CC BY
315
КїїедВНіяІницїїРпиЯІиюНкошїїпиЯ
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
109
СВОБОДНЫЕ РАДИКАЛЫ, ПРОЛИФЕРАЦИЯ И КАНЦЕРОГЕНЕЗ
Р.Р. Фархутдинов, Ш.И. Мусин, Ш.Р. Кзыргалин
ГОУ ВПО Башкирский Государственный медицинский университет
Фархутдинов Рафагат Равильевич,
зав. Центральной Научно-исследовательской
лабораторией БГМУ, д-р мед. наук, профессор,
450000, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Ленина, 3, тел. 8 (347) 273-61-45, e-mail: Cnil-bgmi@mail.ru
В обзоре литературы проведен анализ данных, отечественных, и зарубежных, исследователей о роли свободных, радикалов и антиоксидантных ферментов в клетке, об их. влиянии на пролиферацию, канцерогенез, уровне свободных, радикалов в опухоли. Авторы отмечают различные точки зрения исследователей на процессы свободнорадикального окисления в опухоли и значении антиоксидантной системы в канцерогенезе.
Ключевые слова: свободные радикалы, антиоксидантные ферменты, пролиферация, канцерогенез.
FREE RADICALS, CELL PROLIFERATION AND CARCINOGENESIS
R.R. Farkhutdinov, SH.I. Musin, Sh.R. Kzyrgalin
Bashkir State Medical University
A review of literature analyzes the data of domestic and foreign researchers on the role of free radicals and antioxidant enzymes in the cell, their influence on proliferation, carcinogenesis, levels of free radicals in the tumor. The authors note the various points of view of researchers on the processes of free radical oxidation in the tumor and the significance of the antioxidant system in carcinogenesis.
The key words: free radicals, antioxidant enzymes, cell proliferation, carcinogenesis.
В последние десятилетия наблюдается повышенный интерес к молекулярным аспектам изменения структуры и экспрессии генов в патогенезе развития опухолевого процесса. Во многом это вызвано развитием знаний о ДНК и тех изменениях, которые происходят в них при действии различных факторов. Особое внимание уделяется влиянию на ДНК свободных радикалов (СР) и их роли в опухолевой трансформации клеток.
Свободные радикалы отличаются от обычных молекул тем, что у них на внешней электронной оболочке имеется неспареный (одиночный) электрон. Это делает радикалы химически сверхактивными [5,6,11].
Основным источником свободных радикалов является кислород, к активным формам которого относят диоксид или супероксидный анион-радикал, перекись водорода, гидроксильный радикал, реже в эту группу включают синглетный кислород [6,7,16]. Активные формы кислорода (АФК) образуются при одно-, двух -, трехэлектронном окис-
лении кислорода. Они появляются первыми в цепи реакций свободнорадикального окисления и дают начало другим радикалам (активные формы хлора, азота и др.) При взаимодействии аФк с ненасыщенными жирными кислотами инициируются процессы свободнорадикального перекисного окисления липидов.
Среди систем и механизмов, обеспечивающих увеличение продукции активных форм кислорода, (АФК) в первую очередь следует выделить следующие:
- нарушение транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий;
- интенсификация синтеза и окисления катехоламинов;
- активация системы ксантин-ксантиноксидаза;
- активация фагоцитов;
-появление пула каталитически активных ионов металлов переменной валентности [48].
Следует подчеркнуть, что свободные радикалы в норме играют важную роль в процессах жизнеобес-
110
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ШеЯвЕШииЯ™
печения клеток в различных биологических системах, участвуя в реакциях окислительного фосфорилиро-вания, биосинтеза простагландинов и нуклеиновых кислот, в регуляции липидного обмена, в процессах митоза [25]. Супероксидный радикал (О2), органические пероксиды и другие АФК участвуют в синтезе эйкозаноидов, метаболизме ксенобиотиков, индукции транскрипции некоторых генов, являются посредниками в формировании клеточного ответа [20,30,47]. Кроме того, в последнее время появился ряд работ о роли СР в регуляции клеточной пролиферации. Так, исследователи отмечают, что супероксидный радикал и перекись водорода в низких концентрациях стимулируют деление клеток [30,39,56].
Так, например, продукты свободнорадикального перекисного окисления липидов могут ингибировать синтез ДНК и деление клеток [26,31]. Так, например, в печени показатели свободнорадикального окисления значительно ниже в периоды высокой пролиферативной активности клеток, например, у плода и печени новорожденного [55]. А по данным ОЬег1еу Т. и других исследователей СР играют важную роль в механизмах развития апоптоза. Соответственно факторы химической и физической природы, которые при действии на клетки вызывают окислительный стресс, являются его индукторами [54,56]. Таким образом, можно сделать вывод, что в нормальных клетках в физиологических условиях свободные радикалы выступают в качестве регулятора клеточного деления.
Однако их роль в биологических системах чрезвычайно динамична, поскольку избыточное образование свободных радикалов может достаточно быстро привести к накоплению токсических продуктов окисления и повреждению биологических мембран клеток, жизненно важных структур клетки [7,8,44,46]. Этот процесс получил название окислительного стресса.
В организме существует сбалансированная система антиоксидантного регулирования за скоростью свободнорадикального окисления, состоящая из водо- и жирорастворимого пула перехватчиков радикалов, хелаторов ионов металлов переменной валентности и других веществ, защищающих клетки от АФК и СР в ходе нормального обмена веществ. Их значение становится особенно важным при повышении содержания свободных радикалов.
Примерно в 2/3 повреждений ДНК причиняется короткоживущими (наносекунд, микросекунды) высокоэнергетическими первичными и вторичными свободными радикалами [9,59]. СР могут вызвать изменение ДНК, в частности, повреждения генов-супрессоров опухолей и повышение экспрессии протоонкогенов. Потенциально есть сотни различных типов химических изменений в ДНК, вызванные свободными радикалами, которые могли бы вызвать рак [34,41].
Для злокачественной опухоли характерно значительное нарушение окислительных процессов [1,2,10,18,23]. Еще в 50-ые года прошлого столетия Donnan сообщил о низком уровне перекисного окисления липидов в клетках гепатомы [35]. Ана-
логичные процессы наблюдал Shuster в опухолевых клетках Эрлиха [60]. Ими же выдвинуто предположение, что раковые клетки каким-то образом освобождаются от последствий продуктов свободно-радикального окисления, которые тормозят деление клеток. Это был, пожалуй, первый случай, когда было предложено, что продукты свободно-радикального окисления могут быть регулятором клеточного деления.
В последующие годы эти данные о низкой интенсивности перекисного окисления липидов в злокачественной опухоли были подтверждены и расширены [12,22,38].
Причиной низкого содержания продуктов СРО многие авторы считают:
1) пониженное содержание фосфолипидов и низкий уровень полиненасыщенных жирных кислот в опухолевой ткани;
2) опухолевые клетки, как правило, содержат низкий уровень ферментов цитохрома Р-450, которые могут инициировать СРО;
3) высокий уровень антиоксидантных соединений в опухолевой ткани [33,38,53,60].
Возможно, при злокачественной трансформации происходит приспособление механизмов для обеспечения максимальной способности к выживанию и росту опухолевых клеток с помощью способности опухолевых клеток экстрацеллюлярно разлагать экзогенные гидропероксиды и регулировать внутриклеточный уровень свободных радикалов антиоксидантными ферментами. Антиоксидантные ферменты (АОФ), контролируя концентрацию радикалов, могут выступать в качестве регуляторов пролиферации [14,36,43].
Однако есть и противоположное данные. Некоторые исследователи отмечают наличие в опухоли большого количества СР и понижения антиоксидантов в опухолевой ткани [17,19,28,29,32,40,42,50,51, 57,58,61]. По всей вероятности, это обусловлено потребностью в повышенной концентрации свободнорадикальных молекул для стимуляции деления и роста количества клеток и истощением АОФ.
Авторы приводят данные, что АОФ могут ингибировать пролиферацию клеток, и послужили основой для первых опытов антиоксидантов в качестве противоопухолевых средств. В эксперименте была показана регрессия опухолевых культур [4,21,30,37]. Непосредственно исследователи отмечают, что известный антиоксидант Витамин С при раке желудка оказывал тормозящее действие на рост опухоли [37].
С другой стороны следует отметить, что высокая активность антиоксидантных ферментов в опухолевых клетках может являться одной из причин их устойчивости к «окислительному стрессу» [3,13] и служить фактором развития резистентности опухолей к терапевтическим воздействиям, в основе которых лежит влияние на свободнорадикальные процессы [52,55]. Так, в ходе рандомизированного исследования, проведенного в США в группе больных раком головы и шеи, получавшим лучевое лечение, для снижения побочных эффектов дополнительно получали а-токоферол и бета-каротин. При срав-
КРеати1Н1я1ницурпиЯ1иЮнкошп^
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
111
нении с группой, не получавшей антиоксиданты, частота рецидива опухоли была, как правило, выше [27]. Получается, высокие дозы антиоксидантов в качестве адъювантной терапии могут поставить под угрозу эффективность лечения ввиду стимуляции пролиферации в опухолевой ткани.
В патогенезе опухолевых заболеваний и осложнений их лечения важную роль играет соотношение про- и антиоксидантного статуса организма. Необходимо отметить существенную роль СР в канцерогенезе [15,24,45,48,49]. Таким образом, поддержание баланса между окислителем и антиоксидантами соответствующей терапии может иметь некоторую помощь при лечении предраковых состояний. Сторонники теории повышенного содержания СР в опухоли настаивают на необходимости апробации и включении в стандартную схему лечения онкологических больных антиоксидантов, антигипоксан-тов и мембранопротекторов. Последователи теории повышенного содержания АОФ утверждают, что применения антиоксидантов на фоне лечения рака могут ухудшить результаты. Поэтому вопрос о роли СР в опухоли остается нерешенным и перспективным в плане разработки новых методов и тактик лечения онкологических больных, основанных на процессах СРО или на применении АОФ. Сама же роль СР в опухоли остается предметом дискуссии и дальнейшего исследования.
Список литературы
1. Барабой В.А. Перекисное окисление, биоэнергетика в механизме стресса // Нарушения биоэнергетики в патологии и пути их восстановления. - М., 1993. - С. 27-32.
2. Береговская Н.Н. Энерготранспортное фосфо-рилирование. Биофизические аспекты //Нарушения биоэнергетики в патологии и пути их восстановления.
- М., 1993. - С. 11-20.
3. Борунов Е.В., Смирнова Л.П., Щепеткин И.А. и др. Высокая активность антиоксидантныхферментов в опухоли как фактор «избегания контроля» иммунной системы // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1989. - №4. - С. 467-468.
4. Бурлакова Е.Б., Пальмина Н.П. Антиоксиданты в химиотерапии опухолей // Вопросы онкологии. -1990. - Т.36. - №3. - С. 1155-1162.
5. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах // Соросовский образовательный журнал. - 2000. - № 12. - С. 13-19.
6. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Биофизика. - 1992. - Т. 29. - С. 3-250.
7. Зайцев В.Г. Методологические аспекты исследований свободнорадикального окисления и антиокси-дантной системы организма // Вестник Волгоградской медицинской академии. - 1998. - Вып. 4. - С. 49 - 53.
8. Зенков Н.К. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты - М.: Наука,
2001. - 343 с.
9. Иванова И.П., Зуймач Е.А., Спиров Г.М. Опухолевые процессы и высокоэнергетические импульсные факторы // Нижегородский медицинский журнал. -2003. - №1. - С. 81-85.
10 Иванов И.И., Тарусов Б.Н. Перераспределение антиоксидантов липидной природы в организме животного при раке // Физико-химические механизмы злокачественного роста. - М.: Наука, 1970. - С. 112-116.
11. Кольман Я., Рем К.Г. Наглядная биохимия: пер. с нем. - М.:Мир, 2000. - 469 с.
12. Кондакова И.В., Какурина Г.В., Смирнова Л.П., Борунов Е.В. Регуляция пролиферации и апоптоза опухолевых клеток свободными радикалами // Сибирский онкологический журнал. - 2005. - №1(13). - С.58-62.
13. Ланкин В.З., Поляков В.М., Гуревич С.М. Метаболизм перекисей липидов и его регуляция в процессе роста трансплантируемых и индуцированных химическими канцерогенами злокачественных опухолей // Липиды: структура, биосинтез, превращения и функции. - М.: Наука, 1977. - С. 93-103.
14. Ланкин В.З., Борунов Е.В., Щепеткин И.А. и др. Свободно-радикальные механизмы иммунного повреждения опухолевых клеток и роль антиоксидантных систем в их защите // Биоантиоксиданты: Материалы IV Всесоюз. конф. - М., 1989. - С. 163-182.
15. Лихтенштейн А.В., Бассалык Л.С. Введение в проблемы биохимии и физиологии опухолевого роста // Элементы патологической физиологии и биохимии.
- М.: МГУ, 1992. - С. 113-134.
16. Метелица Д.И. Активация кислорода ферментными системами - М.: Наука, 1982. - 256 с.
17. Моисеенко Т.И., Франциянц Е.М., Неродо Г.А. Некоторые показатели антиоксидантной активности ткани гиперпластического и злокачественно трансформированного эндометрия //Сибирский онкологический журнал. - 2009. - Прил. №2. - С. 138-139.
18. Нейфах Е.А. К механизму окисления ненасыщенных жирных кислот раковыми и нормальными тканями // Труды VII Междунар. противоракового конгресса. - 1963. - С. 10-35.
19. Пескин А.В. Взаимодействие активного кислорода с ДНК // Биохимия. - 1977. - Т.62. - С. 1571-1578.
20. Смирнова Л.П., Кондакова И.В. Антиоксидан-тные ферменты ингибируют пролиферацию опухолевых клеток // Проблемы современной онкологии: Тез. докл. науч.-практ. конф. - Томск, 1999. - С.290-291.
21. Смирнова Л.П., Кондакова И.В. Зависимость активности антиоксидантных ферментов от митотического индекса опухолей молочной железы // Сибирский онкологический журнал. - 2002. - №1. - С. 65-69.
22. Ходосова И.А. Ферменты опухолевых клеток. -Л.: Наука, 1988. - 176 с.
23. Худолей В.В. Нерешенные вопросы и перспективы сравнительной онкологии // Вопросы онкологии. - 1992. - № 11. - С. 1345- 1355.
24. Чеснокова Н.П.. Типовые патологические процессы. - Саратов: Издательство Саратовского медицинского университета, 2004. - 400 с.
25. Esterbauer H., Cheeseman K.H. Separation and characterization of the aldehydic products of lipid peroxidation stimulated by ADP-Fe'' in rat liver microsomes // Biochemical Journal. - 1982. - Vol. 208. - №1. - P. 129-140.
26. Bairati I., Meyer F., Gelinas M. et al. Randomized trial of antioxidant vitamins to prevent acute adverse effects of radiation therapy in head and neck cancer patients // Journal of Clinical Oncology. - 2005. - Vol. 23. - №24. - P. 5805-5813.
112
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ЙДЕативнаЯвйипмВпиЯготВКОйОпиЯ
27. Beevi SSS, Rasheed AMH, Geetha A. Evaluation of oxidative stress and nitric oxide levels in patients with oral cavity cancer// Japanes Journal of Clinical Oncology.
- 2004. - Vol. 34. - № 7. - P. 379-385.
28. Bellisolaa G., Casarila M. Catalase activity in human hepatocellular carcinoma // Clinical Biochemistry.-1987. - Vol. 20. - № 6. - P. 415-417 .
29. Burdon R.H. Superoxide and hydrogen peroxide in relation to mammalian cell proliferation // Free Radical Biology & Medicine. - 1995. - Vol. 18. - №4. - P. 775-795.
30. Burton G.W., Cheeseman K.H. Lipid antioxidants and products of lipid peroxidation as potential tumour protective agents // Biochemical Society Transactions. -1983. - Vol. 11. - № 3. - P. 261-262.
31. Cerutti PA. Oxy-radicals and cancer // Lancet. -1994. - Vol. 344. - № 8926. - P. 862-865.
32. Cheeseman K H, Emery S. Studies on lipid peroxidation in normal and tumour tissues // Biochemical Journal. - 1988. - Vol. 250. - Part 1. - P. 247-252.
33. Cheesman K. H., Graham W. Lipid Peroxidation d Lipid Antioxidants in Normal and Tumor Cells // Toxicologic Patology. - 1984. - Vol. 12. - № 3. - P. 235-239.
34. Donnan S.K. . The thiobarbituric acid test applied to tissues from rats treated in various ways // Journal of Biological Chemistry - 1950. - Vol. 182. - №2. - P. 415419.
35. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell ruction // Physiological Reviews - 2001. - Vol. 82.
- №1. - P. 47-95.
36. Ender Ino, Sabiha Civelek. Laryngeal Cancer: in Relation to Oxidative Stress // Tohoku Journal of Experimental. Medicine. - 2003. - Vol. 200. - №1. - P. 17-23.
37. Feig D.I., Reid T.M., Loeb L.A. Reactive Oxygen Species in Tumorigenesis // Cancer Research. - 1994. -Vol. 54. - № 7. - P. 1890-1894.
38. Gamberini M., Leite L.C. Proliferation of mouse fibroblasts induced by 1,2-dimethylhydrazine auto-oxidation: role of iron and free radicals // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1997. - Vol. 234. -№1. - P. 44-47.
39. Geetha A., Karthiga S., Surendran G., Jayalakshmi G. Biochemical studies on the level of lipid hydroperoxide and antioxidants in different types of obstructive jaundice // Journal of Laboratory and Clinical Medicine. - 2001. -Vol. 2. - №1. - P. 20-25.
40. Gerber M. et al. Tumor progression and oxidant-antioxidant status // Cancer Letters. - 1997. - Vol. 114. - № 1-2. - P. 211-214.
41. Gokul S., Patil V.S. Oxidant-antioxidant status in blood and tumor tissue of oral squamous cell carcinoma patients // Oral Diseases - 2010. - Vol. 16. - №1. - P. 29-33.
42. Grigolo B., Lisignoli G., Toneguzzi S. et al. Copper-zinc superoxide dismutase expression by different osteosarcoma cell lines // Anticancer Research. - 1998. - Vol.
18. -№2. - P. 1175-1180.
43. Gulam Waris,Haseeb Ahsan Reactive oxygen species: role in the development of cancer and various chronic conditions// Journal of Carcinogenesis. - 2006. - Vol. 5.
- №1. - P. 5-14.
44. Guyton K.Z., Kensler T.W. Oxidative mechanisms in carcinogenesis // British Medical Bulletin - 1993. - Vol.
49. - №3. - P. 523-544.
45. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Lipid peroxidation, oxygen radicals, cell damage, and antioxidant therapy // Lancet. - 1984. - Vol. 323. - №8391. - P. 1396-1398.
46. Kondakova I., Peiretti F., Nalbone G., Lafont H. Phospholipase A stimulation in tumor cells by subtoxic concentrationof tert-butyl hydroperoxide // Biochimica Biophysica Acta. - 1995. - Vol. 1258. - № 3. - P. 297-302.
47. Lee H.C., Wei Y.H. Mitochondrial DNA instability and metabolic shift in human cancers // International Journal of Molecular Sciences. - 2009. - Vol. 10. - №2. - P. 674-701.
48. Look M.P., Muscb E. Lipid peroxides in the polychemotherapy of cancer patients // Chemotherapy. -1994. - Vol. 40. - №1. - P. 8-15.
49. Malins D.E., Polissar N.L., Gunselman S.J. Progression of human breast cancers to the metastatic state is linked to hydroxyl radical-induced DNA damage // Proceedings of the National Academy of Science of USA.-1996. - Vol. 93. - №6. - P. 2557-2563.
50. Manju V, Kalaivani Sailaja J, Nalini N. Circulating lipid peroxidation and antioxidant status in cervical cancer patients: a case-control study // Clinical Biochemistry. -
2002. - Vol. 35. - №8. - P. 621-625.
51. Miura Y., Anzai K., Urano S., Ozawa T. In vivo electron paramagnetic resonance studies on oxidative stress caused by x-radiation in whole mice // Free Radical Biology & Medicine - 1997. - Vol. 23. - №4. - P. 533-540.
52. Oberley T., SchuetzJ., Oberley L. Antioxidant enzyme levels as a function of growth state in cell culture // Free Radical Biology & Medicine. -1995. - Vol. 19. - №1.
- P. 53-65.
53. Oliveira C.P, Kassab P. Protective effect of ascorbic acid in experimental gastric cancer: reduction of oxidative stress // World Journal of Gastroenterology. - 2003.
- Vol. 9. - № 3. - P. 445-448.
54. Player T.J. Lipid peroxidation in rat liver, hepato-nias and regenerating liver // In Free Radicals, Lipid Per-oxidolion and Cancer: Academic Press. - London, 1982. - P. 173-195.
55. Pei-Feng Li, Rainer Dietz. Differential Effect of Hydrogen Peroxide and Superoxide Anion on Apoptosis and Proliferation of Vascular Smooth Muscle Cells // Circulation. - 1997. - Vol. 96. - №10. - P. 3602-3609.
56. Ray G., Batra S. Lipid peroxidation, free radical production and antioxidant status in breast cancer// Breast Cancer Research and Treatment. - 2000. - Vol. 59.
- №2. - P. 163-170.
57. Topdag S., Aslaner A., Tataroglu C., Ilce Z. Evaluation of antioxidant capacity in lung carcinoma // Indian Journal of Thoracic Cardiovascular Surgery. - 2005. - Vol.
21. - № 4. - P. 269-271.
58. Von Sonntag C. The Chemical Basis of Radiation Biology. - London, 1987. - P. 353-374.
59. Shuster C.W. Effects of oxidized fatty acids on ascites tumor metabolism // Biology & Medecine. - 1958.
- Vol. 90. -№3. - P. 423-426.
60. Szatrowski T.P. Production of Large Amounts of Hydrogen Peroxide by Human Tumor Cells // Cancer Research. - 1991. - Vol. 51. - №3. - P. 794-798.
61. Weinhouse S. Isoenzymes in cancer // Cancer Research. - 1971. - Vol. 31. - №8. - P. 1166-1167.
