CC BY
86
СВЯЗЬ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ОСТЕОАРТРОЗА С ИЗМЕНЕНИЕМ УРОВНЯ ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 КРОВИ
ДА. Копылова
ГБОУ ВПО "Омская государственная медицинская академия"Минздравсоцразвития России
E-mail: darjalysenina@rambler.ru
ASSOCIATION BETWEEN THE CLINICAL MANIFESTATIONS OF OSTEOARTHRITIS AND CHANGES IN THE BLOOD LEVEL OF INTERLEUKIN-4
D.A. Kopilova
Omsk State Medical Academy
Цель исследования: оценить взаимосвязь изменения уровня интерлейкина-4 и клинических особенностей остеоартроза. Обследован 81 пациент в возрасте от 47 до 73 лет. У всех больных оценивались антропометрические показатели, длительность заболевания, проводилось рентгенологическое исследование суставов степень их функциональной недостаточности, определялся уровень интерлейкина-4. Анализировали степень влияния измене-
ния секреции интерлейкина-4 на характер течения остеоартроза и выраженность болевого синдрома. Пониженный уровень интерлейкина-4 ассоциировался с более тяжелыми рентгенологическими изменениями, большей функциональной недостаточностью суставов, наличием синовита и выраженным болевым синдромом. Таким образом, снижение уровня вышеупомянутого цитокина ассоциировалось с неблагоприятным течением остеоартроза.
Ключевые слова: остеоартроз, воспаление, интерлейкин-4.
The objective of the study was to evaluate associations between the changes in the blood level of interleukin-4 and clinical manifestations of osteoarthritis. The study included 81 patients aged from 47 to 73. Anthropometric measurements, disease duration, join x-ray examinations, degree of joint dysfunction, and interleukin-4 level were studied. The impact of altered secretion of interleukin-4 on clinical course of osteoarthritis and severity of pain syndrome was analyzed. Decreased interleukin-4 level was associated with more severe changes on the x-rays, presence of synovitis, and higher degree of severity of joint dysfunction and pain syndrome. Our data suggested that decreased interleukin-4 level was associated with the unfavorable course of osteoarthritis.
Key words: osteoarthritis, inflammation, interleukin-4.
Введение
Остеоартроз (ОА) - наиболее распространенная форма суставной патологии. Рентгенологические признаки ОА встречаются у большинства лиц старше 65 лет и приблизительно у 80% людей старше 75 лет [2]. Медленное, но в большинстве случаев неуклонное прогрессирование клинических и рентгенологических проявлений болезни приводит к постепенному снижению качества жизни больных [5, 6]. В популяционных исследованиях показано, что частота и распространенность заболевания ОА в возрастном периоде от 30 до 65 лет увеличивается в 210 раз и далее продолжает расти [4]. В связи с существенным постарением населения, в том числе и российской популяции, вопросы профилактики и лечения этого заболевания приобретают особую актуальность.
Некоторые исследователи установили, что отдельные цитокины, в том числе интерлейкин-4 (ИЛ-4), могут участвовать в патогенезе ОА [3]. Предполагают, что ИЛ-4 регулирует иммунные и воспалительные механизмы. Накоплен материал о регулирующем влиянии интерлейкинов (ИЛ), в частности ИЛ-4, на функцию хондроцитов, остеобластов и остеокластов, постоянно участвующих в ремоделировании костной и хрящевой тканей [3].
В настоящее время терапия ОА зачастую остается симптоматической, так как патогенез данного заболевания изучен недостаточно. В связи с этим определение возможного участия ИЛ-4 в патогенезе остеоартроза представляется перспективным. Цель исследования: оценить взаимосвязь уровня ИЛ-4 и особенностей клинических проявлений остеоартроза.
Материал и методы
На базе Городской клинической больницы № 4 Омска обследован 81 пациент (42 мужчины и 39 женщин) в возрасте от 47 до 73 лет, медиана возраста - 58 лет (53; 62). Диагноз остеоартроза верифицировался согласно критериям R. Altman [8].
Проводилось клиническое, лабораторное и инструментальное обследование пациентов. Рентгенологическое исследование выполняли на цифровом аппарате “Phillips”. Рентгенологические стадии ОА оценивали в соответствии с классификацией J.H. Kellgeren и J.S. Lawrens [8]. Степень функциональной недостаточности суставов и вариант течения заболевания определяли в соответ-
ствии с рекомендациями для медико-социальной экспертизы (МСЭ) при деформирующем ОА [7]. Диагноз сино-вита устанавливали на основании клинических критериев, разработанных в НИИ ревматологии РАМН (1993): боль в покое и при движении, изменение ритма болей, болезненность при пальпации в проекции суставной щели, местное повышение температуры кожи над пораженным суставом, дефигурация, появление или нарастание утренней скованности в суставе. Выраженность болевого синдрома оценивали по визуальной аналоговой шкале (по 10 балльной системе). Диагноз экссудативного синовита устанавливали ультразвуковым исследованием суставов по наличию жидкости в полости сустава, признаков пролиферативного синовита (при наличии утолщения синовиальной оболочки до 2-3 мм). При наличии у пациентов поражения коленных и тазобедренных суставов определяли индекс Lequesne и индекс WOMAC (Western Ontario and McMaster University) [5].
Уровень ИЛ-4 в сыворотке крови оценивали методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием набора реактивов “ИФА-ИЛ-4” фирмы ВЕКТОР-БЕСТ (ЗАО “Вектор-Бест”, Россия). За нормальные принимали значения, равные 0-7 пг/мл.
Критериями исключения из исследования являлись: ревматоидный артрит либо другие системные заболевания соединительной ткани; период обострения аллергических заболеваний (бронхиальная астма, ринит, атопический дерматит и т.д.), онкологические, инфекционные, гематологические, метаболические, эндокринные заболевания, а также патология со стороны желудочно-кишечного тракта, печени или почек; острый инфаркт миокарда, тяжелая форма хронической сердечной недостаточ-
Таблица
Оценка выраженности болевого синдрома у больных ОА с различным уровнем ИЛ-4
Показатели I группа II группа
ВАШ - в покое, см 6 (3,5; 8) 2 (2; 3)
Индекс Lequesne, баллы 7(4,5; 10) 2 (1; 4)
Индекс WOMAC, мм 479 ( 377; 607) 273 (249;311)
Выраженность боли 51 (53; 55) 23 (42; 40)
Утренняя скованность 26 (32; 32) 10 (27; 18)
Степень функциональной
недостаточности 402 (292; 520) 240 (180; 253)
ности (III или IV стадии по классификации ОТНА), любая крупная хирургическая операция в течение последних
8 недель и иные неконтролируемые и/или клинически значимые заболевания.
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета программ БТАТКПСА
6.0 с представлением данных в виде медианы и межквар-тильного интервала, Ме (25%; 75%). Необходимый объем выборки, рассчитанный с использованием формулы
Н.А. Плохинского, составил 80 пациентов. Для сравнения нескольких независимых групп использовали критерий Краскела-Уоллеса; для оценки статистической значимости различий - метод четырехпольных таблиц с определением х2; для оценки степени корреляционных взаимосвязей - метод Спирмена. Анализ вклада отдельных признаков проводился с использованием дисперсионного анализа (ANOVA). Результаты считались статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и обсуждение
При первичном обследовании больных ОА у 44 пациентов обнаружено, что медиана уровня ИЛ-4 составила
2.1 пг/мл (1,4; 4,8). Еще у 37 пациентов уровень ИЛ-4 оказался выше: медиана - 12,7 пг/мл (9,2; 19,1). По этому признаку всех пациентов разделили на 2 группы. Сравнительный анализ исходных данных, сформированных для обследования групп больных, показал их хорошую сопоставимость: между пациентами отсутствовали значимые различия по полу, возрасту, характеру профессиональной деятельности. Количество мужчин и женщин в I и II группах составило 19 и 25; 24 и 13, возраст - 58 (52; 61) и 62 (53; 66) года; индекс массы тела (ИМТ) - 32 кг/м2 (33; 40) и 29 кг/м2 (26; 31) соответственно (р>0,05). После проведения дисперсионного анализа установлено, что такие признаки, как пол, возраст, ИМТ и характер профессиональной деятельности не оказывали значимого влияния на тяжесть клинических проявлений ОА.
В I группе - с уровнем ИЛ-4 2,1 пг/мл (1,4; 4,8) - экссудативный и пролиферативный синовит диагностирован у 42 пациентов и отсутствовал - у 2 человек. Во II гр.
- с содержанием ИЛ-4 12,7 пг/мл (9,2; 19,1) - признаки синовита установлены у 10 пациентов, а отсутствовали -
у 27 обследованных (х2=40,9; р<0,005). В I группе !-П рентгенологические стадии ОА определены у 25, а Ш-ТС стадии - у 19 пациентов. Во II клинической группе !-П стадии имели место у 34 больных, тогда как Ш-ТС стадии ОА
- только у 3 пациентов (х2=12,5; р<0,005). У 9 пациентов I группы число пораженных суставов составило 1-2, а у 35 - более 2. В то же время во II группе поражения 1-2 суставов наблюдались у 28 пациентов и только у
9 человек - более 2 (х2=24,7; р<0,005). Функциональная недостаточность суставов !-П степени установлена у 27 пациентов, III степени - у 17 человек из I клинической группы. Во II группе функциональная недостаточность !-П степени отмечена у 36 пациентов, III степени - у 1 пациента (х2=15; р<0,005). В I группе течение заболевания было медленно прогрессирующим у 5 пациентов и быстро прогрессирующим - у 39, тогда как во II группе это соотношение составило 31 и 6 пациентов соответственно (х2=42,7; р<0,001).
Как видно из таблицы, у пациентов I группы болевой суставной синдром в клинических проявлениях ОА оказался более выражен, что соответствовало большим значениям индекса ВАШ при движении, индекса Lequesne и индекса WOMAC (р<0,05).
Обнаружены статистически значимые различия при сопоставлении тяжести рентгенологических изменений суставов и уровня ИЛ-4. Установлено, что чем выше рентген-стадия остеоартроза, тем ниже уровень ИЛ-4 (р<0,005). У пациентов с функциональной недостаточностью суставов ЬП уровней содержание ИЛ-4 было выше, чем у пациентов с III степенью. Также было обнаружено, что при отсутствии синовита уровень ИЛ-4 был выше, чем при пролиферативном синовите и, в свою очередь, выше, чем при выраженном экссудативном синовите (р<0,0001). При быстро прогрессирующем течении ОА уровень ИЛ-4 оказался ниже, чем при медленно прогрессирующем развитии заболевания (р<0,001).У пациентов с 1-2 пораженными суставами содержание ИЛ-4 в сыворотке крови статистически значимо превышало таковой у пациентов с ОА 4 и более суставов (р<0,001).
Установлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между уровнем ИЛ-4 и индексами выраженности боли по ВАШ, Lequesne и WOMAC (г=-0,84 р<0,001;
Рис. 1 Матрицы диаграмм рассеяния для значимой корреляции между уровнем адипонектина и индексом ВАШ (А, р<0,001), индексом Lequesne (Б, р<0,001) и индексом WOMAC (В, р<0,001)
г=-0,81 р<0,001; г=-0,73 р<0,001 соответственно), рисунок 1.
В работах ряда авторов ОА определяют как системную метаболическую болезнь, а не изолированное повреждение тканей суставов. Приводится и теоретическое объяснение возможных механизмов взаимодействия ци-токинов и течения ОА [1, 9]. Цитокины, подобные ИЛ-4, играют важную роль в гомеостазе костной и хрящевой тканей, препятствуя развитию остеокластов и разрушению суставного хряща. Появляется все больше данных о том, что этот цитокин способствует развитию остеобластов и уменьшает резорбцию протеогликанов хряща [9]. Таким образом, снижение содержания ИЛ-4 в крови сопряжено с деградацией хряща и прогрессированием рентгенологических изменений ОА. Нами также установлено, что у пациентов I группы - с уровнем ИЛ-4 2,1 пг/мл (1,4; 4,8) - преобладали проявления полиостеоартроза с быстро прогрессирующим характером течения заболевания, III и IV рентгенологическими стадиями и III степенью функциональной недостаточности суставов.
Кроме того, в некоторых исследованиях показано, что при повышении уровня ИЛ-4 уменьшается количество клеток воспаления в синовиальной мембране и выраженность боли как спутника воспаления [10]. Эти эффекты осуществляются посредством подавления освобождения цитокинов воспаления (ИЛ-1 в, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-а), простагландинов из активированных моноцитов, продукции цитокинов ТЫ-лимфоцитами (ИЛ-2, интерферону и др.) и образования высокоактивных метаболитов кислорода [10]. Нами была установлена обратная корреляционная связь между уровнем ИЛ-4 и индексами wOMAC, альгофункциональным индексом Леккена, индексом ВАШ.
Таким образом, одну из ключевых ролей в уменьшении воспаления и, следовательно, повреждении суставов при ОА играет повышение уровня противовоспалительного ИЛ-4. Увеличив образование ИЛ-4, можно при необходимости способствовать смягчению симптомов ОА.
Полученные нами результаты показали, что при уровне ИЛ-4 в сыворотке крови выше 7 пг/мл наблюдалось менее тяжелое течение ОА с медленным прогрессированием, менее выраженным воспалительным компонентом и болевым синдромом. Это может свидетельствовать об участии данного цитокина в патогенезе заболевания. Однако для подтверждения данного предположения необходимо исследование показателя в динамике в сопоставлении с развитием клинико-рентгенологических симптомов заболевания. Определение концентрации ИЛ-4 в сыворотке крови больных ОА, возможно, сможет повысить качество его диагностики и дальнейшего целенаправленного лечения.
Выводы
1. У 44 (54%) пациентов с ОА медиана уровня ИЛ-4 составила 2,1 пг/мл (1,4; 4,8), у 37 (46%) пациентов -12,7 пг/мл (9,2; 19,1).
2. Для больных ОА, имеющих уровень ИЛ-4 выше 7 пг/мл, характерен следующий симптомокомплекс: моно- и олигоартроз с медленным прогрессировани-
ем заболевания, отсутствием вторичного синовита, I и II рентгенологическими стадиями, I—II степенью функциональной недостаточности суставов.
3. Установлена обратная корреляционная связь между уровнем ИЛ-4 и индексами WOMAC, альгофункциональным индексом Лекена, индексом ВАШ у пациентов с ОА. У пациентов с уровнем ИЛ-4 выше 7 пг/мл выраженность болевого синдрома (в баллах) была статистически значимо ниже.
4. Снижение уровня ИЛ-4 свидетельствует о прогрессировании ОА и более тяжелом варианте течения заболевания. Поэтому определение его содержания в сыворотке крови больных ОА может использоваться для контроля тяжести проявлений остеоартроза.
Литература
1. Алексеенко Е.Ю., Говорин А.В. Оценка маркеров воспаления и показателей оксидативного стресса у больных остеоартрозом в сочетании с артериальной гипертензией // Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2011. - № 1. -С. 54-57.
2. Вялков А.И., Гусев Е.И., Зборовский А.Б. и др. Основные задачи международной декады в совершенствовании борьбы с наиболее распространенными заболеваниями опорнодвигательного аппарата в России // Научно-практическая ревматология. - 2001. - № 2. - С. 4-8.
3. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология. - 2005. - № 3. - С. 30-40.
4. Насонова В.А. Остеоартроз в пожилом возрасте - растущая медицинская проблема в XXI веке // Consilium medicum. -2003. - Т 5. - № 12. - С 34-37.
5. Рациональная терапия ревматических заболеваний. Руководство для практикующих врачей. - М. : Литтерра, 2003. -Т. 3, гл. 12. - С. 143-145.
6. Ревматология: национальное руководство / под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. -С. 573-588.
7. Пузин С.Н., Клевно В.А., Лаврова Д.И. и др. Судебная медико-социальная экспертиза. Правовые и организационные основы. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С. 95-101.
8. Altman R., Alarcon G., Appelrouth D. et al. The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the hip // Arthritis Rheum. - 1991. - Vol. 34. -P. 505-514.
9. Garnero P., Delmas P.D. Biomarkers in osteoarthritis // Current opinion in rheumatology. - 2003. - Vol. 15 (5). - P 641-646.
10. Sugiyama E., Kuroda A., Taki H. Interleukin-4 inhibits prostaglandin E2 production by freshly prepared adherent rheumatoid synovial cells via inhibition of biosynthesis and gene expression of cyclo-oxygenase 2 but not cyclo-oxygenase 1 // Annals of Rheumatic disease. - 2006. - Vol. 55. - P 375-382.
Поступила 20.02.2012
Сведения об авторе
Копылова Дарья Андреевна, аспирант кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО “ОмГМА” Минздравсоц-развития России.
Адрес: 644089, г. Омск, пр. Мира, 100б-50.
E-mail: darjalysenina@rambler.ru.
