CC BY
1882
СУПЕРОКСИДДИСМУТАЗЫ: СТРУКТУРА И СВОЙСТВА ВОЛЫХИНА В.Е., ШАФРАНОВСКАЯ Е.В.
ГУ «Научно-производственный центр «Институт фармакологии
и биохимии НАН Беларуси»
Резюме. Супероксиддисмутаза - один из основных ферментов антиоксидантной системы. Представляет собой группу металлоферментов, катализирующих реакцию дисмутации супероксидных анион-радикалов, поддерживая их концентрацию в клетке на низком уровне, и уменьшают вероятность образования еще более активного синглетного кислорода. В зависимости от иона металла в активном центре фермента различают несколько изоферментов СОД, среди которых наибольшей активностью обладает Cu-, Zn-СОД.
Экстрацеллюлярную изоформу считают основным регулятором метаболизма монооксида азота. Экспериментально и клинически показана эффективность препаратов супероксиддисмутазы при лечении ряда заболеваний.
Ключевые слова: биорадикалы, супероксидный анион-радикал,
супероксиддисмутаза, свободнорадикальное окисление.
Abstract. Superoxide dismutase is one of the primary enzymes of the antioxidant system. It represents the group of metalloenzymes catalyzing the reaction of dismutation of superoxide anion-radicals to keep their concentration at a low level in the cell and decrease the probability of formation of still more active singlet oxygen. Depending on metal ion in the active centre of the enzyme some superoxide dismutase isoenzymes are differentiated, among which Cu-, Zn-SOD is the most active. Extracellular isoform of enzyme is considered to be the primary regulator of nitric oxide metabolism. The efficacy of superoxide dismutase remedies in the treatment of a number of diseases was experimentally and clinically shown.
Адрес для корреспонденции: Республика Беларусь, 220141, г. Минск, ул. акад. Купревича, д.2, ГУ «Научнопроизводственный центр «Институт фармакологии и биохимии НАН Беларуси», тел. 8(017) 2637046 — Волыхина В.Е.
В нормально функционирующих клетках биорадикалы являются обычными метаболитами. Их подразделяют на несколько основных групп: активные формы кислорода (АФК), азота (АФА), хлора (АФХ) и липидов [1]. Среди активных форм кислорода выделяют супероксидный анион-радикал, образующийся при одноэлектронном восстановлении молекулы кислорода с разрывом одной из трех электронных связей.
Благодаря относительно большому полупериоду жизни, анион-радикал кислорода способен диффундировать через биологические мембраны, воздействовать на высокомолекулярные компоненты клетки (белки, нуклеиновые кислоты), оказывая на них повреждающее действие. Повреждающее действие супероксидного анион-радикала также связывают с его участием в образовании высокореакционного гидроксильного радикала (реакция Хабера-Вейса), играющего ведущую роль в процессе перекисного окисления липидов [2]. Для поддержания биорадикалов на физиологически необходимом уровне эволюционно в организме сформировалась сложная многокомпонентная система антиоксидантной защиты, включающая ферменты и низкомолекулярные соединения.
Еще в 1969 году Мак-Корд и Фридович показали, что ускорение реакции диспропорционирования анион-радикалов кислорода является
физиологической функцией белка эритрокупреина (гемокупреина) [3]. Поскольку открытый учеными фермент содержал ионы меди и цинка, то назвали его медь-, цинк-содержащей супероксиддисмутазой (Си-, 7п-СОД). Несколько позднее были обнаружены марганец - СОД и железо - СОД. Таким
образом, в зависимости от иона металла в активном центре фермента различают несколько изоферментов СОД.
Медь-, цинк-содержащая супероксиддисмутаза обнаружена практически во всех аэробных клетках. Присутствует в основном в цитозоле клетки [4], обнаружена в небольших количествах в лизосомах печени [5]. Фермент имеет молекулярный вес около ЗЗ200 Да, состоит из двух идентичных субъединиц с молекулярным весом 16300 Да [6]. Каждая субъединица содержит по одному иону меди и цинка, имеет внутри цепи дисульфидный мостик, одну сульфгидрильную группу и ацетилированную концевую аминогруппу [7]. В молекуле фермента ионы цинка и меди, взаимодействуя между собой, находятся в такой близости, что возникающие изменения в окружении одного иона влияют на окружение другого.
Для каталитической активности фермента нужны ионы меди [8]. Корреляция между абсорбцией меди и активностью медь-, цинк-СОД не выявлена [9]. Ионы цинка прямо не участвуют в реакции дисмутации и выполняют структурную роль, обеспечивая конформацию белка, необходимую для работы активного центра фермента [10]. Одновалентные анионы (хлора, гидроксила) являются конкурентными ингибиторами фермента, связывая ионы меди активного центра [11]. Фермент ингибируется цианидом [12]. Инактивация СОД перекисью водорода сопровождается люминесценцией и восстановлением цитохрома с.
Однако, при низких концентрациях перекись водорода действует как восстановитель фермента. Восстановленный фермент довольно устойчив к кислороду [13]. Обнаружено, что митохондриальная Cu-, Zn-СОД печени цыплят отличается от цитоплазматического фермента эукариот, имея свойства, близкие к марганец-СОД прокариот [14]. В легких человека обнаружена супероксиддисмутаза с молекулярным весом около 135000 Да, которая состоит из четырех идентичных не ковалентно связанных субъединиц, содержит четыре атома меди, обладает гидрофобными свойствами, ингибируется цианидом.
Константа скорости катализируемой реакции составляет 1 х 109 M-1 s-1. Хроматографией на гепарин-сефарозе разделяется на три фракции, отличающихся сродством к гепарину [15].
Два других изофермента: марганец- и железо-СОД были выделены из Escherichia coli [16]. Их молекулярный вес составляет 39500 Да и 38700 Да соответственно. Оба фермента состоят из двух субъединиц, имеют близкий аминокислотный состав [17, 18]. Если железо-содержащая
супероксиддисмутаза обнаружена только у прокариот, то Mn-СОД найдена и в матриксе митохондрий млекопитающих [4]. Молекулярный вес Mn-СОД митохондрий клеток надпочечников быка составляет 82 кДа, а ее субъединиц -по 22 кДа.
Аминокислотный состав фермента, спектр в видимой и ультрафиолетовой области схож с другими митохондриальными марганец-содержащими супероксиддисмутазами [19]. Марганец-СОД и железо-СОД прокариот не ингибируются цианидом [20], причем уровень второго фермента не зависит от присутствия кислорода и чувствителен к количеству ионов железа в питательной среде [21]. Различная локализация марганец-СОД и железо-СОД в Escherichia coli, по мнению Фридович И.В. [13], дает основание полагать, что оба фермента играют неодинаковую роль в защите от супероксидных радикалов: марганец-СОД, содержащаяся в матриксе прокариот, защищает от эндогенных, а железо-СОД периплазматического пространства функционирует, как «ловушка» экзогенных супероксидных анион-радикалов.
Позднее была обнаружена и выделена экстрацеллюлярная форма супероксиддисмутазы, которая представляет собой гликопротеид, состоящий их двух димеров, соединенных дисульфидным мостиком [22]. Каждая из 4-х субъединиц имеет молекулярную массу около 30 кДа [23], содержит ионы меди и цинка [24]. Все субъединицы фермента имеют одинаковую аминокислотную последовательность [25]. Субъединицы экстрацеллюлярной и цитоплазматической Cu-, Zn-СОД отличаются аминокислотным составом,
антигенными свойствами [23], генным локусом, кодирующим аминокислотную последовательность апофермента и более низкой каталитической активностью [1]. Если Cu-, Zn-СОД - гомодимер, каждая субъединица которого имеет четыре остатка цистеина, то экстрацеллюлярная супероксиддисмутаза -тетрамер, субъединицы которого содержат по шесть остатков цистеина [25, 26]. Экстрацеллюлярная СОД присутствует в основном во внеклеточных пространствах [26].
Найдена в фибробластах и глиальных клетках [27]. Является основным изоферментом плазмы, лимфы, синовиальной жидкости [28]. Высокий уровень экстрацеллюлярной супероксиддисмутазы обнаружен в легких, сердце [29], почках, плаценте [30]. Ингибируется цианидом, инактивируется перекисью водорода [31]. Ионы железа блокируют секрецию фермента [32]. Экстрацеллюлярная форма обладает высоким сродством к определенным гликозаминогликанам, таким как гепарин и сульфат гепарина [33]. В зависимости от степени сродства к гепарину выявлены три формы экстрацеллюлярной СОД: форма А не имеет сродство к гепарину, формы В и С обладают соответственно слабым и сильным сродством [34]. Если формы А и В находятся преимущественно в плазме, то форма С связана с гликокаликсом эндотелиальных клеток сосудистой стенки и ее активность в несколько раз выше активности внутриклеточной СОД [35].
Внутривенно вводимый гепарин в больших дозах (1000 Ед/кг) вытесняет форму С с поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к росту экстрацеллюлярной СОД в плазме [1]. Связывание изофермента с гликозаминогликанами имеет электростатическую природу [36]. По мнению Ookawara T. и соавторов [37] распределение изофермента в тканях зависит от степени сродства к гепарину. После удаления гепарин-связывающего участка протеолитическим расщеплением количество супероксиддисмутазы во внеклеточной жидкости повышается [30]. Наличие у человека двух форм экстрацеллюлярной СОД (фементативно активной и ферментативно
неактивной) позволяет рассматривать фермент ввиде октамера [38], теоретически представляющего собой различные комбинации трех димеров: двух гомодимеров (aa и ii) и одного гетеродимера (ai), образованных субъединицами активной и неактивной форм. Соотношение таких субъединиц определяет ферментативную активность экстрацеллюлярной СОД [39].
Супероксиддисмутазы (СОД, КФ 1.15.1.1.) - это группа
металлоферментов, катализирующих реакцию дисмутации супероксидных анион-радикалов [24, 40], поддерживают концентрацию этих радикалов в клетке на низком уровне (10-11) [20], а также уменьшают вероятность образования синглетного кислорода, активность которого на 3-4 порядка выше активности супероксидных анион-радикалов [41]. Константа скорости реакции ферментативной дисмутации при рН 7.0 и температуре 20-25°С составляет (1.8
- 2.3) х 109 М-1 сек-1 [12] и мало зависит от величины рН в интервале 4.8-9.7 [10]. Константа скорости спонтанного дисмутирования уменьшается с увеличением рН: при рН 4.8 ее величина составляет 8.5 х 107 М-1 сек-1, при рН 7.4 - 1.2 х 105 М-1 сек-1 [12]. Среди изоформ наибольшей активностью обладает Cu-, Zn-содержащая супероксиддисмутаза.
Механизм функционирования СОД включает последовательное восстановление и окисление ионов металла переменной валентности в активном центре фермента. Фермент относится к группе антиоксидантов-катализаторов прямого действия.
Содержание и активность изоферментов в органах и тканях различно. У человека общее количество Cu-, Zn-СОД может доходить до 3900 мг. Высокий уровень Cu-, Zn-СОД и Mn-СОД обнаружен в печени, в эритроцитах, что позволяет использовать кровь в качестве источника выделения фермента. Содержание этих изоформ в органах и тканях менее варьирует по сравнению с экстрацеллюлярной Cu-, Zn-СОД, которая уступает им в количественном отношении [42]. Выявлено различное распределение изоферментов в
митохондриях печени крыс: Cu-, Zn-СОД находится в межмембранном пространстве, Mn-СОД - в матриксе и на внутренней мембране [43].
У мышей активность Cu-, Zn-СОД снижается в ряду: печень,
поджелудочная железа, почки, эритроциты, сердце, мозг, мышечная и жировая ткань. По мере убывания активности Mn-СОД исследуемые органы и ткани располагают в следующем порядке: сердце, почки, печень, мозг,
поджелудочная железа, мышечная, жировая ткань, а в эритроцитах - фермент отсутствует [44].
С возрастом имеет место значительное снижение удельной активности цитоплазматической супероксиддисмутазы в печени крыс и мышей, небольшое уменьшение в сердце, а в мозге - без изменений. При этом отмечается падение каталитической активности фермента [45]. По другим данным, у мышей супероксидазная активность с возрастом повышается во всех отделах и структурах головного мозга, за исключением гиппокампа [46]; у крыс - не изменяется в предлобной (префронтальной) коре головного мозга, в хвостатом ядре, а в теменной (париетальной) области коры и в среднем мозге уменьшается
[47].
Снижение супероксидазной активности в постмитохондриальной фракции мозга в отличие от митохондрий при старении связывают с ослаблением биосинтеза фермента и с характерными возрастными посттрансляционными изменениями, обусловленные окислительной модификацией полипептидной цепи белка [48]. Активация перекисного окисления липидов, рост количества пероксида водорода и снижение уровня глутатиона, сопровождаемое падением активности СОД, глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы в тестикулярных митохондриях крыс с возрастом, по мнению Sahoo D.K. и соавт. [49] может свидетельствовать об ослаблении антиоксидантной системы и оказывать влияние на такие физиологические функции, как стероидогенез и сперматогенез.
Семейный и спорадический амиотрофический боковой склероз может быть обусловлен мутациями в гене СОД1, кодирующий цитоплазматическую Си-, 7п-СОД. Молекулярные механизмы, приводящие к развитию патологических процессов в двигательных нейронах, а в дальнейшем и к гибели клетки, остаются до конца не изученными. Полагают, что дегенерация двигательных нейронов при аутосомно-доминантном характере наследования семейной формы вызвано не снижением активности СОД (на 30-60%), а нейротоксичностью мутированной молекулы фермента [50].
К настоящему времени известно более 60 мутаций в 43 кодонах. Большинство из них гетерозиготны с аутосомно-доминантным типом наследования, расположены в экзоне 4 и относятся к миссенс-мутациям [51, 52]. Встречаются также делеции и инсерции, приводящие к сдвигу рамки считывания и изменению длины полипептидной цепи [53].
Если в Северной Америке около 50% всех мутаций в гене СОД1 составляет А4У в кодоне 4 (замена валина на аланин) [54], то в странах Западной Европы более распространена мутация D90A (замена аспарагина на аланин), впервые обнаруженная в Швеции и Финляндии. Наследуется она по аутосомно-рецессивному типу, но в пределах одной страны могут встречаться оба типа наследования (данные по нашей республике не найдены). При этом активность фермента не изменяется [55]. В то же время имеются данные о роли мутаций, влияющие на клеточное перераспределение другого изофермента Мп-СОД у больных со спорадическими повреждениями мотонейронов, не имеющих мутации в гене СОД1 [56].
Свободнорадикальное окисление (СРО) не единственный, но наиболее известный процесс, протекающий при участии биорадикалов. Активацию СРО считают проявлением адаптации организма к действию повреждающих факторов внешней среды, а нарушение его регуляции рассматривают как один из наиболее ранних неспецифических механизмов патогенеза различных по этиологии заболеваний.
Высокая эффективность защитного действия цитозольной и экстрацеллюлярной Си-, 7п-СОД, митохондриальной Мп-СОД от окислительного стресса показана на модели ишемии-реперфузии печени [57]. По данным исследований, снижение супероксидазной активности способствует усилению гипертензии [58], развитию артрита, диабета [28], диабетической ретинопатии [59], диабетической нефропатии [60] и других патологических процессов, сопровождающихся развитием окислительного стресса.
Экстрацеллюлярной СОД отводят роль основного регулятора биоактивности монооксида азота (N0), который реагирует с анион-радикалами кислорода с образованием высокотоксичного пероксинитрита [33]. Монооксид азота синтезируется эндотелиальными клетками, макрофагами и нейтрофилами, является эндотелиальным релаксирующим фактором, поддерживает необходимый уровень вазодилятации и обладает антиагрегационной активностью, предотвращая тромбоз [61, 62].
Ингибирование образования N0 L-нитроаргинином в слизистой тонкого кишечника, повышенный расход монооксида азота при взаимодействии с супероксидом, продуцируемый эндотелиальными клетками, рост инактивации эндотелиальных вазодиляторов и накопление эндотелиальных вазоконстрикторов (эндотелин, тромбоксан, супероксид) может приводить к нарушению микроциркуляции, вазоспазмам, развитию ангиопатии, гиперхолестеринемии, атеросклероза, ишемии [62, 63]. Нарушение
микроциркуляции, развитие ишемии-реперфузии и перфузионного блока (сдавление сосудов инфильтратом, спазм и тромбоз дистального сосудистого русла, увеличение вязкости крови) являются одним из важнейших звеньев патогенеза острого панкреатита [64].
Расстройство микроциркуляции приводит к гипоксии, инициированию процесса липопероксидации, повреждающее действие которого обусловлено изменением структурно-функциональной целостности мембран, образованием
токсичных низкомолекулярных продуктов окисления (диеновых конъюгатов, гидроперекисей липидов, малонового диальдегида и других).
Инактивация катехоламинов супероксид анион-радикалами вызывает гипореактивность к экзогенным катехоламинам. Назначение супероксиддисмутазы крысам с септическим шоком восстанавливает вазопрессорную реакцию на нордареналин, позволяет устранить гипотонию и клинические проявления патологического процесса. У таких животных концентрация адреналина и норадреналина в крови значительно выше и обратно пропорциональна концентрации адренохромов - продуктов аутоокисления катехоламинов супероксидными анион-радикалами [65].
Дополнительная терапия больных с разными формами лучевого цистита, основанная на применении одного из трех выбранных препаратов (димексид, гепон и рексод), показала наибольшую эффективность препарата рекомбинантной СОД человека (Рексод) при лечении геморрагической, язвенно-некротической форм цистита, сниженного объема мочевого пузыря [66]. Назначение препарата Рексод в схему лечения острого вирусного гепатита В способствовало повышению активности СОД в нейтрофилах и мононуклеарах, что, по мнению авторов, позволяет уменьшить эффекты окислительного стресса и повысить устойчивость гепатоцитов к действию свободных радикалов [67]. У больных ревматоидным артритом и с деформирующим остеоартрозом (70% и 76% соответственно) после интраартикулярного введения супероксиддисмутазы отмечали заметные клинические улучшения [68].
Патологический процесс - это целый комплекс развивающихся в организме последовательных реакций в ответ на действие патогенного фактора и роль свободных радикалов в нем не всегда четко обозначена. При этом вклад различных звеньев СРО в развитии определенной болезни может отличаться, например, при атеросклерозе характерны реакции перекисного окисления липидов, при нейродегенеративных заболеваниях - окислительное
повреждение белков [69], а фактором их активации может служить недостаточность в организме ферментов антиоксидантной защиты.
Поэтому, поиск химических соединений, обладающих антиоксидантными свойствами, разработка на их основе новых лекарственных препаратов, действующие на все или определенные звенья свободнорадикального процесса остается актуальным и в настоящее время.
Литература
1. Костюк, В. А. Биорадикалы и биоантиоксиданты / В. А. Костюк,
A. И. Потапович. - Минск: БГУ, 2004. - 179 с.
2. Владимиров, Ю. А. Хемилюминесценция клеток животных / Ю. А. Владимиров, М. П. Шерстнев // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. - 1989.
- Т. 24. - 172 с.
3. McCord, J. M. Superoxide dismutase / J. M. McCord, I. Fridovich // The J. of Biol. Chem. - 1969. - Vol. 244, N 22. - P. 6049-6055.
4. Halliwell, B. Oxygen toxicity, oxygen radicalis, transition metals and disease /
B. Halliwell, J. M. Gutteridge // Biochem. J. - 1984. - Vol. 292. - P. 1-14.
5. Geller, B. L. Rat liver Cu,Zn-superoxide dismutase. Subcellular location in lysosomes / B. L. Geller, D. R. Winge // The J. of Biol Chem. - 1982. - Vol. 257, N
15. - P. 8945-8952.
6. Hartz, J. W. Preparation and physicochemical properties of human erythrocuprein / J. W. Hartz, H. F. Deutsch // The J. of Biol.Chem. - 1969. - Vol. 244, N 17. - P. 4565-4572.
7. Weisiger, R. A. Superoxide dismutase / R. A. Weisiger, I. Fridovich // The J. of Biol.Chem. - 1973. - Vol. 248, N 10. - P. 3582-3592.
8. Yamazaki, Y. Metalation states versus enzyme activities of Cu, Zn-superoxide dismutase probed by electrospray ionization mass spectrometry / Y. Yamazaki, T. Takao // Anal. Chem. - 2008. - Vol. 80, N 21. - P. 8246-8252.
9. Iron supplementation does not affect copper and zinc absorption in breastfed infants / M. Domellof [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2009. - Vol. 89, N 1. - P. 185190.
10. Forman, H. J. On the stability to bovine superoxide dismutase / H. J. Forman, I. Fridovich // The J. of Biol.Chem. - 1973. - Vol. 248, N 8. - P. 2645-2649.
11. Rigo, A. Competitive inhibition of Cu, Zn-superoxide dismutase / A. Rigo, R. Stevanado, P. Viglino // Biochem. and Biophys. Res. Commun. - 1977. - Vol. 79, N 3. - P. 776-783.
12. Rotilio, G. A pulse radiolysis study of superoxide dismutase / G. Rotilio, R. C. Bray, E. M. Fielden // Biochim. et Biophys. Acta. - 1972. - Vol. 268, N 2. - P. 605-609.
13. Фридович, И. В. Pадикалы кислорода, пероксид водорода и токсичность кислорода / И. В. Фридович // Свободные радикалы в биологии. - 1979. - Т. 1. -С. 7-21.
14. Bridgen, J. Evolution relationships in superoxide dismutase / J. Bridgen, J. A. Harris, F. Northrop // FEBS Letters. - 1975. - Vol. 49, N 3. - P. 392-395.
15. Marklund, S. L. Human copper-containing superoxide dismutase of high molecular weight / S. L. Marklund // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1982. - Vol. 79, N. 24.
- P. 7634-7638.
16. Gregory, E. M. Superoxide dismutases of Escherichia coli: intracellular localization and function / E. M. Gregory, F. J. Yost, I. Fridovich // J. of Bacteriol. -1973. - Vol. 115, N 3. - P. 987-991.
17. Keele, B. B. Superoxide dismutase of Escherichia coli / B. B. Keele, I. J. McCord, I. Fridovich // The J. of Biol.Chem. - 1970. - Vol. 245, N 22. - P. 6176-6181.
18. Yost, F.J., Fridovich, I. An iron-containing superoxide dismutase from Escherichia coli / F. J. Yost, I. Fridovich // The J. of Biol.Chem. - 1973. - Vol. 248, N 11. - P. 4905-4906.
19. Localization, isolation and characterization of Mn-superoxide dismutase in bovine adrenocortical cells / F. Yamakura [et al.] // Comp. Biochem. Physiol. - 1984.
- Vol. 79, N 1. - P. 33-39.
20. Gregogy, E. M. Superoxide dismutase and oxygen toxicity in a eykaryote / E. M. Gregogy, S. A. Goscin, I. Fridovich // J. of Bacteriol. - 1974. - Vol. 117, N 2.
- P. 456-460.
21. Турков, М. И. Супероксиддисмутаза: свойства и функции / М. И. Турков // Успехи современной биологии. - 1976. - Т. 81. - Вып. 3. - С. 341-355.
22. Human extracellular superoxide dismutase is a tetramer composed of two disulphide-linked dimers: a simplified, high-yield purification of extracellular superoxide dismutase / T. D. Oury [et al.] // Biochem. J. - 1996. - Vol. 317. - Pt. 1. -P. 51-57.
23. Mouse extracellular superoxide dismutase: primary structure, tissue-specific gene expression, chromosomal localization, and lung in situ hybridization / R. J. Folz [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1997. - Vol. 17, N 4. - P. 393-403.
24. Zelko, I. N. Superoxide dismutase multigene family: a comparison of the Cu, Zn-SOD (SOD1), Mn-SOD (SOD2), and EC-SOD (SOD3) gene structures, evolution, and expression / I. N. Zelko, T. J. Mariani, R. J. Folz // Free Radic. Biol. Med. - 2002. - Vol. 33, N 3. - P. 337-349.
25. The dual nature of human extracellular superoxide dismutase: one sequence and two structures / S. V. Petersen [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2003. - Vol. 100, N 24. - P. 13875-13880.
26. Increased yield of high-purity and active tetrameric recombinant human EC-SOD by solid phase refolding / K. Ryu [et al.] // Microbiol. Biotechnol. - 2008. -Vol. 18, N 10. - P. 1648-1654.
27. Marklund, S. L. Expression of extracellular superoxide dismutase by human cell lines / S. L. Marklund // Biochem. J. - 1990. - Vol. 266, N 1. - P. 213-219.
28. Skrzycki, M. Extracellular superoxide dismutase (EC-SOD)--structure, properties and functions / M. Skrzycki, H. Czeczot // Postepy Hig. Med. Dosw. (Online). - 2004. - Vol. 58. - P. 301-311.
29. Decreased pulmonary extracellular superoxide dismutase during systemic inflammation / J. Ueda [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2008. - Vol. 45, N 6. - P. 897-904.
30. Nozik-Grayck, E. Extracellular superoxide dismutase / E. Nozik-Grayck, H. B. Suliman, C. A. Piantadosi // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2005. - Vol. 37, N.
12. - P. 2466-2471.
31. Marklund, S. L. Properties of extracellular superoxide dismutase from human lung / S.L. Marklund // Biochem. J. - 1984. - Vol. 220, N 1. - P. 269-272.
32. Stralin, P. Oxidative stress, NO* and smooth muscle cell extracellular superoxide dismutase expression / P. Stralin, H. Jacobsson, S. L. Marklund // Biochim. Biophys Acta. - 2003. - Vol. 1619, N 1. - P. 1-8.
33. Extracellular superoxide dismutase (ecSOD) in vascular biology: an update on exogenous gene transfer and endogenous regulators of ecSOD / Z. Qin [et al.] // Transl. Res. - 2008. - Vol. 151, N 2. - P. 68-78.
34. Heparin-affinity patterns and composition of extracellular superoxide dismutase in human plasma and tissues / J. Sandstrom [et al.] // Biochem. J. - 1993. -Vol. 294. - Pt. 3. - P. 853-857.
35. Karlsson, K. Binding of human extracellular-superoxide dismutase C to cultured cell lines and to blood cells / K. Karlsson, S. L. Marklund // Lab. Invest. -1989. - Vol. 60, N 5. - P. 659-666.
36. Karlsson, K. Binding of human extracellular superoxide dismutase C to sulphated glycosaminoglycans / K. Karlsson, U. Lindahl, S. L. Marklund // Biochem. J. - 1988. - Vol. 256, N 1. - P. 29-33.
37. An inter-subunit disulfide bond affects affinity of human lung extracellular superoxide dismutase to heparin / T. Ookawara [et al.] // Free Radic. Res. - 2003. -Vol. 37, N 8. - P. 823-827.
38. Extracellular superoxide dismutase exists as an octamer / A. V. Due [et al.] // FEBS Lett. - 2006. - Vol. 580, N 5. - P. 1485-1489.
39. The subunit composition of human extracellular superoxide dismutase (ECSOD) regulates enzymatic activity / S. V. Petersen [et al.] // BMC Biochem. - 2007.
- Vol. 8. - P. 19.
40. Landis, G. N. Superoxide dismutase evolution and life span regulation /
G. N. Landis, J. Tower // Mech. Ageing Dev. - 2005. - Vol. 126, N 3. - P. 365-379.
41. Мерзляк, М. Н. Poль супероксидных анион-радикалов и синглетного кислорода в патологии мембран // Молекулярная патология мембранных структур. Биофизика / М. Н. Мерзляк; под ред. Ю. А. Владимирова. - Москва, 1975. - Т. 5. - С. 72-165.
42. Marklund, S. Distribution of Cu, Zn-superoxide dismutase and Mn-superoxide dismutase in human tissues and extracellular fluids / S. Marklund // Acta Physiol. Scand. - - 1980. - Vol. 492. - Suppl. - P. 19-23.
43. Okado-Matsumoto, A. Subcellular distribution of superoxide dismutases (SOD) in rat liver: Cu, Zn-SOD in mitochondria / A. Okado-Matsumoto, I. Fridovich // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, N 42. - P. 38388-38393.
44. Grankvist, K. Cu, Zn-superoxide dismutase, Mn-superoxide dismutase, catalase and glutathione peroxidase in pancreatic islets and other tissues in the mouse / K. Grankvist, S. L. Marklund, I. B. Taljedal // Biochem. J. - 1981. - Vol. 199, N 2.
- P. 393-398.
45. Reiss, U. Comparison of cytoplasmic superoxide dismutase in liver, heart and brain of aging rats and mice / U. Reiss, D. Gershon // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1976. - Vol. 73. - Is. 2. - P. 255-262.
46. Hussain, S. Age-related changes in antioxidant enzymes, superoxide dismutase, catalase, glutathione peroxidase and glutathione in different regions of mouse brain / S. Hussain, W. Jr. Slikker, S. F. Ali // Int. J. Dev. Neurosci. - 1995. -Vol. 13, N 8. - P. 811-817.
47. Age-related changes in Cu, Zn superoxide dismutase, Se-dependent and -independent glutathione peroxidase and catalase activities in specific areas of rat brain / M. R. Ciriolo [et al.] // Mech. Ageing Dev. - 1991. - Vol. 61, N 3. - P. 287297.
48. Sahoo, D. K. Rat testicular mitochondrial antioxidant defence system and its modulation by aging / D. K. Sahoo, A. Roy, G. B. Chainy // Acta Biol. Hung. - 2008.
- Vol. 59, N 4. - P. 413-424.
49. Суворова, И. Н. Возрастные особенности изменения активности супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и каталазы в мозгу крыс при иммобилизационном стрессе / И. Н. Суворова, В. В. Давыдов // Укр. 6іохім. журнал. - 2004. - Т. 76, №. 3. - P. 74-78.
50. Siddique, T. Familial amyotrophic lateral sclerosis / T. Siddique, D. Nijhawan, A. Hentati // J. Neural. Transm. - Suppl. - 1997. - Vol. 49. - P. 219-233.
51. SOD1 gene mutations in ALS patients from British Columbia, Canada: clinical features, neurophysiology and ethical issues in management / A. Eisen [et al.] // Amyotroph. Lateral. Scler. - 2008. - Vol. 9, N 2. - P. 108-119.
52. Orrell, R. W. Amyotrophic lateral sclerosis: copper, zinc-superoxide
dismutase (SOD1) gene mutations // Neuromusc. Disord. - 2000. - Vol. 10, N 1. - P. 63-68.
53. Three novel mutations and two variants in the gene for Cu, Zn-superoxide dismutase in familial amyotrophic lateral sclerosis / B. A. Hosler [et al.] // Neuromusc. Disord. - 1996. - Vol. 6, N 5. - P. 361-366.
54. Age and founder effect of SOD1 A4V mutation causing ALS / M. Saeed [et al.] // Neurology - 2009. - Vol. 72, N 19. - P. 1634-1639.
55. Cu, Zn-superoxide dismutase in D90A heterozygotes from recessive and dominant ALS pedigrees / P. A. Jonsson [et al.] // Neurobiol. Dis. - 2002. - Vol. 10, N 3. - P. 327-333.
56. Manganese-containing superoxide dismutase signal sequence polymorphism associated with sporadic motor neuron disease / G. F. Van Landeghem [et al.] // Eur. J. Neurol. - 1999. - Vol. 6, N 6. - P. 639-644.
57. Comparison of the effect of adenoviral delivery of three superoxide dismutase genes against hepatic ischemia-reperfusion injury / M. D. Wheeler [et al.] // Hum. Gene Ther. - 2001. - Vol. 12, N 18. - P. 2167-2177.
58. Inactivation of extracellular superoxide dismutase contributes to the development of high-volume hypertension / O. Jung [et al.] // Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - Vol. 27, N 3. - P.470-477.
59. Kowluru, R.A. Role of mitochondrial superoxide dismutase in the development of diabetic retinopathy / R. A. Kowluru, L. Atasi, Y. S. Ho // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - Vol. 47, N 4. - P. 1594-1599.
60. Reduction of renal superoxide dismutase in progressive diabetic nephropathy /
H. Fujita [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. - Vol. 20, N 6. - P. 1303-1313.
61. Radomski, M. W. Comparative pharmacology of endothelium-derived relaxing factor, nitric oxide and prostacyclin in platelets/ M.W. Radomski, R.M. Palmer, S. Moncada // Br. J. Pharmacol. - 1987. - Vol. 92, N 1. - P. 181-187.
62. Rubanyi, G.M. Endothelium-derived relaxing and contracting factors / G. M. Rubanyi // J. Cell Biochem. - 1991. - Vol. 46, N 1. - P. 27-36.
63. Role of nitric oxide and other endothelium-derived factors / E. Stankevicius [et al.] // Medicina. - 2003. - Vol. 39, N 4. - P. 333-341.
64. Неверов, П.С. Теоретическое обоснование и исследование возможностей совершенствования патогенетического лечения острого панкреатита / П. С. Неверов, Г. Г. Кондратенко, В. С. Кипель. - Минск: БГМУ, 2008.
65. Inactivation of catecholamines by superoxide gives new insights on the pathogenesis of septic shock / H. Macarthur [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -2000. - Vol. 97, N 17. - P. 9753-9758.
66. Бардычев, М. С. Лучевые циститы и их лечение с применением гепона -иммуномодулятора с противовоспалительной активностью / М. С. Бардычев, О. В. Терехов // Фарматека: Межд. мед. журн. - 2004. - № 12. - С. 65-68.
67. Влияние экзогенной супероксиддисмутазы на активность супероксиддисмутазы в нейтрофилах и мононуклеарах у больных острым гепатитом / М. В. Коробова [и др.] // Биомед. журн.: Medline. ru. - Т. 5. - Ст. 7. -
С. 36-39.
68. Керимов, З. А. Интраартикулярное применение супероксиддисмутазы / орготеина / в терапии ревматоидного артрита и деформирующего остеоартроза / З. А. Керимов // Локальная терапия при ревматических заболеваниях: материалы всес. конф. ревматологов. - М., 1988. - C. 14.
69. Зайцев, В. Г. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия / В. Г. Зайцев, О. В. Островский, В. И. Закревский // Эксперим. клин. фармакол. - 2003. - Т.
66, №. 4. - С. 66-70.
