CC BY
31Связь инфекции и вакцинации с артериальным ишемическим инсультом у детей
И.Б.Комарова1, В.П.Зыков1, Э.А.Каширина2, Ю.В.Наугольных2
1ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России. 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1 ;
2ГБУЗ «Детская городская поликлиника №110» Департамента здравоохранения г. Москвы. 127490, Россия,
Москва, ул. Декабристов, д. 39
*childneuro@yandex.ru
Цель: изучить риск артериального ишемического инсульта (АИИ) у детей на фоне инфекционных заболеваний и значимость инфекции и вакцинации для развития разных типов инсульта.
Материал и методы. Включены: больные АИИ в возрасте 4,6±4,02 года - основная группа, n=106 (67 мальчиков); здоровые дети в возрасте 5,6±3,7 года - контрольная группа, n=131 (70 мальчиков). Анализировали степень выполнения графика прививок и наличие инфекционных заболеваний в течение 1 года, 1 мес и 1 нед: в 1-й группе - до дебюта инсульта, во 2-й группе - до ревизии документации. У больных АИИ изучали факторы риска, клинику, нейровизуализацию, тромбофилические факторы и маркеры воспаления.
Результаты. Любое инфекционное заболевание в течение недели повышает риск АИИ от 3,1 раза (для «травматического» инсульта) до 8,23 раза (для воспалительной стеноокклюзивной церебральной артериопатии - ВСЦА). Маркеры, указывающие на ассоциацию инсульта с инфекционными заболеваниями: лейкоцитоз и ускорение СОЭ (r=0,54; p<0,05). Инфекция максимально значима для ВСЦА. Риск ее сохраняется до 1 мес после инфекционного заболевания (5,3; 95% доверительный интервал - ДИ 3,75-7,68). После ветряной оспы риск ВСЦА сохраняется 1 год (3,7; 95% ДИ 2,59-5,35). Вакцинация снижает шанс кардиоэмболического инсульта на 90% (0,1 ; 95% ДИ 0,028-0,37), инсульта, ассоциированного с травмой головы/шеи, - на 50% (0,5; 95% ДИ 0,29-0,99).
Заключение. Инфекционные заболевания транзиторно повышают риск АИИ. Максимальное значение инфекция имеет для инсульта, связанного с ВСЦА. Вакцинация оказывает защитное действие в отношении кардиоэмболического и «травматического» АИИ.
Ключевые слова: инфекционные заболевания, вакцинация, поствакцинальные осложнения, артериальный ишемический инсульт, дети.
Для цитирования: Комарова И.Б., Зыков В.П., Каширина Э.А., Наугольных Ю.В. Связь инфекции и вакцинации с артериальным ишемическим инсультом у детей. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2017; 3: 108-115.
The relationship infection, vaccination and arterial ischemic stroke in children
I.B.Komarova1, V.P.Zykov1, E.A.Kaschirina2, Yu.V.Naugolnyh2
1Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1;
2Children's City Outpatient Clinic №110 of the Department of Health of Moscow. 127490, Russian Federation, Moscow,
ul. Dekabristov, d.39
*childneuro@yandex.ru
Abstract
The aim was to evaluate the risk of childhood arterial ischemic stroke (AIS) after infectious diseases (ID) and the significance of infection and vaccination for emergence of specific types of AIS.
Material and methods. We included 106 AIS pts (4.6±4.02 years, 67 male) - case group; 131 healthy children (5.6±3.7 years, 70 male) - control group. To determine prior exposure to infections and vaccines we conducted medical documents review. We evaluated vaccination and ID during the year, the month and week before the stroke in the case group and before documents review in the control. Risk factors, symptoms, neuroimaging, thrombophilic factors and inflammatory markers were studied in stroke pts.
Results. Any ID during the week increases the stroke risk from 3.1-fold ("traumatic" stroke) to 8.23-fold (inflammatory stenoocclusive cerebral arteriopathy, ISCA). Markers indicating the connection of the stroke with the ID are leukocytosis and ESR elevation (r=0.54; p<0.05). The infection has the highest value for stroke associated with ISCA. The risk of ISCA is maintained for at least 1 month after infection (5.3-fold, 95% CI 3.75-7.68). After chicken pox the risk of ISCA remains elevated within 1 year (3.7-fold, 95% CI 2.59-5.35). Vaccination reduces the risk of cardioembolic stroke by 90% (0.1; 95% CI 0.028-0.37), the risk of "traumatic" stroke - by 50% (0.5; 95% CI 0.29-0.99).
Conclusion. ID transiently increases the risk of AIS. The highest risk observed for ISCA stroke. Vaccinations may have a protective effect against cardioembolic and "traumatic" AISs.
Key words: infection, vaccination, postvaccinal complications, arterial ischemic stroke, children.
For citation: Komarova I.B., Zykov V.P., Kaschirina E.A., Naugolnyh Yu.V. The relationship infection, vaccination and arterial ischemic stroke in children. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2017; 3: 108-115.
Артериальный ишемический инсульт (АИИ) в детском возрасте встречается с частотой 1,6-2,4 случая на 100 тыс. в год и в основном развивается у считавшихся ранее здоровыми детей [1, 2]. Явные факторы риска, такие как врожденные пороки сердца, выявляются не так уж часто. Это дало основание для поиска неких экзогенных факторов, ассоциированных с инсультом. Один из таких факторов - инфекционные заболевания (ИЗ), весьма распространенные в детском возрасте. Давно известно, что генерализованные инфекции (бактериальный менингит, сепсис, эндокардит и т.д.) повышают риск инсульта [2]. Однако эти заболевания встречаются в анамнезе пациентов относительно редко. Гораздо чаще отмечаются так называемые «банальные» и «детские» ин-
фекции. Впервые «инфекционная» гипотеза АИИ появилась в 1980-х годах в связи с публикацией серии случаев заболеваний, развившихся после недавней ветряной оспы (ВО) [3]. Сейчас доказано, что ВО действительно может вызывать инсульт в течение 1 года после заболевания [4]. По данным R.Askalan и соавт. (2001 г.), среди детей с АИИ заболеваемость ВО до инсульта составляет 30%, тогда как популяционный показатель -9% [5]. В настоящее время «инфекционная» гипотеза не ограничивается обсуждением роли только ВО. Данные, полученные в ходе международного исследования по детскому инсульту, свидетельствуют о том, что банальная общераспространенная инфекция ассоциирована с достоверным транзиторным (в течение первых дней) повышением риска АИИ [2, 6].
В связи с «инфекционной» гипотезой развития АИИ в литературе последних лет активно обсуждается значимость профилактических прививок. Данные ряда исследований свидетельствуют о возможной про-тективной роли вакцинации [7—11]. В то же время и среди родителей, и среди практикующих врачей находится довольно много противников прививок. Одним из аргументов против вакцинации является предположение об индуцировании ослабления иммунитета. Непонятно, есть ли какая-то реальная связь между рутинной вакцинацией и детскими инсультами.
Согласно классификации Childhood AIS Standardized Classification and Diagnostic Evaluation (CASCADE), принято выделять 7 типов детского АИИ, значительно различающихся по патогенезу и клинико-нейровизуализа-ционным проявлениям. Считается, что первые 3 типа, объединяемые термином «стеноокклюзивная церебральная артериопатия» (ЦА), в большинстве случаев обусловлены локальным воспалением церебральных артерий. В патогенезе прочих типов воспаление играет меньшую роль [12]. При этом ассоциация конкретного типа CASCADE с предшествующей инфекцией и рутинной вакцинацией до сих пор не изучалась.
Учитывая высокую частоту инфекций в детской популяции, противоречивые мнения относительно профилактических прививок, недостаточную изученность этиологии и патогенеза детских ишемических инсультов, представляется интересным и актуальным исследование роли ИЗ и рутинной вакцинации в развитии АИИ.
Цель исследования - изучить риск АИИ у детей на фоне ИЗ и значимость инфекции и вакцинации для развития разных типов инсульта.
Материал и методы
Исследование выполнено на кафедре неврологии детского возраста ФГБОУ ДПО РМАНПО на базе неврологических отделений ГБУЗ «ДГКБ им. ЗА.Башляевой», ГБУЗ «ДГКБ №9 им. Г.Н.Сперанского» и ГБУЗ «ДГП №110». Дизайн работы: ретроспективное исследование «случай-контроль». Включены больные АИИ в возрасте от 1 мес до 15 лет (средний возраст 4,6±4,02 года; n=106; 67 мальчиков), составившие основную группу. Критерии включения в данную группу: 1) клиническая и нейровизуализационная верификация АИИ (остро возникший неврологический дефицит и/или судороги; очаг инфаркта мозга в определенном сосудистом бассейне, расположение которого соответствует неврологической симптоматике) [13]; 2) наличие информированного согласия родителей на участие в исследовании.
Группа контроля была сформирована из детей от 1 мес до 15 лет, наблюдавшихся в районной поликлинике и не состоящих на диспансерном учете у невролога (средний возраст 5,6±3,7 года; n=131; 51 мальчик). Включение детей в данную группу осуществлялось путем случайного отбора 200 амбулаторных карт. После анализа медицинской документации были исключены дети, родители которых были недоступны для интервью или отказались от участия в исследовании (n=69). От родителей остальных детей было получено информированное согласие на участие в исследовании.
У больных инсультом оценивали демографические данные, изучали анамнез, клиническую симптоматику и результаты нейровизуализации в дебюте АИИ и ка-тамнезе. При оценке анамнеза отдельное внимание уделяли любым ИЗ, зафиксированным в медицинской документации и имевшим место в течение 1 года, 1 мес и 1 нед перед инсультом, а также вакцинальному статусу. Поскольку профилактическая вакцинация зависит от возраста, мы оценивали степень ее выполнения, подразделяя больных на полностью, частично вакцинированных и невакцинированных в соответствии с графиком. Для анализа ИЗ использовали понятие «часто болеющие дети» (ЧБД). К категории ЧБД относили детей, болеющих рекуррентной острой респираторной инфекцией 8 и более раз в год [14].
Тяжесть симптомов в дебюте оценивали при помощи педиатрической шкалы инсульта Института национального здоровья США - PedNIHSS [15]. Интерпретацию результатов PedNIHSS осуществляли по следующим критериям: 1-4 балла - легкий инсульт, 5-15 баллов - инсульт средней тяжести, 16-20 баллов - умеренно тяжелый инсульт, 21-42 балла - тяжелый инсульт [16].
Для нейровизуализации использовали компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга и магнитно-резонансную ангиографию (МРА).
В зависимости от данных клинико-анамнестиче-ского и нейровизуализационного обследования больные были систематизированы по типам АИИ соответственно критериям CASCADE [12].
Поскольку в качестве предполагаемого механизма негативного действия инфекций в отношении риска АИИ обозначается вторичная тромбофилия [17, 18], мы изучали все доступные для анализа данные, касающиеся факторов, ассоциированных с тромбозами: протеина С, протеина S, антитромбина III, Д-димера, анемии/полицитемии (уровень гемоглобина, содержание железа в сыворотке крови, количество эритроцитов и тромбоцитов в периферической крови), гомоци-стеина. Отдельно анализировали острофазовые показатели воспаления (ОПВ): фибриноген (Фг), С-реак-тивный белок (СРБ), повышение уровня лейкоцитов (Leu) периферической крови и ускорение скорости оседания эритроцитов (СОЭ). За нормальные значения концентрации определяемых маркеров принимали: для Д-димера - до 500 нг/мл; для Фг - 2-4 г/л; для гомоцистеина - до 8,3 мкмоль/л для детей до 10 лет и 10,3 мкмоль/л для детей 10-15 лет [19]; для эритроцитов - 4-5х1012/л; для тромбоцитов - 180-400х109/л; для Leu - до 13х109/л; для сывороточного железа -9-27 мкмоль/л; для гемоглобина - 90-150 г/л. За нормальные значения активности антикоагулянтов принимали: для протеина С - 70-130%; для протеина S -60-140%; для антитромбина III - 80-120%. За нормальные значения СОЭ принимали скорость до 15 мм/ч. Данные о перечисленных показателях, полученные в пределах 3 мес после дебюта, начиная со 2-й недели заболевания (подострый период детского АИИ), были доступны в отношении 58 больных инсультом.
Конечными точками при оценке исхода были повторные инсульты и тяжесть остаточной неврологической симптоматики, измеряемой по шкале Pediatric Stroke Outcome Measure (PSOM) [20]. При оценке PSOM - 0 баллов, исход интерпретировали как благоприятный; менее 2 баллов - как относительно благоприятный; 2 балла и более - как неблагоприятный. В случаях рецидивов исход расценивали как крайне неблагоприятный. Под рецидивом мы понимали выявляемый нейровизуализационно в катам-незе новый инсульт независимо от его клинических проявлений.
В группе контроля мы оценивали данные об ИЗ, имевших место у участников в течение 1 нед, 1 мес и 1 года до включения в исследование, и данные о вакцинальном статусе к моменту ревизии медицинской документации.
Для статистической обработки данных использовали программу Statistica (версия 10). Для получения описательных характеристик изучаемых переменных применяли процедуру Descriptive statistics. Статистическую значимость (р) различий между категоризован-ными данными вычисляли при помощи точного теста Фишера, между некатегоризованными данными - методом Вилкоксона (Манна-Уитни). Для определения связи между признаками использовали однофактор-ный и многофакторный регрессионный анализ. Вероятности развития инсульта и неблагоприятного прогноза заболевания при действии изучавшихся факторов анализировали при помощи процедуры расчета относительного риска с определением 95% доверительного интервала (ДИ).
Данные об ИЗ и вакцинальном статусе в анамнезе у больных АИИ и здоровых детей
Показатель Больные АИИ (n=106) Здоровые (n=131) Р
абс. % абс. %
Любая инфекция за: • предшествующую неделю • предшествующий месяц • предшествующий год 32 30,2 2 1,5 <0,0001
54 50,9 13 9,9 <0,0001
84 79,2 64 48,9 0,028
ВО в течение 1 года 19 17,9 5 3,8 0,002
ЧБД 5 4,7 - - 0,019
Число полностью вакцинированных в соответствии с графиком 85 80,2 111 84,7 0,85
Число частично вакцинированных в соответствии с графиком 10 9,4 16 12,2 0,68
Число невакцинированных 11 10,4 4 3,1 0,035
Результаты
В группе больных АИИ средний возраст пациентов составил 4,6±4,02 года. Отмечено преобладание мужского пола над женским более чем в 1,7 раза (67 мальчиков/39 девочек). У 97 (91,5%) пациентов имело место поражение каротидного бассейна. При систематизации больных по классификации CASCADE чаще всего регистрировался 2-й тип (унилатеральная фокальная ЦА) - в 44 (41,5%) случаях. Следующими по частоте встречаемости типами CASCADE были: 6В (инсульт вследствие малой травмы головы у детей раннего возраста) определялся у 28 (26,4%) больных; 5 (кар-диоэмболический инсульт) - у 10 (9,4%) больных; 6а (инсульт неустановленной этиологии) - у 9 (8,5%) больных; 1D (инсульт вследствие вероятной артерио-патии мелких церебральных артерий) - у 8 (7,5%) больных; 4А (инсульт вследствие цервикальной дис-секции) - у 6 (5,7%) больных; 3 (инсульт вследствие билатеральной ЦА) - у 2 (1,9%) больных. Средняя оценка по шкале PedNIHSS составила 12,8±6,8 балла, по шкале PSOM (n=81) - 1,46±0,24 балла. Благоприятный исход отмечен у 23 (28,4%) больных, относительно благоприятный - у 28 (34,6%) больных, неблагоприятный -у 17 (20,9%) больных и крайне неблагоприятный - у 13 (16,05%) больных. Повторные инсульты зафиксированы у 13 (16,05%) пациентов, смерть в восстановительном периоде от прогрессирования основного заболевания (кардиологическая патология) - у 2 (2,47%) пациентов.
Контрольная группа включала 70 мальчиков и 61 девочку; средний возраст детей составил 5,6±3,7 года. Данная группа была сопоставима по полу и возрасту с основной (p>0,05).
Изучение значимости инфекций в развитии АИИ мы начали с оценки сезонного распределения случаев заболевания. Как видно на рис. 1, инсульт случался в любые время и месяц года. Вместе с тем можно отметить явную тенденцию к более частой встречаемости заболевания в зимне-весенние месяцы с максимальным количеством случаев в декабре.
При изучении инфекционного анамнеза выяснено, что среди больных инсультом по сравнению с детьми из группы контроля было достоверно больше пациентов, болевших ИЗ в течение оцениваемых временных промежутков (см. таблицу). В целом к ЧБД в основной группе можно было отнести 5 (4,7%) пациентов, в то время как в группе контроля их не было (p<0,05). Что касается выполнения вакцинального графика, то различия касались только числа невакцинированных участников: в основной группе оно составило 11 (10,4%) случаев, в группе контроля - 4 (3,1%) случая (р=0,035).
При оценке связи инфекционного анамнеза и выполнения вакцинального графика с развитием АИИ в многофакторной регрессионной модели мы подтвердили важность таких признаков, как любое ИЗ, перенесенное в течение 1 нед (коэффициент регрессии b=0,22;p=0,003) и 1 мес (b=0,26;p=0,001) перед инсуль-
том, ВО, имевшая место в течение 1 года перед инсультом (Ь=17; р=0,004), и полное отсутствие вакцинации (Ь=0,196; ^=0,004). В то же время заболеваемость в течение года любым ИЗ, за исключением ВО, не показала связи с АИИ. Данные многофакторного регрессионного анализа представлены на рис. 2.
После проведения многофакторного регрессионного анализа мы предприняли попытку оценить относительный риск развития АИИ при действии факторов, показавших достоверную связь с заболеванием. Выяснилось, что любое ИЗ, перенесенное в течение 1 нед перед инсультом, равно как и в течение 1 мес, транзиторно повышает риск инсульта в 2,6 раза, ВО в течение года - в 1,94 раза, отсутствие вакцинации -в 1,7 раза (рис. 3).
Далее мы изучили структуру ИЗ, имевших место у 54 (50,9%) пациентов основной группы в течение 1 мес перед инсультом. Как видно на рис. 4, в подавляющем большинстве случаев (у 64,8% больных) регистрировалось острое заболевание верхних дыхательных путей, на втором месте по частоте встречаемости был гастроэнтерит (отмечен у 14,8%). Реже встречались отит/синусит - в 5,9% случаев, мастоидит, абсцесс мягких тканей бедра, менингит, ВО, пневмония - по 2,9% случаев. Таким образом, структура инфекционных болезней у больных инсультом была весьма разнообразна, хотя преобладали респираторные инфекции. В группе контроля 13 (9,9%) детей перенесли ИЗ в течение 1 мес до нашего скрининга, все случаи были представлены острым заболеванием верхних дыхательных путей.
Таким образом, мы показали, что любое ИЗ в течение 1 мес, ВО в течение 1 года и отсутствие вакцинации действительно повышают риск АИИ в детском возрасте. Однако АИИ у детей весьма разнообразен по
Рис. 2. Связь инфекционного анамнеза и выполнения
Любая инфекция в течение недели Любая инфекция в течение месяца Любая инфекция в течение года ВО в течение года
Полностью выполненная вакцинация Частично выполненная вакцинация Отсутствие вакцинации
b=0,22; р=0.003
Ь=026; р=0,001
Ь=0,07; р=0,3
b=0,17: р=0,004
Г
Ь=О.ОЭ; р=0,1Э
Ь=-0,04; (1=0,49
b=i,196; р-0.004
-0,1
О ОД 0,2 0,3
Коэффициент регресс и и, b
Для модели в ивлом; R=0-&4; F=15,9; р<0,0001
Рис. 3. Относительный риск развития АИИ при положительном инфекционном анамнезе и полной вакцинации/отсутствии
Любая инфекция и течение недели
Любая инфекция в течение месяца
ВО в течение года
Отсутствие вакцинации
Полная
2,64 (95% ДИ 2,16-3,2); рк0,05
-t——I-I—» i i
2,6(95%ДИ 2,0-3,4): p<0,05
r-> j
1,94 (95% ДИ 1,5-2,5): p<0,05
И j j j j j
1,7 (95% ДИ 1,2-2,4); p<0,05
0,85 (95% ДИ 0,6-1,2); p>0,05
-H-ff-
0,5 1 2 3 4 5 6 7 5 Относительный риск
20 31 32
Рис. 4. Структура ИЗ, регистрировавшихся у больных АИИ в течение 1 мес перед инсультом.
Рис. 5. Относительный риск развития АИИ в зависимости от инфекционного анамнеза и выполнения вакцинального графика: а - у больных стеноокклюзивной ЦА (CASCADE 1D, CASCADE 2, CASCADE 3); б - у больных кардиоэмболическим инсультом (CASCADE 5); в - у больных АИИ, ассоциированном с травмой головы/шеи (CASCADE 4А и 6В).
Любая инфекция в течение недели
Любая инфекция ё течение месяца
ВО в течение года
В,23 (95% ДИ 4,7-14,4): JKO.DS ♦ •
5,3(85% ДИ 3,76-7,68); (к0.»5
i —!М—:
3,7 (95% ДИ 2,59-5,35): (KD,05 —*
1.5 {95% ДИ 0.6-3,7): /»0,05
Отсутствие ^__
1,025 (95% ДИ 0,6-1,9); р>0,05
Полная <-А—
вакцинация 1
4MP
0,5 1 2 3
4 5 6 7 8 Относительный риск
9 20 31 32
Любая инфешия
Любая инфекция в течение месяца
ВО в течение года
Отсутствие
0,1 (95% ДИ 0,02в—0,37); р<0,05
8,56 (95% ДИ 2,6—28.1); Jö<0,05
2.1 (95% ДИ 0,49-8,91; р>0,05
^H^i i
2,3 (95% ДИ 0,34-14,9); p»0,i05
19,6 (тДИ 6,6-58,4}; р<0,05
Hb
0,1 и 0,3 0,4 0,5 1 5 10 15 20 25 30 35 40 Относительный риск
Любая инфекция в течение недели
Любая инфекция в течение месяца
ВО в года
Отсутствие
3,1 (95% ДИ 1.4-6,8); р<0,05
А1,9 (95% ДИ 0,9-3,7); р>0,05
^чТ^! I
(95% ДИ 0.57-1,9);р>0,05
1,66 (95% ДИ 0,5-5,4): р>0,05
Полная вакцинация
1,9 |95%ДИ 0,29-0,99); ц«0, 05
О,« 1 2 3 4 5 6 7 I 9 20 31 J2 Относительный риск
этиологической и патогенетической структуре. Интересно было выяснить, различается ли значимость инфекции и степени выполнения вакцинального графика для разных типов детского инсульта.
Оказалось, что для развития первых 3 типов CASCADE имеют значение инфекция в течение 1 мес и ВО в течение 1 года до инсульта, которые повышают риск заболевания в 5,3 и 3,7 раза соответственно. Для кардиоэмболического инсульта (CASCADE 5) и «травматических» типов инсульта (CASCADE 4A и 6B) выявилось протективное действие рутинной вакцинации. Она снижала риск кардиоэмболического инсульта на 90%, а «травматического» - на 50%. Что касается при-
знака «любая инфекция в течение 1 нед после ее дебюта», то он оказался значимым абсолютно для любого типа АИИ, повышая его риск от 3,1 раза (в случаях «травматического» инсульта) до 8,23 раза (в случаях первых 3 типов CASCADE). Данные дифференцированного вычисления относительного риска развития отдельных типов инсульта под влиянием изученных факторов представлены на рис. 5.
Поскольку для любого типа АИИ оказалась значима любая инфекция в течение 1-й недели после ее дебюта, мы проанализировали взаимосвязь данного признака с доступными для анализа лабораторными показателями, определявшимися в течение острого периода инсульта: факторами, ассоциированными с тромбозами, и ОПВ. Достоверная корреляция отмечена только для лейкоцитоза и ускорения СОЭ, причем сочетание маркеров повышает силу корреляции (рис. 6).
И, наконец, мы оценили влияние предшествующей инсульту инфекции и выполнения вакцинального графика на прогноз АИИ. Ни один из изученных факторов
не показал достоверной корреляции с крайне неблагоприятным исходом. То есть инфекция и вакцинация, предшествующие инсульту, не оказывали влияния на прогноз заболевания.
Обсуждение
Таким образом, в данном исследовании «случай-контроль» было выявлено, что инфекция транзиторно повышает риск АИИ, в то время как рутинная вакцинация оказывает, вероятно, некоторое протективное действие.
Мы обнаружили, что детские инсульты встречаются в любое время года, но максимальное количество случаев приходится на зимние месяцы. Сезонное распределение ИЗ в европейской части России имеет такую же тенденцию, что может указывать на возможную ассоциацию АИИ с инфекцией. Учащение случаев АИИ в зимний период отмечено и в других исследованиях [21-23].
Среди детей, у которых впоследствии в течение года развивается инсульт, достоверно больше ЧБД, чем в детской популяции в целом (p<0,05). Этот факт позволяет обсуждать вопрос о том, что ЧБД входят в группу риска по развитию АИИ и нуждаются в профилактических вмешательствах. К настоящему времени накоплено достаточно сведений, полученных в ходе обсервационных исследований, касающихся взрослых больных АИИ, о том, что рутинная вакцинация не повышает, а возможно снижает риск заболевания [7-11]. Соответственно, логичными представляются предложения разных авторов выделять уязвимую в отношении АИИ категорию лиц из числа подверженных высокой заболеваемости банальными инфекциями и проводить у них иммунопрофилактику. В недавнем проспективном когортном исследовании было показано, что одновременное проведение пневмококковой и гриппозной вакцинации у взрослых ассоциировано с редукцией заболеваемости ишемическим инсультом [8]. Данные о возможном протективном действии рутинной вакцинации в отношении инсульта были получены и в педиатрических работах, в частности, в исследовании Vascular effects of infection in pediatric stroke (VIPS). Согласно VIPS, плохое выполнение вакцинального графика (невыполненные вообще или частично выполненные прививки) повышает риск АИИ у детей в 8,2 раза [2]. По нашим результатам невыполнение прививок также приводит к увеличению риска заболевания, правда не столь сильно - в 1,7 раза. Полная же вакцинация, по нашим данным, как и в исследовании VIPS, в целом точно не повышает вероятность инсульта. Напротив, она показала протективное влияние для кардиоэмболического инсульта и для случаев АИИ, ассоциированных с травмой головы/шеи. Интерпретация данных результатов представляется затруднительной. Механизм защитного действия рутинной вакцинации в отношении детского инсульта в целом и «невоспалительных» его типов в частности непонятен. По мнению H.Fullertone и соавт., он может быть обусловлен снижением подверженности инфекциям и, соответственно, урежением и укорочением периодов тран-зиторного системного воспаления, неизбежно сопровождающего любое ИЗ. Это предположение вполне согласуется с общепризнанным феноменом неспецифических эффектов вакцинации [24]. С этим можно согласиться, но тогда непонятно, почему вакцинация не оказывала никакого влияния на первые 3 типа CASCADE, для которых мы обнаружили самую высокую частоту ИЗ. Создается впечатление, что защитных механизмов иммунной системы, запускающихся в организме полностью вакцинированных детей, хватает, если природа инсульта не связана с локальным воспалением церебральных сосудов либо если инфекционный агент не очень сильный. Напротив, если имеется локальное воспаление в церебральных сосудах, как это предполагается при большинстве случаев стеноокклю-зивной артериопатии, то механизмы общей «противовоспалительной защиты» оказываются несостоятельны и вакцинальный статус не имеет значения. Воз-
Рис. 6. Связь между инфекцией, дебютирующей в течение недели до инсульта, и лабораторными показателями в подостром периоде АИИ.
можно, что на противовоспалительную защиту влияют эпигенетические механизмы, которые могут быть модифицированы вакцинацией [25].
Мы обнаружили повышение риска инсульта в первые дни инфекционного процесса. Как было указано, ИЗ в течение 1 нед после дебюта обусловливает транзитор-ное повышение риска АИИ от 3,1 до 8,23 раза. Наши данные созвучны результатам VIPS, где было показано, что инфекция в течение 1 нед достоверно повышает шанс развития АИИ в 6,3 раза и является независимым предиктором заболевания [2]. Еще более детальная информация относительно самого неблагоприятного для инсульта периода инфекционного процесса была получена в исследовании Kaiser Pediatric Stroke Study. Данный период составляет первые 3 сут, на протяжении которых вероятность АИИ повышена в 12,1 раза, с 4 по 7-е сутки шанс снижается до 2,7 раза, а начиная с 8-х суток снижается до 0,7 раза [6].
Тип ИЗ, предваряющего инсульт, по-видимому, не имеет большого значения, хотя мы и обнаружили превалирование у наших пациентов инфекции верхних дыхательных путей. Но инфекция верхних дыхательных путей преобладает и в целом в популяции. В анамнезе же больных инсультом встречались самые разные ИЗ. Похожие результаты были получены в исследовании VIPS [2]. Разнообразие предшествующих инсульту ИЗ, вероятно, может указывать на неспецифичность воспалительного процесса, запускающегося в организме в ответ на инфекцию и индуцирующего прокоа-гуляционное состояние.
Лабораторные находки у больных АИИ также интересны в отношении обсуждения патогенеза детского инсульта. Считается, что связь инфекции и инсульта обусловлена эндотелиальной дисфункцией. Так, в исследовании M.Charakida и соавт. (2005 г.) было доказано, что любая острая банальная инфекция в детском возрасте ассоциирована с нарушением эндотелийза-висимой вазодилатации в течение 2-4 нед [26]. Повреждение эндотелия в свою очередь запускает коагу-ляционный каскад. Известно, что эндотелиальная дисфункция ассоциирована с повышением СРБ. Последний является не только неспецифическим маркером любого воспаления. Воздействуя на уже поврежденный эндотелий, СРБ вызывает пролиферацию эндотелиаль-ных клеток. Это в свою очередь обусловливает сужение сосуда. Кроме того, СРБ способствует экспрессии белка-хемоаттрактанта моноцитов и адгезивных молекул [27]. Другим известным маркером воспаления, повышение уровня которого сопровождает любое ИЗ, является Фг. Уровень его в крови у людей значимо повышается в периоды сезонных ИЗ [28]. Известно, что повышение уровня Фг в крови ассоциировано с повышением риска цереброваскулярных заболеваний.
ПОЛЕЗНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
(анафероЩ
Л -детскии
Оригинальный противовирусный препарат с доказанным клиническим результатом для лечения ОРВИ и гриппа у детей с 1-го месяца жизни12
С 1-го мес до 18 лет
Лечение и профилактика ОРВИ и гриппа
Схема профилактики3
1-3 месяца
©
по 1 табл. - 1 раз в день
Схема лечения3
С1-го мес до 3 лет
Лечение ОРВИ и гриппа
^^Специально разработанная форма для лечения детей раннего возраста, удобная для мамы и малыша.
^^Упаковка рассчитана на полный курс лечения ОРВИ и гриппа.
^^Удобные условия хранения: при комнатной температуре.
В первые сутки: первые 2 ч по 10 кап. или 1 табл. каждые 30 мин, затем еще 3 раза через равные промежутки
1-й день лечения
или
©.....©.....©.....©.....© ©.....©.....©
(то).....(то).....(то).....(то).....(то) (то).....(то).....(то)
или
30 30 30 30
2-5-й дни лечения
©.....©.....©
(то).....(¡о).....(то)
Через равные промежутки времени
Утро День
Вечер
< с;
Информация для специалистов здравоохранения.
Литература. 1. http://grls.rosminzdrav.ru 2. ИПр5У/сПп1са1Ыа|5.доу/с12/ге5и115?1егт=АпаГегоп&5еагсЬ=5еагсЬ 3. Инструкции по медицинскому применению препарата Анаферон детский (таблетки, капли).
ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ»; Россия, 127473, г. Москва, 3-й Самотечный пер., д. 9. Тел./факс: 8 (495) 684-43-33
тотема ^ те0|Са
Фг ответственен за финальный этап агрегации тромбоцитов [29]. По нашим данным, повышение уровня Фг и СРБ хоть и коррелировало с фактом недавней инфекции, но слабо и недостоверно. Возможно, это обусловлено невысокой статистической мощностью настоящей работы. Вместе с тем, изучая результаты стандартно выполняемых лабораторных исследований, мы отметили 2 показателя, которые являются значимыми для инсульта, развивающегося в течение 1 нед после дебюта ИЗ: лейкоцитоз и ускорение СОЭ. Это полностью согласуется с данными, полученными нами ранее на значительно меньшей когорте больных [30], а также с результатами других авторов. Доказано, что активация Leu является маркером воспаления в остром периоде инсульта, а уровень Leu достоверно выше при инсульте после недавней инфекции, чем без нее, и это связано именно с фактом инфекции, а не с инсультом как таковым [31]. Известно, что ускорение СОЭ является хоть и неспецифическим, но достаточно надежным маркером инфекции и воспаления. А у больных АИИ ускорение СОЭ прямо и значимо коррелирует с активацией тромбообразования [32].
Мы обнаружили, что предшествующая инсульту инфекция имеет неодинаковую значимость для разных типов заболевания. Максимальная она для первых 3 типов CASCADE, обусловленных в большинстве случаев воспалительной стеноокклюзивной ЦА, минимальная - для «травматических» инсультов, связанных с диссекцией шейных артерий или интракраниальной минерализующей лентикулостриарной вазопатией. Повышение риска инсульта после ИЗ сохраняется не менее 1 мес для CASCADE 1-3. Этот факт позволяет обсуждать инфекцию не просто как фактор риска или триггер для этих типов инсульта, а как этиологический фактор, инициирующий развитие воспалительной ЦА, приводящей к АИИ.
Интересно, что связь абсолютно любой инфекции со стеноокклюзивной ЦА в течение 1 мес была равнозначна по силе и достоверности связи ВО с ней в течение 1 года. Считается, что примерно у 1/3 больных АИИ может быть вызван предшествующей ему в течение 1 года Varicella zoster (VZ) инфекцией и обусловлен VZ-ассоциированной ЦА (VZ-ЦА) [5, 33-35]. В нашей когорте больных ВО предшествовала АИИ в 17,9% случаев, т.е. реже, но этого оказалось достаточно для обеспечения повышенного почти в 2 раза риска инсульта в целом и в 3,7 раза - первых 3 типов CASCADE.
Наиболее значимыми тестами для верификации VZ-ЦА признаны определение в ликворе ДнК вируса, IgG/IgM-антител к нему и определение в крови IgM-ан-тител к VZ. При этом более чувствительным считается иммунологическое исследование, поскольку только у 30% больных с VZ-ЦА в цереброспинальной жидкости обнаруживается ДНК, в то время как у 93% пациентов там же выявляются анти-VZ IgG с уменьшением соотношения плазма/ликвор, что подтверждает интрате-кальный синтез антител [36].
Наиболее признаваемым механизмом патогенеза по-стветряночной ЦА является интраневральная миграция VZ-вируса в течение первого года после ВО [4, 33, 3739]. Наиболее часто вирус распространяется по глазничной ветви тройничного нерва [4]. N. oftalmicus в свою очередь отвечает за иннервацию передней мозговой артерии, средней мозговой артерии и дистальной порции внутренней сонной артерии [40-42]. В результате вирусной инвазии в стенку артерии развивается васкулит, доказанный иммуногистохимическими исследованиями. Сначала VZ-антиген выявляется в адвен-тиции, а затем в мышечном слое пораженной артерии, что сопровождается гиперплазией интимы и разрывом эластичной мембраны [43]. Помимо интраневральной миграции вируса к стенке поражаемых артерий в патогенезе постветряночного инсульта, вероятно, имеет значение тромбофилия. Известно, что для острого периода ВО характерна транзиторная тромбофилия, выражающаяся дефицитом естественных антикоагулянтов (протеинов С, S, антитромбина III), повышением
маркеров активации свертывания крови (Фг, VIII фактора, фактора фон Виллебранда, Д-димера), появлением антифосфолипидных антител и волчаночного антикоагулянта [44]. Считается, что причиной такой транзиторной тромбофилии является феномен молекулярной мимикрии VZ-вируса. Образование защитных антител к VZ-антигену сопровождается образованием антител к собственным белкам организма, в том числе и к антикоагулянтам [44, 45]. Доказано, что продолжительность VZ-индуцированного аутоиммунного синдрома составляет около 1 мес при неосложненном тромбозами течении ВО и не менее 6 мес при сопутствующему ВО тромбозе любой локализации [45]. В случаях постветряночной ЦД и, соответственно, инсульта, нельзя исключить пролонгацию аутоиммунных реакций, приводящих к тромбофилическим изменениям в коагулограмме в течение более длительного времени. Мы, однако, не нашли никаких аргументов в пользу преобладания тромбофилической направленности гемостаза у больных, перенесших ВО в течение 1 года до инсульта. Вместе с тем следует признать, что мы располагали весьма ограниченными лабораторными данными. В частности, у нас отсутствовала информация об антифосфолипидных антителах, волча-ночном антикоагулянте, факторе фон Виллебранда, VIII факторе свертывания крови.
Таким образом, мы выяснили, что инфекция явно и значимо повышает риск детского инсульта. Вместе с тем ретроспективный дизайн нашего исследования не позволяет в достаточной степени проанализировать патогенетические механизмы этого риска. Для их изучения необходимо проспективное наблюдение, которое будет включать подробный инфекционный скрининг у всех больных в первые дни дебюта AИИ, в том числе ликворологический анализ у пациентов с подозрением на VZ-ЦА Кроме того, необходимо проведение тщательного коагулологического исследования с изучением всех возможных (а не только исследуемых стандартно у стационарных больных) факторов, ассоциированных с тромбозами и инфекционным процессом. Учитывая обнаруженный протективный эффект рутинной вакцинации, целесообразно также изучение иммунного статуса больных на предмет неспецифических эффектов профилактических прививок.
Заключение
Любое ИЗ в течение 1 нед обеспечивает транзитор-ное повышение риска AИИ от 3,1 до 8,23 раза. Наиболее важными лабораторными показателями, указывающими на ассоциацию инсульта с предшествующей инфекцией, являются лейкоцитоз периферической крови и ускорение СОЭ. Максимальное значение предшествующей инфекции обнаружено для типов инсульта, связанных с преимущественно воспалительной ЦД (CASCADE 1-3). Для развития данных типов AИИ риск сохраняется не менее 1 мес после ИЗ. ВО значима только для CASCADE 1-3, обеспечивая в течение 1 года повышение риска данных типов инсульта в 3,7 раза. Рутинная вакцинация оказывает протективное действие в отношении развития кардиоэмболического инсульта (снижает риск на 90%) и инсульта, ассоциированного с травмой головы/шеи (снижает риск на 50%). Для уточнения механизмов негативного действия инфекции и позитивного действия рутинной вакцинации целесообразно проспективное исследование.
Литература/References
1. Mallick AA, Ganesan V, Kirkham FJ et al. Childhood arterial ischaemic stroke incidence, presenting features, and risk factors: a prospective population-based study. Lancet Neurol 2014; 13:35-43.
2. Fullerton HJ, Hills NK, Elkind MS et al. VIPS Investigators. Infection, vaccination, and childhood arterial ischemic stroke: Results of the VIPS study. Neurology 2015; 85 (17): 1459-66.
3. Kamholz J, Tremblay G. Chickenpox with delayed contralateral hemiparesis caused by cerebral angiitis. Ann Neurol 1985; 18: 358-60.
4. Lanthier S, Armstrong D, Domi T, deVeber G. Post-varicella arteriopathy of childhood: natural history of vascular stenosis. Neurology 2005; 64: 660-3.
5. Askalan R, Laughlin S, Mayank S et al. Chickenpox and stroke in childhood: a study of frequency and causation. Stroke 2001; 32:1257-62.
6. Hills NK, Sidney S, Fullerton HJ. Timing and number of minor infections as risk factors for childhood arterial ischemic stroke. Neurology 2014; 83 (10): 890-7.
7. Smeeth L, Thomas SL, Hall AJ et al. Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination. N Engl J Med 2004; 351: 2611-18.
8. Nichol KL, Nordin J, Mullooly J et al. Influenza vaccination and reduction in hospitalizations for cardiac disease and stroke among the elderly. N Engl J Med 2003; 348:1322-32.
9. Wang CS, Wang ST, Lai CT et al. Reducing major cause-specific hospitalization rates and shortening hospital stays after influenza vaccination. Clin Infect Dis 2004; 39: 1604-10.
10. Vila-Corcoles A, Ochoa-Gondar O, Rodriguez-Blanco T et al.; EPIVAC Research Group. Evaluating clinical effectiveness of pneumococcal vaccination in preventing stroke: the CAPAMIS Study, 3-year follow-up. J Stroke Cerebrovasc Dis 2014; 23:1577-84.
11. Pinol-Ripoll G, de la Puerta I, Santos S et al. Chronic bronchitis and acute infections as new risk factors for ischemic stroke and the lack of protection offered by the influenza vaccination. Cerebrovasc Dis 2008; 26: 339-47.
12. Bernard TJ, Manco-Johnson MJ, Lo W et al. Towards a consensus-based classification of childhood arterial ischemic stroke. Stroke 2012; 43 (2): 371-7.
13. Fullerton HJ, Elkind MS, Barkovich AJ et al. The Vascular Effects of Infection in Pediatric Stroke (VIPS) Study. J Child Neurol 2011; 26 (9): 1101-10.
14. Романцов М.Г., Мельникова И.Ю. Часто болеющие дети: вопросы фармакотерапии (научный обзор). Поликлиника. 2014; 6:72-4. / Romantsov M.G., Mel'ni-kova I.Yu. Chasto boleiushchie deti: voprosy farmakoterapii (nauchnyi obzor). Poli-klinika. 2014; 6: 72-4. [in Russian]
15. Ichord RN, Bastian R, Abraham L et al. Interrater reliability of the Pediatric National Institutes of Health Stroke Scale (PedNIHSS) in a multicenter study. Stroke 2011; 42 (3): 613-7.
16. Ver Hage. The NIH stroke scale: a window into neurological status. Nurse. Com Nursing Spectrum (Greater Chicago) [serial online] 2011; 24 (15): 44-9.
17. Aksu K, Donmez A, Keser G. Inflammation-induced thrombosis: mechanisms, disease associations and management. Curr Pharm Des 2012; 18 (11): 1478-93.
18. Macrez R, Ali C, Toutirais O et al. Stroke and the immune system: from pathophysiology to new therapeutic strategies Lancet Neurol 2011; 10:471-80.
19. Vilaseca MA, Moyano D, Ferrer I, Artuch R. Total homocysteine in pediatric patients. Clin Chem 1997; 43 (4): 690-2.
20. Kitchen L, Westmacott R, Friefeld S et al. The pediatric stroke outcome measure: a validation and reliability study. Stroke 2012; 43 (6): 1602-8.
21. Turin TC, Kita Y, Murakami Y et al. Higher stroke incidence in the spring season regardless of conventional risk factors: Takashima Stroke Registry, Japan, 1988-2001. Stroke 2008; 39 (3): 745-52.
22. Khan FA, Engstrom G, Jerntorp I et al. Seasonal patterns of incidence and case fatality of stroke in Malmo, Sweden: the STROMA study. Neuroepidemiology 2005; 24 (1-2): 26-31.
23. Wang Y, Levi CR, Attia JR et al. Seasonal variation in stroke in the Hunter Region, Australia: a 5-year hospital-based study, 1995-2000. Stroke 2003; 34 (5): 1144-50.
24. Pollard AJ, Finn A, Curtis N. Non-specific effects of vaccines: plausible and potentially important, but implications uncertain. Arch Dis Child 2017; 0:1-5.
25. Youngblood B, Hale JS, Akondy R. Using epigenetics to define vaccine-induced memory T cells. Curr Opin Virol 2013; 3 (3): 371-6.
26. Charakida M, Donald AE, Terese M et al; ALSPAC (Avon Longitudinal Study of Parents and Children) Study Team. Endothelial dysfunction in childhood infection. Circulation 2005; 111 (13): 1660-5.
27. Pasceri V, Willerson JT, Yeh ET. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation 2000; 102: 2165-8.
28. Woodhouse PR, Khaw KT, Plummer M et al. Seasonal variations of plasma fi brino-gen and factor VII activity in the elderly: winter infections and death from cardiovascular disease. Lancet 1994; 343:435-39.
29. Fibrinogen Studies Collaboration. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality. An individual participant metaanalysis. JAMA 2005; 294:1799-809.
30. Комарова И.Б., Зыков В.П. Роль инфекции в развитии церебрального артериального ишемического инсульта у детей. Педиатрия. Журн. им. Г.Н.Сперанского. 2013; 92 (6): 54-60. / Komarova I.B., Zykov V.P. Rol' infektsii v razvitii tse-rebral'nogo arterial'nogo ishemicheskogo insul'ta u detei. Pediatriia. Zhurn. im. G.N.Speranskogo. 2013; 92 (6): 54-60. [in Russian]
31. Elneihoum AM, Falke P, Axelsson L et al. Leukocyte Activation Detected by Increased Plasma Levels of Inflammatory Mediators in Patients with Ischemic Cerebrovascular Diseases. Stroke 1996; 27:1734-8.
32. Swartz JE, Jacobson BF, Connor MD et al. Erythrocyte sedimentation rate as a marker of inflammation and ongoing coagulation in stroke and transient ischaemic attack. S Afr Med J 2005; 95:607-12.
33. Ichiyama T, Houdou S, Kisa T et al. Varicella with delayed hemiplegia. Pediatr Neurol 1990; 6:279-81.
34. Sebire G, Meyer L, Chabrier S. Varicella as a risk factor for cerebral infarction in childhood: a case-control study. Ann Neurol 1999; 45:679-80.
35. Ganesan V, Prengler M, McShane M et al. Investigation of risk factors in children with arterial ischemic stroke. Ann Neurol 2003; 53: 167-73.
36. Nagel MA, Cohrs RJ, Mahalingam R et al. The varicella zoster virus vasculopathies: clinical, CSF, imaging, and virologic features. Neurology 2008; 70: 853-60.
37. Losurdo G, Giacchino R, Castagnola E et al. Cerebrovascular disease and varicella in children. Brain Dev 2006; 28:366-70.
38. Bartolini L, Gentilomo C, Sartori S et al. Varicella and Stroke in Children Good Outcome with steroids. Clin Appl Thromb Hemost 2011; 17: E127-30.
39. Alehan F, Boyvat F, Baskin E et al. Focal cerebral vasculitis and stroke after chicken-pox. Eur J Paediatr Neurol 2002; 6: 331-3.
40. Mayberg M, Langer RS, Zervas NT, Moskowitz MA. Perivascular meningeal projections from cat trigeminal ganglia: possible pathway for vascular headaches in man. Science 1981; 213: 228-30.
41. Moskowitz MA. The neurobiology of vascular head pain. Ann Neurol 1984; 16: 157-68.
42. Gilden D, Cohrs RJ, Mahalingam R, Nagel MA. Varicella zoster virus vasculopathies: diverse clinical manifestations, laboratory features, pathogenesis, and treatment. Lancet Neurol 2009; 8 (8): 731-40.
43. Nagel MA. Varicella zoster virus vasculopathy: clinical features and pathogenesis. J Neurovirol 2014; 20 (2): 157-63.
44. Josephson C, Nuss R, Jacobson L et al. The varicella-autoantibody syndrome. Pedi-atrRes 2001; 50 (3): 345-52.
45. Ferrara M, Bertocco F, Ferrara D, Capozzi L. Thrombophilia and varicella zoster in children. Hematology 2013; 18 (2): 119-22.
Сведения об авторах
Комарова Ирина Борисовна - канд. мед. наук, доц. каф. неврологии детского возраста ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: childneuro@yandex.ru Зыков Валерий Петрович - д-р. мед. наук, проф., зав. каф. неврологии детского возраста ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: zykov_vp@mail.ru Каширина Эльмира Агасалимовна - глав. врач ГБУЗ ДГП №110. E-mail: dgp110@zdrav.mos.ru Наугольных Юлия Валерьевна - канд. мед. наук, врач-невролог ГБУЗ ДГП №110. E-mail: dgp110@zdrav.mos.ru
