфизма C-509T (rs1800469) гена TGFfil от популяцион-ного равновесия Харди—Вайнберга не наблюдалось (р > 0,05). Сравнительный анализ частоты аллелей и генотипов исследуемого полиморфизма гена TGFfil в группах пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей и обследованных контрольной группы представлен в таблице.
Установлено повышение частоты встречаемости вариантного аллеля -509Т гена TGFfil у пациентов с об-литерирующим атеросклерозом по сравнению с показателями в контрольной группе (р = 0,0001).
Из таблицы видно, что у пациентов с облитериру-ющим атеросклерозом артерий нижних конечностей имело место снижение частоты гомозиготных генотипов по аллелям дикого типа: -509СС (ОШ 0,58, 95% ДИ 0,37—0,92; р = 0,02) и повышение частоты гомози-
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(12) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-12-924-927
Распределение аллелей и генотипов полиморфизма C-509T (гб1800469) гена TGFB1 у пациентов с атеросклерозом периферических артерий нижних конечностей и обследованных контрольной группы
Аллели, генотипы Пациенты с атеросклерозом (n = 203) Контрольная группа (n = 125) X2 (Р) ОШ (95% ДИ)
Аллели:
-509С 0,542 0,696 15,32 (0,0001)* 1,94 (1,39—2,70)
-509Т 0,458 0,304
Генотипы:
-509СС 65 (32,0) 56 (44,8) 5,43 (0,02)* 0,58 (0,37—0,92)
-509СТ 90 (44,3) 62 (49,6) 0,86 (0,35) 0,81 (0,52—1,27)
-509ТТ 48 (23,6) 7 (5,6) 16,78 (0,00004)* 4,93 (5,20—11,03)
Примечание. * — статистически значимые различия показателей в группах в скобках процент.
гот по вариантному аллелю -509ТТ (ОШ 4,93, 95% ДИ 5,20—11,03; р = 0,00004). При этом различий частоты гетерозигот 509СТ не обнаружено (ОШ 0,81, 95% ДИ 0,52—1,27; р = 0,35).
Обсуждение
Ген TGFв1, локализованый у человека на хромосоме 19р13.1 и содержащий 7 экзонов, кодирует трансформирующий фактор роста Р1 (TGFpl). TGFP1 является плейотропным цитокином и принадлежит к обширному суперсемейству TGFP [10]. Для гена TGFpl известно несколько частных и функционально значимых полиморфизмов: —509С > Т, 869Т > С и 9^ > С [11].
В настоящей работе впервые исследована ассоциация полиморфизма С-509Т гена TGFpl с риском развития облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей у русских жителей Центральной России, что согласуется с результатами исследований, выполненных в других популяциях [12—14].
Из литературы известно, что генотип TGFв1 -509Т/Т ассоциирован с повышением в плазме уровня TGFpl, который играет активную роль в атерогенезе [15]. В экспериментах на мышах показано, что он способен снижать экспрессию аполипопротеина Е, таким образом подавляя развитие и прогрессирование атеросклероза [16—18]. Протективное действие TGFpl проявляется в угнетении адгезии лейкоцитов к эндотелию [19, 20], подавлении выработки макрофагами повреждающих окислительных радикалов и КО-метаболитов. В то же время показано, что высокий уровень TGFpl ассоциирован со стенозом сосудов и тромбообразова-нием, усиливает фиброз и подавляет регенерацию эндотелия [21, 22], являясь, таким образом, проатероген-ным фактором. В частности, он может способствовать раннему образованию липидного пятна, стимулируя продукцию экстрацеллюлярного матрикса и ингиби-руя его деградацию [23, 24].
Некоторые исследователи показали, что ингиби-рование сигнальных путей TGF-pl ведет к развитию атеросклеротических повреждений стенки сосудов на
Original investigation
фоне усиления воспаления и уменьшения содержания коллагена, ведущее к ослаблению атеромы [25]. Е.В. Шляхто и соавт. [26] выявили у трансгенных мышей с отсутствием нормально функционирующего рецептора к TGFP повышение экспрессии генов интерферона у и интерлейкина-1р и снижение экспрессии генов ферментов пролил-4-гидроксилазы и лизилоксидазы, принимающих участие в посттрансляционной стабилизации колла-геновых волокон, по сравнению с показателями в контрольной группе, что является подтверждением высокой активности воспаления и деструкции коллагена в атеромах у этих животных. Авторы показали, что в атероскле-ротических бляшках у этих мышей экспрессия генов матриксной металлопротеиназы-13 и катепсина S была в 3 и 2,9 раза выше, а экспрессия генов матриксной ме-таллопротеиназы-9 и цистатина C — достоверно ниже, чем у животных контрольной группы [26]. Вместе с тем A. Doran и соавт. [27] в своем исследовании зарегистрировали наличие более стабильного фенотипа бляшки у пациентов с повышенным уровнем TGFP1. Другие исследователи показали, что у пациентов с ишемической болезнью сердца уровень TGFP1 в сыворотке крови достоверно выше, чем у здоровых людей [28]. И.В. Сер-геенко и соавт. [29] также показали, что ишемия миокарда сопровождается усилением продукции TGFP1, а операция аортокоронарного шунтирования (АКШ) не оказывает влияния на его содержание в раннем послеоперационном периоде. К.В. Корженевская и соавт. [30] выявили ассоциацию между высоким уровнем TGFP1 и развитием рецидива ишемии миокарда после АКШ. По мнению исследователей, высокий уровень TGFP1 после АКШ может являться фактором риска развития и возобновления симптоматики ишемической болезни сердца после хирургической реваскуляризации миокарда на фоне острого коронарного синдрома [30]. Некоторые исследователи отмечают, что повышенный уровень TGFP ведет к усиленному связыванию липопротеинов низкой плотности сосудистой стенкой, а следовательно, и к стимуляции повреждения эндотелия. Таким образом, TGFP1 вместе с другими цитокинами, такими как фактор некроза опухоли а и интерлейкин 1, вовлечен в процесс повреждения и ремоделирования сосудов. Вероятно, положительная противовоспалительная роль TGFP1 становится проблематичной в тот момент, когда степень активации клеток, продуцирующих этот цитокин, перестает быть адекватной и первоначально защитный механизм перерастает в патологический процесс, результатом которого являются гиперпродукция фибробластов, повышенный синтез коллагена и как следствие последующий фиброз тканей [30].
Клиническая медицина. 2016; 94(12)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-12-924-927
Оригинальные исследования
Исходя из этих данных о роли TGFP1, можно предположить, что в зависимости от совокупности других факторов неблагоприятными факторами могут оказаться как низкий, так и высокий уровень TGFpi и соответственно носительство альтернативных аллелей полиморфных участков гена, влияющих на уровень продукции белка. Вместе с тем в рамках настоящего исследования впервые установлено что полиморфизм C-509T гена TGFB1 является значимым фактором риска развития облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей у русских жителей Центральной России. Полученные результаты, однако, требуют проведения независимых исследований с целью подтверждения выявленной ассоциации в других популяциях мира. Полученные результаты расширяют представление о генетической детерминации облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей и открывают перспективы по дальнейшему поиску генетических маркеров индивидуальной подверженности болезни, которые могут быть востребованы персонализированной медициной как важные инструменты прогнозирования риска развития заболевания и индивидуализации его лечения.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES) 2. Лутай М.И. Мультифокальный атеросклероз: польза статинов.
Дiабет i сердце. 2011; 152 (6): 40—4. 4. Противовоспалительные механизмы в сосудистой стенке при атеросклерозе [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://yondertoxin.narod.ru/doclad01.htm 26. Шляхто Е.В., Гавришева Н.А., Овчинникова О.А., Ханссон Г.К. Влияние индуцированного воспаления на метаболизм коллагена в атеросклеротических бляшках у мышей. Медицинская иммунология. 2008; 10 (6): 507—12.
29. Сергеенко И.В., Семенова А.Е., Масенко В.П., Хабибуллина Л.И. Влияние реваскуляризации миокарда на динамику сосудистого эндотелиального и трансформирующего факторов роста у больных ишемической болезнью сердца. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007; 6 (5): 12—7.
30. Корженевская К.В., Гавришева Н.А., Панов А.В. и др. Трансформирующий фактор роста — Р1 при различном клиническом течении ишемической болезни сердца после операции коронарного шунтирования. Медицинская иммунология. 2010; 12 (6): 521—8.
REFERENCES
1. Essick E.E., Ouchi N., Wilson R.M. et al. Adiponectin mediates cardioprotection in oxidative stress-induced cardiac myocyte remodeling. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2011; 301 (3): 984—93.
2. Lutay M.I. Multifocal atherosclerosis: advantage of statin. Diabet i serdtse. 2011; 152 (6): 40—4. (in Russian)
3. Kotani K., Fujiwara S., Tsuzaki K. et al. An association between angiotensin II type 2 receptor gene A/C3123 polymorphism and glyce-mic control marker in a general Japanese population. Mol. Biol. Rep. 2009; 36 (5): 9917—20.
4. Antiinflammatory mechanisms in a vascular wall at atherosclerosis [An electronic resource]. — Access mode: http://yondertoxin.narod. ru/doclad01.htm
5. Mallat Z., Tedgui A. The role of transforming growth factor beta in atherosclerosis: novel insights and future perspectives. Curr. Opin. Lipidol. 2002; 13 (5): 523—9.
6. Koch W., Hoppmann P., Mueller J.C., Schomig A., Kastrati A. Association of transforming growth factor-beta 1 gene polymorphisms with myocardial infarction in patients with angiographically proven coronary heart disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006; 26: 1114—9.
7. Sie M.P., Uitterlinden A.G., Bos M.J., Arp P.P., Breteler M.M., Koud-staal P.J. et al. TGFb1 polymorphisms and risk of myocardial infarction and stroke: the Rotterdam Study. Stroke. 2006; 37: 2667—71.
8. Oda K., Tanaka N., Arai T., Araki J, Song Y, Zhang L. et al. Polymorphisms in pro- and antiinflammatory cytokine genes and susceptibility to atherosclerosis: a pathological study of 1503 consecutive autopsy cases. Hum. Mol. Genet. 2007; 16 (6): 592—9.
9. Yokota M., Ichihara S., Lin T.L., Nakashima N., Yamada Y. Association of a T29C polymorphism of the transforming growth factor-beta 1 gene with genetic susceptibility to myocardial infarction in Japanese. Circulation. 2000; 101: 2783—7.
10. Chen D., Zhao M., Mundy G.R. Bone morphogenetic proteins. Growth Factors. 2004; 22 (4): 233—41.
11. Ring C.J., Cho K.W. Specificity in transforming growth factor-beta signaling pathways. Am. J. Hum. Genet. 1999; 64 (3): 691—7.
12. Singh N.N., Ramji D.P. The role of transforming growth factor-beta in atherosclerosis. Cytokine Growth Factor Rev. 2006; 17 (6): 487—99.
13. Bobik A. Transforming growth factor-betas and vascular disorders. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006; 26: 1712.
14. Grainger D.J. Transforming growth factor beta and atherosclerosis: so far, so good for the protective cytokine hypothesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004; 24: 399.
15. Solari V., Owen D., Puri P. Association of transforming growth fac-tor-beta1 gene polymorphism with reflux nephropathy. J. Urol. 2005; 174 (4, Pt 2): 1609—11.
16. Heldin C.-H., Miyazono K., Dijke P. ten TGF-b signalling from cell membrane to nucleus through SMAD proteins. Nature. 1997; 390: 465—71.
17. Annes J.P., Mungers J.S., Rifkin D.B. Making sense of latent TGF beta activation. J. CellSci. 2003; 116: 217—24.
18. Grainger D.J., Kemp P.R., Liu A.C., Lawn R.M., Metcalfe J.C. Activation of transforming growth factor-B is inhibited in transgenic apolipoprotein (a) mice. Nature. 1994; 370: 460—2.
19. Ignotz R.A., Massague J. Transforming growth factor-beta stimulates the expression of fibronectin and collagen and their incorporation into the extracellular matrix. J. Biol. Chem. 1986; 261: 4337—45.
20. Smith W.B., Noack L., Khew-Goodall Y. et al. Transforming growth factor-beta 1 inhibits the production of IL-8 and the transmigration of neutrophils through activated endothelium. J. Immunol. 1996; 157 (1): 360—8.
21. Blobe G.C., Schiemann W.P., Lodish H.F. Role of transforming growth factor beta in human disease. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 1350—7.
22. Kim I.Y., Kim M.M., Kim S.J. Transforming growth factor-beta : biology and clinical relevance. J. Biochem. Mol. Biol. 2005; 38 (1): 1—8.
23. Werner F., Jain M.K., Feinberg M.W. et al. Transforming growth factor-beta 1 inhibition of macrophage activation is mediated via Smad3. J. Biol. Chem. 2000; 275: 36 653—8.
24. Aihara K., Ikeda Y., Yagi S., Akaike M., Matsumoto T. Transforming growth factor-01 as a common target molecule for development of cardiovascular diseases, renal insufficiency and metabolic syndrome. Cardiol. Res. Pract. 2011: 175381.
25. Tsuchida K., Sunada Y., Noji S. et al. Ingibitors of the TGF beta superfamily and their clinical applications. Mini Rev. Med. Chem. 2006; 6 (11): 1255—61.
26. Shlyakhto E.V., Gavrisheva N.A., Ovchinnikova O.A., Khansson G.K. Influence of the induced inflammation on a collagen metabolism in atherosclerotic plaques at mice. Meditsinskaya immunologi-ya. 2008; 10 (6): 507—12. (in Russian)
27. Doran A.C., Meller N., McNamara C.A. Role of smooth muscle cells in the initiation and early progression of atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008; 28 (5): 812—9.
28. Wang X.L., Liu S.X., Wilcken D.E. Circulating transforming growth factor beta and coronary artery disease. Cardiovasc. Res. 1998; 37 (3): 829—30.
29. Sergeenko I.V., Semenova A.E., Masenko V.P., Khabibulina L.I. Influence of a revascularization of a myocardium on dynamics of the vascular endothelial and transforming factors at patients with coronary heart diseases. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2007; 6 (5): 12—7. (in Russian)
30. Korzhenevskaya K.V., Gavrisheva N.A., Panov A.V. et al. The transforming factor — P1 at various clinical course of coronary heart disease after operation of coronary shunting. Meditsinskaya immunologiya. 2010; 12 (6): 521—8. (in Russian)
Поступила 21.01.16 Принята в печать 16.02.16
