CC BY
83DOI: 10.26442/00403660.2020.03.000275 © Коллектив авторов, 2020
Сурфактантные белки A и D: роль в патогенезе внебольничной пневмонии и возможные прогностические перспективы
О.С. Харламова12, К.Ю. Николаев13, Ю.И. Рагино1, М.И. Воевода1
1Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины - филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики» СО РАН, Новосибирск, Россия; 2ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница №25», Новосибирск, Россия;
3ФГАОУ ВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет», Новосибирск, Россия Аннотация
Внебольничная пневмония относится к наиболее частым заболеваниям у человека и продолжает оставаться одной из ведущих причин смерти от инфекционных болезней, поэтому исследования в области данной проблемы крайне актуальны для современной клинической практики. Одна из ключевых ролей в патогенезе ответа на бактериальную, вирусную, грибковую инвазию в систему легких человека принадлежит системе легочного сурфактанта, в частности его белкам SP-A и SP-D. В данном обзоре рассмотрены уже известные механизмы важных биологических свойств, иммуномодулирующей активности белков SP-A и SP-D в ответ на микробную инфекцию в легких, а также роли сурфактнантных белков в каскаде реакций, приводящих к тяжелым жизнеугрожающим осложнениям при внебольничной пневмонии. Использование сурфактантных белков SP-A и SP-D в качестве новых биомаркеров у пациентов с внебольничной пневмонией может помочь в разработке новых диагностических и прогностических подходов к ведению пациентов с данной нозологией.
Ключевые слова: сурфактант, сурфактантный белок А, сурфактантный белок D, биомаркер, внебольничная пневмония.
Для цитирования: Харламова О.С., Николаев К.Ю., Рагино Ю.И., Воевода М.И. Сурфактантные белки A и D: роль в патогенезе внебольничной пневмонии и возможные прогностические перспективы. Терапевтический архив. 2020; 92 (3): 109-115. DOI: 10.26442/00403660.2020.03.000275
Surfactant proteins A and D: role in the pathogenesis of community-acquired pneumonia and possible predictive perspectives
O.S. КИаНатоуа1'2, K.Yu. Nikolaev13, Yu.I. Ragino1, M.I. Voevoda1
1Research Institute of Therapy and Preventive Medicine - branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics, Novosibirsk, Russia;
2City Clinical Hospital №25, Novosibirsk, Russia;
3Novosibirsk National Research State University, Novosibirsk, Russia
Community-acquired pneumonia is one of the most common infectious diseases and remains one of the leading causes of death in this group of diseases. Studies of community-acquired pneumonia are extremely relevant for modern clinical practice. One of the important role in the pathogenesis of bacterial, viral, fungal invasion in the system of a human lung system belongs to the pulmonary surfactant, in particular, its proteins SP-A and SP-D. This article reviews the well-known mechanisms of important biological properties of immunomodulatory activity of the proteins SP-A and SP-D in response to microbial infection in the lungs. The mechanisms of participation of surfactant proteins SP-A and SP-D in the cascade of reactions that lead to severe life-threatening complications in community-acquired pneumonia are considered. The use of serum levels of surfactant proteins SP-A and SP-D can help finding new diagnostic and prognostic approaches in patients with community-acquired pneumonia.
Keywords: surfactant, surfactant protein A, surfactant protein D, biomarker, community-acquired pneumonia.
For citation: Kharlamovа O.S., Nikolaev K.Yu., Ragino Yu.I., Voevoda M.I. Surfactant proteins A and D: role in the pathogenesis of community-acquired pneumonia and possible predictive perspectives. Therapeutic Archive. 2020; 92 (3): 109-115. DOI: 10.26442/00403660.2020.03.000275
ВП - внебольничная пневмония ИЛ - интерлейкин
ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром
ПАВ - поверхностно-активное вещество
ФНО-а - фактор некроза опухоли а
ATS - Американское торакальное общество
CD - cluster of differentiation, кластер дифференцировки
C1q - комплекс активации системы комплемента
CRT - калретикулин
Ig - иммуноглобулин
LAM - липоарабино-маннан микобактерий туберкулеза
LPS - липополисахарид, основной компонент клеточной стенки
грамотрицательных бактерий
MyD88 - цитозольный адаптерный белок
По определению А.Г. Чучалина и соавт., пневмонии - это группа разных по этиологии, патогенезу, морфологической характеристике острых инфекционных (преимущественно
NF-kB - транскрипционный ядерный фактор
OMP P2 - белок наружной мембраны P2 гемофильной палочки
OSCAR - рецептор, ассоциированный с остеокластами
PSI - индекс тяжести пневмонии
SIRPa - сигнально-ингибирующий регуляторный белок альфа
SP-A - сурфактантный белок А
SP-В - сурфактантный белок В
SP-С - сурфактантный белок С
SP-D - сурфактантный белок D
SRCR - фагоцитарный рецептор, богатый цистеином TLR - Toll-подобный рецептор
TRAF - фактор, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухолей a
бактериальных) заболеваний, характеризующихся очаговым поражением респираторных отделов легких с обязательным наличием внутриальвеолярной экссудации [1].
Внебольничная пневмония (ВП) - одно из наиболее распространенных инфекционных заболеваний в мире [1-4]. На долю ВП приходится значительное число случаев госпитализации, за последние годы отмечена тенденция к росту заболеваемости во многих регионах мира и увеличению развития серьезных осложнений [5, 6]. ВП признана одной из ведущих причин смерти среди инфекционных заболеваний [1, 4, 6]. Несмотря на достижения в изучении патофизиологических механизмов болезни, появление все новых генераций антибактериальных препаратов, устойчиво сохраняются высокие показатели летальности, возрастает число осложненных и затяжных форм пневмонии [5, 6].
В России за 2018 г. показатель заболеваемости ВП составил 492,2 на 100 тыс. населения против 413,2 в 2017 г., намечена тенденция (19,1%) к росту числа заболевших ВП; смертность при ВП превышает 12% [3].
Поскольку возраст является существенным фактором риска для развития ВП и во многих регионах мира население стареет, ожидается прирост заболеваемости в ближайшие десятилетия [7].
Учитывая распространенность пневмонии и частоту развития жизнеугрожающих осложнений, вопросам ее диагностики и лечения посвящены многочисленные работы: только за 2017 г. опубликовано более 10 тыс. статей. Накоплены значительные сведения для понимания исчерпывающего патогенеза пневмоний.
Авторы руководства Американского торакального общества (ATS) в 2019 г. по ВП указывают на то, что немногие ключевые клинические вопросы были изучены достаточно адекватно для того, чтобы дать строгие рекомендации в отношении диагностики и стандарта медицинской помощи [1, 4]. Для стратификации тяжести течения ВП в рекомендациях ATS рекомендуется использовать индекс тяжести пневмонии (PSI), включающий ряд биохимических показателей: кислотность крови (рН), азот мочевины, натрий, глюкоза, гематок-рит, парциальное давление кислорода в артериальной крови и шкалу определения тяжести пневмонии CURB-65 (инструмент на основе оценки уровня сознания, уровня мочевины, частоты дыхания, артериального давления и возраста пациента старше 65 лет) [4]. Однако использование PSI в клинической практике достаточно сложно по причине применения ряда биохимических параметров, которые рутинно определяются не во всех лечебно-профилактических учреждениях России, а также не всегда точно позволяет установить показания для направления больного в отделение реанимации и интенсивной терапии [1]. С учетом сказанного в рекомендациях подчеркнута необходимость дальнейших исследований для поиска новых диагностических и прогностических тестов для определения интенсивности лечения и определения пациентов, у которых самый высокий риск смерти от пневмонии.
Также остаются неясными отдельные звенья этиопато-генетических механизмов заболевания. В частности, не изучены взаимосвязь факторов патогенности микроорганиз-
Сведения об авторах:
Николаев Константин Юрьевич - д.м.н., проф. каф. внутренних болезней ИМПЗ НГУ, зав. лаб. неотложной терапии НИИТПМ - филиала ИЦиГ. ORCID: 0000-0003-4601-6203
Рагино Юлия Игоревна - чл.-кор. РАН, д.м.н., проф., зам. рук. по научной работе НИИТПМ - филиала ИЦиГ. ORCID: 0000-0002-49368362
Воевода Михаил Иванович - акад. РАН, д.м.н., проф., рук. НИИТПМ -филиала ИЦиГ. ORCID: 0000-0001-9425-413Х
мов и системного воспалительного ответа организма, участие системы белков легочного сурфактанта А и D (ЭР-А, ЭР^) в ответе на патогенную инвазию. Исследования роли белков сурфактанта носят фрагментарный и нередко противоречивый характер [8, 9]. Однако, по имеющимся на сегодняшний день данным, можно с уверенностью говорить о важной, одной из ключевых ролей ЭР-А и ЭР^ в патогенезе ВП - развитии жизнеугрожающих осложнений [4, 9-11]. Цель данного обзора - анализ сведений о роли ЭР-А и ЭР^ в патогенезе ВП.
Белки А и Э в системе легочного сурфактанта
Легкие человека уникальны: эта система с динамически изменяющимися давлениями и объемами постоянно сталкивается с множеством различных частиц, микроорганизмов и газов, что, в свою очередь, может оказывать влияние как на гомеостаз легких, так и уязвимость легочной ткани к инфекциям. Несмотря на воздействие возможных токсинов и патогенов при дыхании, частота тяжелой инфекции нижних дыхательных путей является относительно низкой у здоровых людей [10].
Каждая из этих двух очень разнородных задач реализуется на огромной площади границы раздела воздух-жидкость поверхности альвеол. Система легочного сурфактанта (поверхностно-активное вещество - ПАВ) занимает уникальное место, играя роль как в динамике регулирования межфазного поверхностного натяжения с изменением легочных объемов, так и в активном ингибировании и инактивации широкого спектра чужеродных патогенов [9, 11].
Мономолекулярный слой сурфактанта покрывает альвеолярный эпителий, который, в свою очередь, состоит из альвеолоцитов I и II типа [12].
Сурфактант изменяет степень поверхностного натяжения поверхностного слоя жидкости в альвеолах, в четкой корреляции изменения площади альвеол; пул сурфактанта, его состав контролируются несколькими физиологическими процессами, в том числе секрецией, обратным захватом и утилизацией альвеолоцитами II типа и деградацией альвео-лоцитами как I, так и II типа, а также макрофагами [9, 13, 14]. Компоненты сурфактанта синтезируются в эндоплаз-матическом ретикулуме альвеолоцитов II типа и далее транспортируются в комплекс Гольджи, где они будут модифицированы. Фосфолипидные и белковые компоненты сурфактанта хранятся в пластинчатых тельцах до момента экзоцитоза. Сурфактант формируется в трубчатый миелин, который может сохраняться в виде пула для последующего использования или непосредственно к границе воздух-жидкость, образуя пленку, поддерживающую стабильность альвеол. Инактивация сурфактанта в альвеолах происходит без значительных изменений количества его компонентов. Переработанные фосфолипиды возвращаются назад к альвео-лоцитам II типа и будут храниться в пластинчатых тельцах до необходимости повторного использования [15, 16].
Легочный сурфактант представляет собой сложную смесь из липидов и белков [9, 13, 16]. Около 90% сурфактанта - липиды; 80-85% из них - фосфолипиды, 5-10% являются нейтральными липидами, а 10% - белками [15-18].
Контактная информация:
Харламова Ольга Сергеевна - аспирант лаб. неотложной терапии НИИТПМ - филиала ИЦиГ, зав. терапевтическим отд-нием ГБУЗ НСО ГКБ №25. Тел.: +7(383)276-75-22, +7(913)068-33-13; e-mail: olga.khar-lamova2016@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-8788-685X
Фосфатидилхолин - преобладающий фосфолипид сур-фактанта, он составляет около 75-80% от общего числа фосфолипидов. Эта фракция липидов высококонсервативна у разных видов млекопитающих [9, 19].
Основным поверхностно-активным компонентом фос-фатидилхолина (около 50%) является дипальмитоилфосфа-тидилхолин, и это в значительной степени обеспечивает поверхностное натяжение. На долю фосфатидилглицерола и фосфатидилинозитола приходится порядка 8-15%, также описаны другие фосфолипиды и нейтральные липиды [15].
Сурфактантные белки представлены белками: SP-A (~5,3%), SP-D (~0,6%), SP-B (~0,7%) и SP-C (~0,4%). Все белки сурфактанта обладают способностью к интернализации [18, 19]. Основная функция ПАВ реализуется за счет содержания как раз этих четырех связанных белков, каждый из которых в отдельности относительно хорошо изучен [16, 18, 20].
SP-A и SP-D - более крупные гидрофильные гликопро-теины, играют значительную роль в системе защиты легких [9, 18, 21], напротив, SP-B и SP-С - полипептиды с высокой гидрофобностью, но значительно меньшие по размерам, выполняют ключевую роль в альвеолярной стабильности: снижают поверхностное натяжение, тем самым предотвращают альвеолярный коллапс [21].
Белки SP-A и SP-D относится к семейству коллектинов типа С, активно участвуют в ранней противоинфекционной защите респираторного тракта [9, 11].
SP-A, являясь частью системы врожденного иммунитета, способен посредством взаимодействия с дендритными клетками и Т-клетками регулировать иммунный ответ в легких [9, 22]. Дендритные клетки не только обладают фагоцитирующей способностью, но и (в «зрелом» виде) презен-тируют антиген Т-клеткам, а также стимулируют Т-клетки в региональных лимфатических узлах и тканях. SP-A инги-бирует пролиферацию Т-клеток двумя способами: во-первых, опосредованно, т.е. через торможение созревания дендритных клеток, во-вторых, путем прямого взаимодействия с Т-клетками. Одна из основных задач SP-A - предотвратить чрезмерную активацию каскадов воспалительного ответа, что потенциально может привести к повреждению легочной ткани и, как следствие, к нарушению газообмена [23]. SP-A опосредует механизмы аллергических реакций в легких, участвуя в непосредственной элиминации аллергена [24].
SP-A представлен двумя генными продуктами: SP-A1 и SP-A2. Генетический локус SP-A человека расположен на хромосоме 10 и представлен двумя функциональными генами - sftpa1 (или SP-A1) и sftpa2 (или SP-A2), расположенными в противоположной транскрипционной ориентации; гены SP-A1 и SP-A2 гомологичны на 94%. Функциональные различия SP-A1 и SP-A2 - в способности стимулировать фагоцитоз и в ингибировании секреции сурфактанта, а также в способности стимулировать продукцию фактора некроза опухолей а (ФНО-а) [9, 25].
Октодекамеры SP-A1 и биологически более активный SP-A2 состоят из шести тримеров, связанных дисульфид-ными связями. Каждый тример SP-A человека состоит из двух молекул SP-A1 и одной молекулы SP-A2 [26]. Однако тримеры могут состоять только из одного SP-A варианта и также могут обладать функциональной активностью. SP-A состоит из четырех доменов: N-терминальная последовательность, коллагеноподобный домен, углевод-узнающий домен (CRD, Carbohydrate Recognition Domain), «шейка» между коллагеноподобным и углевод-узнающим доменами. Различия в аминокислотной последовательности между вариантами SP-A1 и SP-A2 локализуются в коллагеноподоб-ном домене [9, 27]. Наиболее важное различие в структуре
SP-A1 и SP-A2 - аминокислотная позиция 85 коллагенопо-добного домена белка SP-A, где SP-A1 имеет цистеин, а SP-A2 - аргинин. Дополнительный цистеин в SP-A1 может быть вовлечен в формирование межтримерной или внутри-тримерной дисульфидной связи и может отвечать за различия в олигомеризации SP-A1 и SP-A2 [25].
Белок SP-D, так же как SP-A, играет ключевую роль в легких, в системе гуморального и врожденного иммунитета; связывает широкий спектр патогенных микроорганизмов, подавляет рост микроорганизмов, участвует в повреждении бактериальной мембраны, стимулирует фагоцитоз, хемотаксис, регулирует экспрессию цитокинов и продукцию свободных радикалов [28]. SP-D обеспечивает взаимодействие с патогенными микроорганизмами (как грамотрицательными, такими как Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli и Haemophilus influenzaе, так и грамполо-жительными, микобактериями, вирусами, в том числе вирусом гриппа, грибами), выступая в качестве аттрактанта для иммунных клеток, тем самым выполняя классические опсо-низирующие функции [9, 28].
Так же, как SP-А, SP-D является членом группы III коллектинов С-типа и состоит из уже упомянутых четырех основных областей. Домены соединяются вместе, чтобы образовать тример. В SP-А эти тримеры образуют октдекамер, а в SP-D они образуют додекамер [25, 26].
Белки SP-А и SP-D играют колоссальную роль в каскаде и моделировании воспалительных реакций. SP-D регулирует клиренс апоптотических клеток и телец, а также тормозит высвобождение цитокинов и других провоспали-тельных продуктов [9, 29]. SP-А и SP-D посредством взаимодействия с миелопероксидазой увеличивают апоптоти-ческую активность нейтрофилов [30]. SP-А регулирует сигнальные пути в макрофагах при микробном распознавании, причем дифференцированно - за счет контроля экспрессии генов в ответ на критические сигнальные события в клетках [31].
Изменения в структуре легочного сурфактанта при пневмонии. Роль SP-A и SP-D в патогенезе пневмонии
На сегодняшний день достаточно много указаний на то, как меняется структура сурфактанта и его компонентов, в частности его белков SP-A и SP-D, при респираторной инфекции [9, 18, 32, 33]. Патогенные микроорганизмы, попадая в дыхательные пути, изменяют поверхностный баланс несколькими механизмами, что приводит к непосредственному снижению содержания апопротеина и липидных компонентов внутри альвеол, а также к деградации коллектинов [33, 34, 35].
Синегнойная палочка синтезирует протеазы IV типа и эластазы, которые посредством углевод-узнающего домена обеспечивают деградацию белков SP-A и SP-D [36, 37]. Протеазы IV типа также активны в отношении SP-B, что приводит к нарушению функции всей системы легочного сур-фактанта [37]. Синегнойная палочка способствует снижению уровня поверхностных фосфолипидов путем ин-гибирования транскрипции генов, также ингибирует транскрипцию генов SP-B и SP-C, что усугубляет устойчивость поверхностного натяжения [37]. Помимо этого происходит ингибирование синтеза фосфолипидов за счет секреции ли-пополисахаридов грамотрицательными бактериями. Дополнительно бактериальное угнетение синтеза ПАВ еще и косвенное - за счет синтеза собственных цитокинов, в том числе ФНО-а [9, 35, 37, 38].
Публикуется все больше данных, указывающих, что гидрофильные белки SP-A и SP-D играют ключевую роль в моделировании иммунного ответа. Это и возможность агрегировать и контролировать клиренс патогенов, и возможность корригировать функции макрофагов [9, 35, 39]. Оба белка, как уже сказано, способны связываться с множеством различных патогенов: грамотрицательные и грамположитель-ные бактерии, микобактерии, грибы и дрожжи, микоплазмы и вирусы [39]. Различные конфигурации SP-A и SP-D, их многомерная структура позволяют дифференцированно связывать и распознавать посредством углевод-узнающего домена широкий спектр микробных агентов [40]. Лиганды и рецепторы SP-A и SP-D и их различные иммунологические эффекты представлены на рисунке (см. цветную вклейку) [9].
Опсонизация и аггрегация патогенных микроорганизмов белками SP-A и SP-D способствуют последующему фагоцитозу и киллингу как грамотрицательных, так и грамположи-тельных бактерий [9, 39, 40]. SP-A и SP-D взаимодействуют со Streptococcus, P. aeruginosa, H. influenzae, P. carinii, K.pneumoniae. [41]. Как показано на рисунке, белок наружной мембраны P2 (OMP P2) H. influenzae связывается с SP-A, аналогично липоарабино-маннан микобактерий туберкулеза (LAM) связывается с SP-D. SP-А и SP-D связываются с микробными лигандами посредством различных структур: SP-D через основные олигосахариды, в то время как SP-А связывается с липидами домена [34, 41].
Было показано, что большинство классов иммуноглобулинов (Ig) связывается или агрегируется с SP-A и/или SP-D [42].
Другим классом лигандов, взаимодействующих как с SP-A, так и с SP-D, является домен врожденного иммунитета - фагоцитарный рецептор, богатый цистеином (SRCR), который связывается с широким спектром патогенов, таких как стрептококки и Helicobacter pylori, вирусы гриппа и вирус иммунодефицита человека, а также с белками защиты слизистой оболочки [9, 16, 41].
Несколько лигандов, описанных в литературе, имеет сродство только к SP-D. Это дефенсины из нейтрофилов, которые посредством взаимодействия с SP-D снижают ин-фекционность вирусов с оболочкой. Также и декорин, про-теогликан, являющийся компонентом соединительной ткани, связывается с коллагеновыми фибриллами I типа и играет роль в сборке матрикса [9].
Рецепторы клеточной поверхности или трансмембранные белки необходимы для обеспечения широкой нисходящей иммунной функции белков сурфактанта SP-A и SP-D, они также представлены на рисунке. Так, взаимодействие с рецептором SIRPa приводит к снижению активации транскрипционного ядерного фактора (NF-kB) и в итоге будет снижать продукцию провоспалительных цитокинов и активацию альвеолярных макрофагов [9, 16, 24]. В случае легочной инфекции CRD-домен связан с микробными лиган-дами и поэтому его связь с SIRPa становится невозможной [9, 42]. Однако появляется возможность связывания колла-геноподобного домена с рецепторами кальретикулин/CD91 (CD, cluster of differentiation, кластер дифференцировки), что стимулирует активацию NF-kB и повышает продукцию провоспалительных цитокинов и активацию альвеолярных макрофагов [24].
Также SP-А и SP-D обладают антимикробным действием за счет значительного увеличения проницаемости их мембран [9, 37, 42]. Взаимодействие SP-А и Staphylococcus aureus является более специализированным в сравнении с другими бактериями путем взаимодействия с рецептором
210 SP-A. Этот рецептор используется также для взаимодействия и последующего фагоцитоза Mycobacterium bovis [43]. Белки SP-А и SP-D оба способны связываться с Mycoplasma pneumoniae [44]. SP-А активен в ограничении про-воспалительных биологических сигналов, запускаемых M. pneumoniae, а также выступает в качестве ингибирую-щего рост сигнала для микроорганизма [45]. SP-А и SP-D также посредством CRD-домена участвуют в связывании и элиминации грибов и дрожжей. Порой это взаимодействие приводит к ингибированию роста, например, в случае с Candida albicans и Aspergillus fumigates [46].
Другим важным белковым рецептором для SP-A является рецептор C1q (ClqRp), который моделирует фагоцитоз. ClqRp, известный как CD93, экспрессируется на клетках миелоидного происхождения. P. Steinberger и соавт. (2002 г.) показали, что клетки, экспрессирующие CD93, обладают повышенной способностью связывать Clq, что опосредует усиление фагоцитоза в моноцитах [47].
Важным подтверждением того, что сурфактантные белки оказывают важные модулирующие эффекты во время грамотрицательной инфекции, является взаимодействие с CD14, присутствующим на макрофагах и тканевых моноцитах, действующим как корецептор с TLR-4 (То11-по-добный рецептор) для липополисахарида, основного компонента клеточной стенки грамотрицательных бактерий (LPS), что приводит к значительной воспалительной реакции. Когда SP-A и SP-D взаимодействуют в качестве лигандов с CD14, в результате снижается экспрессия ФНО-а, интерлейкином (ИЛ)-1а и ИЛ-lß, а также активность связывания ДНК NF-kB [48].
TLR являются важными рецепторами врожденной иммунной системы. SP-A и SP-D являются лигандами как для TLR-2, так и для TLR-4. Оба рецептора присутствуют на клеточной поверхности и модулируют внутриклеточную передачу сигналов либо через MyD88, либо с помощью адаптеров TRAF, что в конечном итоге увеличивает транскрипцию белка цитокинами [49].
Одним из недавно описанных рецепторов является рецептор, ассоциированный с остеокластами (OSCAR), который связывается с коллагеновым доменом SP-D, в результате увеличивается секреция ФНО-а [9].
Сывороточные уровни белков сурфактанта SP-А и SP-D как диагностический и прогностический биомаркер при пневмонии
Всемирная организация здравоохранения определяет биомаркер как любую субстанцию, структуру или процесс, которые могут быть измерены в организме или по продукции и влиянию которых можно прогнозировать заболеваемость или исход болезни. В более широком смысле, биомаркер - это почти любое измерение, отражающее взаимодействие между биологической системой и потенциальной угрозой, которая может быть химической, физической или биологической. Ответ может быть функциональным и физиологическим, биохимическим на клеточном уровне или на уровне молекулярного взаимодействия [50].
Большинство проведенных исследований (более 200 публикаций за последние 10 лет) касается уровней белков сур-фактанта SP-А и SP-D при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРД С) разной этиологии (важно, что до 80% ОРДС на фоне пневмонии), значительно меньшее число публикаций - по хроническим заболеваниям легких и единичные - в отношении ВП [23, 51].
Одним из первых в 1999 г. K. Greene и соавт. описали сложные изменения протеинов сурфактанта при ОРДС [52]. В исследовании было показано, что в начале экссудативной фазы уровень SP-А и SP-В снижался в бронхоальвеолярной лаважной жидкости, при этом концентрация SP-D оставалась стабильной, что могло означать активное потребление поверхностно-активных белков и/или одновременное снижение синтеза ввиду клеточных повреждений. Интересно, что уровень белков в сыворотке крови не коррелировал с уровнями белков в бронхоальвеолярной лаважной жидкости для SP-А и SP-D в течение первых 7 дней после установления диагноза, и именно в бронхоальвеолярной лаважной жидкости сурфак-тантные белки являются маркерами для выживания (при отметке выше 1,2 мкг/мл). Здесь же отмечено, что повышенный плазменный уровень SP-A также является фактором риска неблагоприятного прогноза у пациентов с вторичным ОРДС на фоне сепсиса, аспирационного синдрома, но не при травматическом повреждении легких. Последующее исследование той же группы установило связь сывороточных уровней других сурфактантных белков с риском развития ОРДС [51, 52]. Схожие результаты получены A. Bersten и соавт. - корреляция плазменных уровней SP-В с риском развития ОРДС [53]. Последующее крупное лонгитюдное исследование (565 случаев) с использованием многофакторного анализа для определения клинических исходов, основанных на плазменных уровнях SP-А и SP-D [54], не выявило корреляций любого клинического исхода с уровнями сурфактант-ных белков. Однако более высокие базовые концентрации SP-D в плазме крови были связаны с более высокой смертностью и тяжелым течением инфекции нижних дыхательных путей, осложненным искусственной вентиляцией легких, присоединением полиорганной недостаточности. В другом исследовании получены данные, что полиморфизм в SP-D связан с увеличением риска развития ОРДС у женщин, что подтверждает важность протеинов сурфактанта в гомеостазе легких и их роли в развитии ОРДС [55]. Приведенные данные позволяют предположить, что при нарушении альвеолярно-капиллярной мембранной проницаемости происходит попадание SP-A в плазму крови, что и является маркером повреждения эпителия легких.
В единичных исследованиях уровня белка SP-D у пациентов с ВП по сравнению со здоровыми показаны не только наличие более высокого показателя, но и прямая связь этого белка в отношении развития жизнеугрожающих осложнений и летальности при ВП [56, 57]. По сведениям исследования группы Ovidius в 2016 г., пациенты с тяжелой ВП имели достоверно более высокие уровни SP-D по сравнению с пациентами с нетяжелой ВП, и установлено, что SP-D яв-
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Чучалин А.Г., Синопальников А.И. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010;12(3):186-7 [Chuchalin AG, Sinopal'nikov AI, et al. Community-acquired pneumonia in adults: practical recommendations for diagnosis, treatment and prevention. Klinicheskaya mikrobi-ologiya i antimikrobnaya khimioterapiya. 2010;12(3):186-7 (In Russ.)].
2. Troeger C, Forouzanfar M, Rao PC, et al. Estimates of the global, regional, and national morbidity, mortality, and aetiologies of lower respiratory tract infections in 195 countries: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Infect Dis. 2017;17:1133-61.
3. Cвод по РФ, январь-ноябрь 2017 г. /http://rospotrebnadzor.ru/ Ссылка активна на 30.01.2020. https://rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-materials/statictic_details.php?ELEMENT_ID=11277 [Summary of the
ляется значимым предиктором для долгосрочной смертности по сравнению с С-реактивным белком и прокальцитони-ном [58]. Для ЭР-А при ВП исследования также немногочисленны. В исследовании Э. Spadaro и соавт. в 2019 г. не показано достоверных различий общего уровня ЭР-А у пациентов с ВП и группой контроля без бронхолегочной патологии, однако в том же исследовании было показано отличие сывороточных уровней ЭР-А у пациентов с ВП в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа от группы пациентов только с ВП [59].
В качестве биомаркеров сывороточные уровни ЭР-А и ЭР^ определены и для других легочных заболеваний, включая хроническую обструктивную болезнь легких [60], прогрессирующий системный склероз [61], интерстициальные заболевания легких (в том числе ассоциированные с ревматоидным артритом) [62], саркоидоза [63], играют важную роль в дифференциальной диагностике и имеют прогностическое значение. В настоящий момент отсутствуют данные о связи сывороточных уровней белков сурфактанта с известными прогностически значимыми маркерами заболеваний легких, а также с иными клинико-лабораторными характеристиками при патологии дыхательной системы. Не установлена связь сывороточного уровня белков с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, метаболическими нарушениями, заболеваниями желез внутренней секреции.
В заключение следует отметить, что на сегодняшний день много известно о структуре ЭР-А и ЭР^, их роли в каскаде иммунопатологических реакций, механизмах поддержания поверхностного натяжения пленки тканевой жидкости, покрывающей альвеолярный эпителий, при пневмониях разной этиологии, а также о том, насколько разрушительными для организма могут быть нарушение структуры и функции ЭР-А и ЭР^. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы полностью понять биологическую и клиническую значимость ЭР-А и ЭР^ при заболеваниях легких, как острых, так и хронических. В свете этого перспективно дальнейшее клиническое исследование уровней сывороточных ЭР-А и ЭР^ и их ассоциаций с клинико-лабораторными, инструментальными характеристиками. Разработка новых подходов оптимизации использования этих белков поможет оптимизации дифференциальной диагностики и стратификации риска ВП.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Материал статьи является частью бюджетной темы НИИТПМ - филиала ИЦиГ СО РАН, работа выполнена по Государственному заданию в рамках бюджетной темы
№АААА-А17-117112850280-2.
Russian Federation, January-December 2018 /http://rospotrebnadzor.ru/. The link is active on 30.01.2020. https://rospotrebnadzor.ru/activities/ statistical-materials/statictic_details.php?ELEMENT_ID=11277 (In Russ.)].
4. Modified IDSA/ATS minor criteria for severe community-acquired pneumonia best predicted mortality. Medicine (Baltimore). 2019;98(33):e16914. doi: 10.1097/md.0000000000016914
5. Welte T. Risk factors and severity scores in hospitalized patients with community-acquired pneumonia: prediction of severity and mortality. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012;31(1):33-47. doi: 10.1007/s10096-011-1272-4
6. Fauci AS, Morens DM. The perpetual challenge of infectious diseases. N Engl J Med. 2012;366(5):454-61. doi: 10.1056/nejmra1108296
7. Capelastegui A, España PP, Bilbao A, et al. Etiology of community-acquired pneumonia in a population-based study: link between etiology and patient characteristics, process-of-care, clinical evolution and outcomes. BMC Infect Dis. 2012;12(1):134. doi: 10.1186/1471-2334-12-134
8. Blasi F, Mantero M, PierAchille S, Tarsia P. Understanding the burden of pneumococcal disease in adults. Clin Microbiol Infect. 2012;18(Suppl.5):7-14. doi: 10.1111/j.1469-0691.2012.03937.x
9. Vieira F, Kung J, Bhatti F. Structure, genetics and function of the pulmonary associated surfactant proteins A and D: The extra-pulmonary role of these C type lectins. Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger. 2017;211:184-201. doi: 10.1016/j.aanat.2017.03.002
10. Christmann U, Buechner-Maxwell VA, Witonsky SG, Hite RD. The role of pulmonary surfactant in respiratory diseases: Current knowledge in large animal health. J Vet Intern Med. 2009;23:227-42. doi: 10.1111/j.1939-1676.2008.0269.x
11. Mulugeta S, Beers MF. The surfactant protein C: its unique properties and emerging immunomodulatory role in the lung. Microbes Infect. 2006;8:2317-23. doi: 10.1016/j.micinf.2006.04.009
12. Orgeig S, Hiemstra PS, Veldhuizen EJ, et al. Recent advances in alveolar biology: evolution and function of alveolar proteins. Respir Physiol Neu-robiol. 2010;173(Suppl.):S43-S54. doi: 10.1016/j.resp.2010.04.023
13. Schmidt R, Markart P, Ruppert C, et al. Time-dependent changes in pulmonary surfactant function and composition in acute respiratory distress syndrome due to pneumonia or aspiration. Respir Res. 2007;8:55. doi: 10.1186/1465-9921-8-55
14. Barreira ER, Precioso AR, Bousso A. Pulmonary surfactant in respiratory syncytial virus bronchiolitis: a role in the pathogenesis and clinical manifestations. Pediatr Pulmonol. 2010. doi: 10.1002/ppul.21395
15. Mingarro I, Lukovic D, Vilar M, Perez-Gil J. Synthetic pulmonary surfactant preparations: new developments and future trends. Kerr Med Chem. 2008;15:393-403. doi: 10.2174/092986708783497364
16. Haagsman HP, Hogenkamp, van Eijk M, Veldhuizen EJ. Surfactant col-lectins and innate immunity. Neonatology. 2008;93(4):288-94. doi: 10.1159/000121454
17. Picardi MV, Cruz, Orellana G, Perez-Gil J. Phospholipid packing and hydration in pulmonary surfactant membranes and films, as perceived laurdan. Biochim Biophys Acta. 2011;1808:696-705. doi: 10.1016/j.bbamem.2010.11.019
18. Schurch D, Ospina OL, Cruz A, Perez-Gil J. Combined and Independent Action of Proteins SP-B and SP-C in the Surface Behavior and Mechanical Stability of Pulmonary Surfactant Films. Biophys J.2010;99:3290-9. doi: 10.1016/j.bpj.2010.09.039
19. Bates SR, Dodya C, Tao JQ, Fisher AB. Surfactant protein plays a role in pulmonary surfactant clearance: Evidence using surfactant protein-A gene-targeted mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2008;294:L325-33. doi: 10.1152/ajplung.00341.2007
20. Ikegami M, Grant S, Korfhagen T, et al. Surfactant protein-D regulates the postnatal maturation of pulmonary surfactant lipid pool sizes. JAppl Physiol. 2009;106:1545-52. doi: 10.1152/japplphysiol.91567.2008
21. Blanco O, Perez-Gil J. Biochemical and pharmacological differences between preparations of exogenous natural surfactant used to treat Respiratory Distress Syndrome: role of the different components in an efficient pulmonary surfactant. Eur J Pharmacol. 2007;568:1-15. doi: 10.1016/j.ejphar.2007.04.035
22. Curstedt T, Johansson J. Different effects of surfactant proteins B and C - implications for development of synthetic surfactants. Neonatology. 2010;97:367-72. doi: 10.1159/000297767
23. Chroneos ZC, Sever-Chroneos Z, Shepherd VL. Pulmonary surfactant: an immunological perspective. Cell Physiol Biochem. 2010;25:13-26. doi: 10.1159/000272047
24. Pastva AM, Wright JR, Williams KL. Immuno- modulatory roles of surfactant proteins A and D: implications in lung disease. Proc Am Thorac Soc. 2007;4:252-7. doi: 10.1513/pats.200701-018aw
25. Muhlfeld C, Becker L, Bussinger C, et al. Exogenous surfactant in is-chemia/reperfusion: effects on endogenous surfactant pools. J Heart Lung Transplant. 2010;29:327-34. doi: 10.1016/j.healun.2009.07.019
26. Alcorn JF, Wright JR. Degradation of pulmonary surfactant protein D by Pseudomonas aeruginosa elastase abrogates innate immune function. J Biol Chem. 2004;279:30871-9. doi: 10.1074/jbc.m400796200
27. Hickman-Davis JM, Fang FC, Nathan C, et al. Lung surfactant and reactive oxygen-nitrogen species: antimicrobial activity and host-pathogen
interactions. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2001;281:L517-L523. doi: 10.1152/ajplung.2001.281.3.l517
28. Kishore U, Greenhough TJ, Waters P, et al. Surfactant proteins SP-A and SP-D: structure, function and receptors. Mol Immunol. 2006;43:1293-315. doi: 10.1016/j.molimm.2005.08.004
29. Kong XN, Yan HX, Chen L, et al. Lps-induced down-regulation of signal regulatory protein-alpha contributes to innate immune activation in macrophages. J Exp Med. 2007;204:2719-31. doi: 10.1084/jem.20062611
30. Lhert F, Yan W, Biswas SC, Hall SB. Effects of hydrophobic surfactant proteins on collapse of pulmonary surfactant monolayers. Biophys J. 2007;93:4237-43. doi: 10.1529/biophysj.107.111823
31. Pavlovic J, Papagaroufalis C, Xanthou M, et al. Genetic variants of surfactant proteins a, b, c, and d in bronchopulmonary dysplasia. Dis Markers. 2006;22:277-91. doi: 10.1155/2006/817805
32. LeVine AM, Hartshorn K, Elliott J, et al. Absence of sp-a modulates innate and adaptive defense responses to pulmonary influenza infection. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2002;282:L563-72. doi: 10.1152/ajplung.00280.2001
33. Botas C, Poulain F, Akiyama J, et al. Altered surfactant homeostasis and alveolar type ii cell morphology in mice lacking surfactant protein D. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:11869-74. doi: 10.1073/ pnas.95.20.11869
34. Ikegami M, Grant S, Korfhagen T, et al. Surfactant protein-d regulates the postnatal maturation of pulmonary surfactant lipid pool sizes. J Appl Physiol. 2009;106:1545-52. doi: 10.1152/japplphysiol.91567.2008
35. Guillot L, Epaud R, Thouvenin G, et al. New surfactant protein c gene mutations associated with diffuse lung disease. J Med Genet. 2009;46:490-4. doi: 10.1136/jmg.2009.066829
36. Maritano D, Sugrue ML, Tininini S, et al. The stat3 isoforms alpha and beta have unique and specific functions. Nat Immunol. 2004;5:401-9. doi: 10.1038/ni1052
37. LeVine AM, Kurak KE, Bruno MD, et al. Surfactant protein-a-deficient mice are susceptible to pseudomonas aeruginosa infection. Am J Respir Cell Mol Biol. 1998;19:700-8. doi: 10.1165/ajrcmb.19.4.3254
38. Matsuzaki Y, Besnard V, Clark JC, et al. STAT3 Regulates ABCA3 Expression and Influences Lamellar Body Formation in Alveolar Type II Cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2008;38:551-8. doi: 10.1165/rcmb.2007-0311oc
39. Bailey TC, Da Silva KA, Lewis JF, et al. Physiological and inflammatory response to instillation of an oxidized surfactant in a rat model of surfactant deficiency. J Appl Physiol. 2004;96:1674-80. doi: 10.1152/japplphysiol.01143.2003
40. Jiang F, Caraway NP, Nebiyou Bekele B, et al. Surfactant protein a gene deletion and prognostics for patients with stage i non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2005;11:5417-24. doi: 10.1158/1078-0432. ccr-04-2087
41. Lhert F, Yan W, Biswas SC, Hall SB. Effects of hydrophobic surfactant proteins on collapse of pulmonary surfactant monolayers. Biophys J. 2007;93:4237-43. doi: 10.1529/biophysj.107.111823
42. Wofford J, Wright J. Surfactant protein A regulates IgG-mediated phagocytosis in inflammatory neutrophils. Am J Physiol Lung Cell Molecular Physiol. 2007;293(6):L1437-L1443. doi: 10.1152/ajplung.00239.2007
43. Chroneos ZC, Sever-Chroneos Z, Shepherd VL. Pulmonary surfactant: an immunological perspective. Cell Physiol Biochem. 2010;25:13-26. doi: 10.1159/000272047
44. Wang Y, Kuan PJ, Xing C, et al. Genetic defects in surfactant protein a2 are associated with pulmonary fibrosis and lung cancer. Am J Hum Genet. 2009;84:52-9. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.11.010
45. Foreman MG, DeMeo DL, Hersh CP, et al. Polymorphic variation in surfactant protein b is associated with copd exacerbations. Eur Respir J.2008;32:938-44. doi: 10.1183/09031936.00040208
46. Schuerman FA, Griese M, Gille JP, et al. Surfactant protein b deficiency caused by a novel mutation involving multiple exons of the sp-b gene. Eur J Med Res. 2008;13:281-6.
47. Steinberger P, Szekeres A, Wille S, et al. Identification of human CD93 as the phagocytic C1q receptor (C1qRp) by expression cloning. JLeukocBiol. 2002;71:133-40.
48. Herrmannova K, Trojanek M, Havlickova M, et al. Clinical and epi-demiological characteristics of patients hospitalized with severe influenza in the season 2012-2013. Epidemiol Mikrobiol Immunol. 2014;63(1):4-9. doi: 10.2807/1560-7917.ES2014.19.9.20729
49. Wu X, Zhao G, Lin J et al. The production mechanism and immunosuppression effect of pulmonary surfactant protein D via toll like receptor 4 signaling pathway in human corneal epithelial cells during Aspergillus fumigatus infection. Int Immunopharmacol. 2015;29(2):433-9. doi: 10.1016/j.intimp.2015.10.018
50. WHO International Programme on Chemical Safety. Biomarkers in risk assessment: validity and validation. http://www.inchem.org/documents/ ehc/ech/ech222.htm
51. Matthay MA, Ware LB, Zimmerman GA. The acute respiratory distress syndrome. J Clin Invest. 2012;122(8):2731-40. doi: 10.1172/JCI60331
52. Greene KE, Mason RJ, Parsons PE. Serums, surfactant protein-levels predicting the development of ARDS in patients at risk. Chest. 1999;116(1 external):90-x-91S. doi: 10.1378/chest.116.suppl_1.90s-a
53. Bersten AD, Hunt T, Nicholas TE. Elevated plasma surfactant protein-B predicts the development of acute respiratory distress syndrome in patients with acute respiratory failure. J Respir Crete Medicaid. 2001;164(4):648-52. doi: 10.1164/ajrccm.164.4.2010111
54. Eisner D, Parsons R, Matthay MA, Green K. Plasma surfactant protein substances and clinical outcomes in patients with acute lung injury. Thoracic Cell. 2003;58(11):983-8. doi: 10.1136/thorax.58.11.983
55. Gong MN, Wei Z, Xu LL, et al. Polymorphism in the surfactant protein-B gene, sex, and the risk of direct damage to the lung and ARDS. Chest. 2004;125(1):203-11. doi: 10.1378/chest.125.1.203
56. Leth-Larsen R, Nordenbaek C, Tornoe I, et al. Surfactant protein D (SP-D) serum levels in patients with community-acquired pneumonia. This work was supported by the Danish Medical Research Council, an EU grant, contract number: QLK2-CT-2000-0035; the Novo Nordisk Foundation; Fonden til Lregevidenskabens Fremme; Ingemann O. Bucks Foundation and the Benzon Foundation. Clin Immunol. 2003;108(1):29-37. doi: 10.1016/s1521-6616(03)00042-1
57. Garcia-Laorden MI, Rodriguez de Castro F, Sole-Violan J, et al. Influence of genetic variability at the surfactant proteins A and D in community-acquired pneumonia: a prospective, observational, genetic study. CritCare. 2011;15:R57. doi: 10.1186/cc10030
58. Spoorenberg S, Vestjens S, Rijkers G, et al. YKL-40, CCL18 and SP-D predict mortality in patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Respirology. 2016;22(3):542-50. doi: 10.1111/resp.12924
59. Spadaro S, Park M, Turrini C, et al. Biomarkers for Acute Respiratory Distress syndrome and prospects for personalised medicine. J Inflamm. 2019;16(1). doi: 10.1186/s12950-018-0202-y
60. El-Deek SE, Makhlouf HA, Saleem TH, et al. Surfactant protein D, soluble intercellular adhesion molecule-1 and high-sensitivity C-reactive protein as biomarkers of chronic obstructive pulmonary disease. Med PrincPract. 2013;22:469-74. doi: 10.1159/000349934
61. Takahashi H, Kuroki Y, Tanaka H, et al. Serum levels of surfactant proteins A and D are useful biomarkers for interstitial lung disease in patients with progressive systemic sclerosis. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:258-63. doi: 10.1164/ajrccm.162.1.9903014
62. Nishikiori H, Chiba H, Ariki S, et al. Distinct compartmentalization of SP-A and SP-D in the vasculature and lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. BMCPulm Med. 2014;14:196. doi: 10.1186/14712466-14-196
63. Ohnishi H, Yokoyama A, Kondo K, et al. Comparative study of KL-6, surfactant protein-A, surfactant protein-D, and monocyte chemoattrac-tant protein-1 as serum markers for interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:378-81. doi: 10.1164/ajrccm. 165.3.2107134
Поступила 19.02.2019
К статье О.С. Харламовой и соавт. «Сурфактантные белки A и D: роль в патогенезе вне-больничной пневмонии и возможные прогностические перспективы»
Роль SP-A и SP-D при патогенной инвазии легких [9].
Примечание. Лиганды и рецепторы для SP-A отмечены красным цветом, для SP-D - синим цветом, а рецепторы, которые могут связываться с обоими белками, отмечены фиолетовым цветом. Функция активации лиганд-рецептора также отмечается для каждого рецептора.
К статье ВД. Закиева и соавт. «Социально-экономическое бремя легочной гипертензии: актуальность оценки в России и мире»
ЛАГ-епецнфическая терапия Сопутствующая терапия Амбулаторное наблюдение Стационар
Выплаты по листкам нетрудоспособности Выплаты по инвалидности
Рис. 3. Структура прямых затрат на лечение пациентов с ХТЭАГ в течение 1 года в РФ (%) [30].
Рис. 4. Структура прямых медицинских затрат в период наблюдения у больных АГ 3-й группы (%) [34].
