CC BY
68
УДК 576.8. 094. 7 : 616. 895. 8
СУЩЕСТВУЕТ ЛИ СВЯЗЬ МЕЖДУ ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННЫМ СОСТОЯНИЕМ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН И ОСОБЕННОСТЯМИ КЛИНИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОГЕННЫХ ПСИХОЗОВ?
А.А.Ослопова, А.М.Карпов
Кафедра психиатрии, наркологии и психотерапии (зав - проф. А.М.Карпов) Казанской государственной медицинской академии, Республиканская психиатрическая больница (главврач - канд. мед. наук Ф.Ф. Гатин) М3 РТ
Эндогенные психозы занимают ведущее место в структуре психических заболеваний. Наиболее распространенным заболеванием является шизофрения. Многочисленные исследования, посвященные изучению ее этиологии и патогенеза, привели лишь к рождению разнообразных гипотез о причинно-следственных механизмах этого процесса, но все попытки окончательного установления единой концепции заболевания до настоящего времени не увенчались успехом.
Несмотря на многочисленные исследования, до сих пор не установлен тип наследования шизофренических психозов. Полученные результаты свидетельствуют, скорее, о существовании высокой клинической и генетической гетерогенности различных форм шизофрении. Природа этой наследственной гетерогенности пока окончательно не выяснена. Возможно, имеются истинные связи между отдельными локусами хромосом и проявлениями эндогенных психозов, но они с трудом выявляются, потому что большинство случаев является результатом комбинированного действия генов, каждый из которых можно считать ответственным лишь за небольшое изменение признака или выраженности эффекта (так называемые гены малого эффекта) [12, 15].
В последнее время активно развиваются исследования, целью которых является расширение рамок фенотипа за пределы клинического синдрома путем идентификации определенных маркеров патофизиологических процессов, которые более близки к первичным эффектам генов предрасположенности, чем клинические синдромы [10]. К подобным маркерам in vitro можно отнести скорость Na^-Li^-противотранспорта (НЛП) через мембрану эритроцита и in vivo -уровень соотношения концентрации ионов лития в клетке и плазме - литиевое ионное соотношение (ЛС), находящиеся под определенным генетическим контролем. Его наличие можно подтвердить при использовании метода близнецовых исследований, посредством которого были установлены значительные корреляции между литиевыми соотношениями in vivo и in vitro [13].
Впервые о существовании НЛП было доложено М. Haase et al. (1975), которые обнаружили, что в эритроците человека перемещение ионов лития происходит против его электрохимического потенциала, посредством противоположно направленного Na-электрохимического градиентного потенциала (т.е. движение ионов лития против движения ионов натрия). В дальнейшем
G.N. Pandey, В. Sarcadi et al. [12] установили, что этот поток ингибируется ионами Na+ на одной стороне мембраны и стимулируется ионами Na+ на другой ee стороне.
При нормальных физиологических условиях эта система работает как Na^-Na^-обменный механизм, т.е. без какого-либо движения ионов Na+ через мембрану (по типу “стоячей” воды). Эта обменная система может захватывать также ионы
лития, другие же катионы для нее не подходят [12]. Она может продвигать таким образом как гомопереносчик Na+-Na+ и как гетеропереносчик Na+-Li+, но предпочтение отдается натрию в сравнении с литием в 15-18 раз [14].
Внимание к этому транспортному механизму в психиатрии было привлечено в связи с обнаружением в 70-х годах эффективности солей лития в качестве средства, применяемого для купирования острых маний и профилактики аффективных биполярных расстройств. В связи с этим интерес к межиндивидуальной вариабельности соотношения литиевого ионного транспорта in vivo и in vitro возрос, с одной стороны, как к возможному маркеру генетического полиморфизма аффективного биполярного расстройства, а с другой - как к вероятному участнику патофизиологического механизма, лежащего в основе этой разновидности эндогенных психозов. Но до се-годняшего дня на вопрос о механизме действия солей лития в организме, вследствие которого проявляются его терапевтические эффекты, исчерпывающего ответа не получено, а все результаты поиска корреляций между индивидуальными особенностями скорости НЛП и избирательной эффективностью солей лития в лечении и профилактике маниакально-депрессивного психоза по-прежнему неинформативны.
Исследования, посвященные изучению скорости НЛП и величины концентрации лития внутри и вне клетки (с расчетом ЛС) как фенотипических характеристик полиморфизма генов, ответственных за эндогенные психозы, проводились, как правило, на небольшом числе людей и отличались довольно противоречивыми результатами. Однако в ходе этих исследований был установлен факт обратно пропорциональной зависимости между величинами скорости НЛП и ЛС. Если индивидуумы имели низкое ЛС, то величина НЛП имела высокое значение, и наоборот, если индивидуумы имели высокое ЛС, т.е. содержание лития в клетке увеличивалось по отношению к содержанию лития в плазме (литий как бы не выводился из клетки посредством Na+-Na+ или Na^-Li^-обменника), то величина НЛП оказывалась низкой.
А. Fraizer [11] et а1. доложили о гетерогенности биполярных пациентов, среди которых лица с низким шизоидным индексом имели значительно более высокое ЛС, чем ли^ с более высоким шизоидным индексом.
Параллельно изучению корреляций мембранного транспорта ионов лития с проявлениями эндогенных психозов M.Canessa в 1980 г. [8, 9], применив метод исследования скорости Na+-Li+-противотранспорта как промежуточного фенотипического маркера генетических аномалий, обнаружила увеличение максимальной скорости движения ионов через мембрану эритроцита у больных эссенциальной гипертензией в сравнении с таковым у нормотоников в 4 раза. При этом
большие скорости НЛП стали рассматриваться как маркер мембранных нарушений при эссенциаль-ной гипертензии.
Большинство исследователей считают значения мембранной проницаемости для ионов Ыа+, в том числе НЛП, стабильным показателем. НЛП является стабильным на протяжении длительного периода у конкретного индивидуума, находится под генетическим контролем и не зависит ни от возраста, ни от пола, не меняется под влиянием гипотензивной терапии и остается неизменным как при введении больших доз мине-ралокортикоидов, так и после адреналэктомии. Однако есть данные, полученные в эпидемиологическом исследовании, опровергающие неизменность показателя НЛП. В эпидемиологическом исследовании на 508 индивидах, 255 из которых имели артериальную гипертензию, показано, что длительное диетическое вмешательство с сокращением потребления натрия приводило к снижению НЛП у больных гипертонической болезнью.
Большинство приведенных выше исследований было сделано с позиции изучения средних значений скорости НЛП, что, возможно, и обусловливало противоречивость результатов. К тому же эти исследования, как правило, включали небольшое число пациентов, т.е. с позиций популяционной генетики они являлись маломощными.
При исследовании распределения по шкале значений скорости НЛП в русско-татарской популяции в Казани (417 чел.) В.Н. Ослоповым [3] было обнаружено бимодальное распределение этого признака у больных артериальной гипертензией, т.е. оно имело негауссовский характер. Для анализа подобных генеральных совокупностей, как известно из правил биометрии, применяется метод квантильного анализа. Использовав при исследовании артериальной гипертензии квартильный анализ величин скорости НЛП в мембране эритроцита, В.Н. Ослопов показал неодинаковый вклад различных факторов риска в развитие гипертонической болезни у носителей разных величин скорости НЛП. Наиболее “активным” в плане более раннего и большего (в количественном отношении) развития артериальной гипертензии в популяции оказался второй квартиль скорости ионного противотранспорта. Следует отметить, что средние величины скорости НЛП у больных артериальной гипертезией и нор-мотоников, существенно не различались, и имел место большой “перехлест” значений НЛП у больных и здоровых.
Через 13 лет наблюдения за этим контиген-том наибольшая смертность у больных артериальной гипертензией наблюдалась среди лиц, имеющих наименьшие значения скорости ионного транспорта [2].
При исследовании психологических особенностей личности по СМОЛ З.М. Аминовой и соавт. (2002) было обнаружено наименьшее число связей между шкалами СМОЛ у больных артериальной гипертензией, относящихся к первому квартилю* скорости НЛП через мембрану эритроцита, т.е. наименее “гармоничными” личностными характеристиками обладали лица,
* Квартиль - это значения признака, делящие ранжированный ряд на 4 равные части, на 4 равные площади под кривой плотности распределения (плотности вероятности) всех возможных событий (в данном случае индивидуальные величины скорости НЛП), что предполагает одинаковую вероятность попадания случайных величин (т.е. величин НЛП у каждого исследуемого) в каждую из этих равных частей [1].
имеющие наименьшие значения скорости ионного противотранспорта.
При исследовании сосудистого поражения головного мозга мужчин, больных артериальной гипертонией, методом ЯМР выявляется прямо пропорциональная зависимость между диффузным поражением головного мозга и величиной скорости НЛП через мембрану эритроцита (Заб-барова А.Т., 2002). Очаговые же изменения головного мозга при гипертонии имеют обратно пропорциональную зависимость от величины скорости ионного противотранспорта — чем ниже скорость, тем более выражены очаговые нарушения. У женщин была обнаружена противоположная взаимосвязь.
Д.Р. Хасанова в работе “Мембранные основы синдромов вегетативной дисфункции” (1999) показала, что разным уровням скорости НЛП соответствуют различные типы вегетативного реагирования: для лиц, чьи значения скорости про-тивотранспорта находятся в диапазоне первого квартиля, характерны эйтония или ваготония. У лиц второго квартиля выявлено равномерное распределение вариантов исходного вегетативного тонуса, у лиц третьего и четвертого квартилей -напряженность вегетативных влияний с превалированием дезадаптивных форм вегетативного реагирования на функциональные нагрузки. Также была установлена связь между особенностями эмоционально-личностной, терморегуляционной и нейроэндокринной систем и различными диапазонами скорости НЛП.
Изучая распространение по квартилям скорости НЛП у больных острым инфарктом миокарда, В.Ф. Ахметзянов (2000) обнаружил, что чаще всего им были свойственны значения скоростей, находящиеся в интервале второго квартиля скоростей НЛП. Можно было заметить зависимость проявлений различных осложнений инфаркта (аритмий, сердечной недостаточности и др) от величины скорости НЛП через мембрану эритроцита.
Во всех перечисленных выше работах средние величины сравнения “больной - здоровый” также оказывались малоинформативными.
Н.Б. Амировым (2002) была выявлена зависимость эффекта лазерной терапии от распределения больных с различными соматическими и психосоматическими заболеваниями в квартилях скорости Ыа + -Ь1 + -противотранспорта через мембрану эритроцита. Так, например, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки наибольший эффект от проводимой терапии наблюдался у носителей скорости третьего квартиля, при этом НЛП уменьшался в своем значении.
Таким образом, при помощи квантильного анализа были обнаружены взаимосвязи различных величин скорости НЛП через мембрану эритроцита с распространением различных заболеваний внутренних органов, имеющих мультимодальную генную основу, особенностями их клинической картины, курабельностью, ответом на определенный вид терапии.
Можно предположить, что гены, кодирующие структуру клеточных мембран (которая определяет функцию мембраны), могут сцепляться с генами, определяющими развитие различных заболеваний, что объясняет результативность приведенных выше исследований.Такой подход может быть продуктивным и в отношении эндогенных психозов, в частности шизофрении, в этиологии которой, скорее всего, также большую роль играют полигенные механизмы наследования.
Не менее спорным, чем проблема этиологии и патогенеза, остается и вопрос о лечении шизо-
френии. Несмотря на некоторые успехи, достигнутые на пути понимания биологических механизмов, лежащих в основе шизофрении, фармакотерапия ее все еще носит эмпирический характер [7]. Препаратами выбора для лечения и профилактики приступов шизофрении вот уже в течение 40 лет являются нейролептики. Предполагается, что они как антагонисты дофаминовых рецепторов за счет их блокировки осуществляют свой терапевтический эффект [7]. Они устраняют или ослабляют галлюцинаторно-параноидную продукцию, некоторые расстройства мышления, купируют некоторые аффективные нарушения, возникающие под влиянием психопатологической продукции и обманов восприятия и т.п., но они практически неэффективны в отношении “негативных” симптомов и нарастающего с течением времени эмоционально-волевого дефекта.
Известно, что выбор нейролептика основывается на его главных и второстепенных фармакологических свойствах: на зависимости между особенностями психотропного действия (избирательного или общего) и основными характеристиками психопатологического синдрома; мощности препарата (т.е. отражения соотношения дозы и эффекта); побочных действиях; токсичности, а также на осведомленности врача в механизме его действия и его личном опыте применения и эффективности препарата у других больных. При этом необходимо учитывать весь спектр лекарственных средств, принимаемых больным, поскольку их взаимное влияние может привести не только к изменению характера эффектов каждого из них, но и к возникновению нежелательных, а порой и неожиданных последствий. Одновременное же применение препаратов со сходным нейрохимическим действием приводит к усилению побочных эффектов.
Режим дозировки препарата зависит от фармакокинетических и фармакодинамических аспектов, но особенности каждого пациента требуют индивидуального режима приема, поэтому в условиях психиатрической клиники дозу препарата подбирают с учетом специфических реакций больного, в том числе возможных проявлений побочных эффектов, которые отличаются большим разнообразием, а порой представляют непосредственную угрозу для жизни больного. Но в ряде случаев на вред организму, наносимый побочными влияниями психотропных веществ, не обращают должного внимания. При этом стараются применять средства, купирующие некоторые проявления побочных эффектов, или временно снижать дозу, если состояние больного позволяет это сделать.
Вероятно, что в недалеком будущем трудности такого рода можно будет преодолевать с помощью изучения фармакогенетических аспектов оценки эффективности и безопасности лекарственных средств, а по мере накопления данных удастся заранее прогнозировать индивидуальную переносимость и эффективность тех или иных фармакологических средств, а также возможность проявления каких-либо неблагоприятных реакций [2]. Уже сегодня известны гены, кодирующие ферменты, метаболизирующие лекарственные вещества и отвечающие за эффективность дозы и развитие подобных эффектов. Такие исследования проводились и в психиатрии: наличие мутаций в генах дофаминовых рецепторов 02,
D3, D4 определяло реакцию на клоназепин.
Другая возможность фар макогенетического подхода к современной терапии связана с перспективой прогнозирования наиболее очевидного ответа на тот или иной тип лекарственной терапии у конкретного больного, обусловленного совпадением типа лекарственной терапии с тем патогенетическим механизмом, который является ведущим при развитии заболевания у данного больного. В задачи данного направления фармакогенетики входят обнаружение устойчивых промежуточных фенотипов различных патогенетических процессов и на этой основе создание новых и коррекция имеющихся терапевтических возможностей. Такими устойчивыми промежуточными фенотипами в отношении эндогенных психозов могут стать разные величины скорости НЛП в мембране эритроцита. К этому есть определенные предпосылки. Так, нами [4-6] в пилотных исследованиях на русско-татарской популяции показано не гауссовское, а U-образное, бимодальное, двукластерное распределение больных шизофренией по шкале НЛП. Окончательное значение этого феномена (в диагностическом, прогностическом плане, в отношении курабельности больных) предстоит определить в дальнейших исследованиях.
Итак, на сегодняшний день причина шизофрении и ее патогенез остаются неясными, но есть уверенность, что дальнейшие прямые исследования генетики этого заболевания в конечном итоге дадут свои результаты. Сейчас, не имея реальных генетических детерминант, важно изучать устойчивые промежуточные фенотипы при шизофрении, в частности с помощью методики определения НЛП, оценивать их связь с клиникой и курабельностью заболевания, а в дальнейшем проводить исследование сцепления генов шизофрении и скорости НЛП с перспективой ранней преморбидной диагностики и индивидуализированного, адресного лечения больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Лакин Г.Ф. Биометрия. -М., 1990.
2. Макаров М.А. Сборник трудов молодых ученых. -Казань. -2002.
3. Ослопов В.Н. Автореф. на соиск. Уч. Ст. докт. мед. наук. -Казань, 1995.
4. Ослопова А.А. Современные проблемы медицинской науки и практики. -Казань, 2000. - С.204.
5. Ослопова А.А. Научно-практическая конференция молодых ученых. -Казань, 2001.
6. Ослопова А.А. Научно-практическая конференция молодых ученых. -Казань, 2002.
I. Тиганов А.С. Руководство по психиатрии. -М.,1999.
8. Canessa M., Adragana N., Solomon M.S.//New Engl. J.
Med. -1980.-Vol.302. -Р.772-776.
9. Canessa M.//Curr Opin Nephrol Hypertens. -1987. -Vol.5. -P.511-517
10. Elizur A., Shopsin B., Gershion S.// Clin. Pharmacol. Ther. -1976. -Vol.13. -P. 947-952.
II. Frazer A., Mendels J.//J. Psychiatr. Res. -1973. - Vol.10. -P.9-18.
12. Kendler KS., Neals M.C., Kessler R.S., Meath AC., Eaves L.// Arch Gen Psychiatry. -1992. - Vol. 49. -P.716-22.
13. National institute on Aging/Alzheimers //Lancet. -
1996. -Vol.347. -P.1091-95.
14. Owen А.J., Molmans P, McGujjin P. //Mol. Psychiatry. -
1997. -Vol.2. -P. 270-73.
15. Owen M.G., Alastair G., Gardano S. //Lancet. - 1999. -Vol. 354. -P.5-10.
Поступила 09.12.02.
