CC BY
55
УДК 616.2-002.1-018.7-053.2:615.33
АБАТУРОВ А.Е.1, КОСТЮЧЕНКО A.C.2, КВИТНИЦКАЯ Т.П.2, ИВАШИНА В.И.2
1Анепропетровская государственная медицинская академия
2КУ «Городская детская клиническая больница № 1», г. Днепропетровск
СУМАМЕД® — АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ ВЫБОРА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ
Резюме. В научном обзоре представлены данные, позволяющие считать, что азитромицин (Сумамед®) является эффективным антибиотическим средством с выраженным бактериостатическим действием. Сумамед® в связи с наличием детских форм препарата, высоким уровнем безопасности и комплай-ентности терапии может быть рекомендован в качестве стартового препарата для лечения острых инфекционных заболеваний как верхних, так и нижних дыхательных путей у детей. Ключевые слова: острые респираторные инфекции, макролиды, азитромицин, Сумамед®, дети.
Введение
Наблюдаемый в последнее время выраженный рост распространенности острых инфекционных заболеваний респираторного тракта, вызванных резистентными штаммами к антибиотикам пенициллиновой группы и внутриклеточными патогенными бактериями, среди детской популяции предопределил широкое применение макролидов в педиатрической практике. Структурной основой молекулы антибиотиков группы макролидов является макроциклическое лактонное кольцо, которое связано с углеродными остатками. В зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце различают три основных подкласса макроли-дов — с 14-членным (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, диритромицин), с 15-членным (азитромицин) и с 16-членным лактонным кольцом (спи-рамицин, джозамицин, мидекамицин) [4, 13].
Первым представителем подкласса макролидов с 15-членным лактонным кольцом (азалидов) являет-
ся полусинтетический антибиотик азитромицин — 9-Деоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицин А (C38H72N2O12). Азитромицин был синтезирован в 1981 году группой ученых Gabrijela Kobrehel, Zrinka Tamburasev и Gorjana Radobolja-Lazarevski, работавших в компании «Плива» под руководством доктора Slobodan Dokic [27].
Химическая структура молекулы азитромицина
Азитромицин был получен путем включения азотистого остатка NH3 в 14-членное лактонное кольцо между 9-м и 10-м атомами углерода (рис. 1).
Механизм действия
Антибактериальный
Азитромицин, взаимодействуя с 50S-субъ-единицей рибосомы, ингибирует пептидтрансло-казу на стадии трансляции и подавляет опосредо-
Сумамед
Рисунок 1. Структура молекулы азитромицина [http://www.ganfyd.org/index.php?title=Azithromycin]
ванный мРНК биосинтез белка, замедляя рост и размножение бактерий [20, 24]. По отношению к ß-гемолитическому стрептококку и пневмококку азитромицин (Сумамед®) может оказывать и бактерицидный эффект [4]. Азитромицин препятствует адгезии Р.аеruginosa к слизистой оболочке респираторного тракта, подавляет образование биопленки. Установлено, что азитромицин ингибирует продукцию аутоиндукторов у Р.aеruginosa, обеспечивающих работу механизма quorum-sensing [15].
Противомикробная активность
К азитромицину (Сумамед®) чувствительны грамположительные кокки: Streptococcus pneumoniae, St.pyogenes, St.agalactiae, Staphylococcus aureus, St.viridans; грамотрицательные бактерии: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, B.parapertussis, Legionella pneumophila, H.ducrei, Campylobacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae и Gardnerella vaginalis; некоторые анаэ робные микроорганизмы: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.; а также Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdoferi. Азитромицин является самым активным среди макролидов против H.influenzae, включая бета-лактамазопродуцирующие штаммы. По эф-
фективности в отношении данного патогена он в 2—8 раз превосходит эритромицин. Азитромицин превосходит кларитромицин по активности против С.burnetii — риккетсий, вызывающих атипичную пневмонию. В отличие от эритромицина азитромицин активен против T.gondii, причем действует и на цисты. В экспериментальных исследованиях выявлено, что азитромицин действует на Cryptosporidi-um spp. Азитромицин не активен в отношении грамположительных бактерий, устойчивых к эритромицину. Азитромицин, как и все препараты группы макролидов, не активен по отношению к энтерококкам [2, 7, 17, 22]. Сравнительная проти-вомикробная активность азитромицина и других антибиотиков приведена в табл. 1 [5].
Постантибиотический эффект
Азитромицин (Сумамед®) проявляет постантибиотический эффект против таких микроорганизмов, как S.pyogenes, S.pneumoniae, H.influenzae, L.pneumophila, причем по продолжительности постантибиотического эффекта на гемофильную палочку и легионеллы он превосходит кларитроми-цин [7].
Модулирующее действие на воспалительный процесс
Азитромицин обладает бифазным действием на неспецифические механизмы защиты. В первую фазу действия азитромицин стимулирует де-грануляцию нейтрофилов и оксидативный взрыв, усиливая антибактериальный эффект, а во вторую фазу — по достижении эрадикации бактерий — ингибирует продукцию IL-8 и активирует апоптоз нейтрофилов, подавляя активность воспалительного процесса [3, 18].
Фармакокинетика и фармакодинамика
Азитромицин быстро всасывается в пищеварительном тракте — после приема внутрь 500 мг ази-тромицина площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (ПФК0 72) составляет 4,3 мг • ч/л, максимальная концентрация азитромицина (Сумамед®) Стах — 0,5 мкг/мл в плазме крови достигается уже через 2,5—2,96 ч. Биодоступность азитромицина (Сумамед®) — 38 %. Одновре-
Сумамед®
менныи прием азитромицина и пищи сопровождается снижением величины С на 52—56 %. Поэтому
max
азитромицин рекомендуется принимать за один час до или через 2 часа после приема пищи. В кровеносном русле азитромицин связывается белками плазмы и транслоцируется в ткани, где накапливается в концентрациях, которые значительно превышают уровень его содержания в плазме. В связи с этим азитромицин считается тканевым антибиотиком и не может быть использован независимо от способа введения препарата при состояниях, патогенетической основой которых является бактериемия. В очаге воспаления азитромицин сохраняется в бактерицидных концентрациях в течение 5—7 дней после приема последней дозы, что позволяет применять короткие курсы лечения. Концентрация азитромицина в жидкости, омывающей альвеолы, и в альвеолярных макрофагах достигает максимума 3,12 ± ± 0,93 мкг/мл, 464 ± 65 мкг/мл соответственно к 5-м суткам лечения. Высокая концентрация азитро-мицина в жидкости, омывающей альвеолы, и в тканевых макрофагах сохраняется на 7-е и 21-е сутки после начала лечения. Период полувыведения составляет в среднем 68 часов. Распределение азитро-
мицина в тканях и жидкостях организма человека представлено в табл. 2. Длительный период полувыведения азитромицина (Тй — 35—50 часов) позволяет назначать Сумамед® 1 раз в сутки, что обеспечивает высокую комплайентность лечения. В печени азитромицин деметилируется, теряя активность, 50 % выводится с желчью в неизмененном виде и около 6 % экскретируется с мочой [1, 12, 16, 19, 26; 27].
Профиль безопасности
Азитромицин (Сумамед®) относится к группе наиболее безопасных препаратов. Наиболее часты-енежелательные явления — диарея (6 %), боли в животе (1—4 %), тошнота (0,5—2 %), рвота (1—6 %). Уровень безопасности азитромицина (Сумамед®) таков, что позволяет назначать препарат и недоношенным детям. Азитромицин не оказывает токсического действия на плод [7, 23, 25].
Эффективность терапии азитромицином респираторных инфекций
Международные, российские и украинские формуляры антибактериальной терапии рекомендуют
Таблица 1. Спектр противомикробной активности антибактериальных препаратов
различных групп [5]
Препарат Микроорганизмы
S.pyogenes S.pneumoniae H.influenzae L.pneumophila M.pneumoniae Chlamydia spp. M.catarrhalis Staph.aureus
Азитромицин + + + + + + + +
Пенициллин + + - - - -
Амоксициллин/клавуланат + + + - - - + +
Цефаклор + + + - - - +
Цефалексин + + + - - - - +
Доксициклин - + + + + + + +
Ципрофлоксацин - - + + - + + -
Офлоксацин - - + + - + + -
Примечания: «+» — препарат активен в отношении микроорганизма; активность условная; «-» — препарат неактивен.
Сумамед®
азитромицин в качестве одного из препаратов первого ряда для лечения острых инфекционных заболеваний респираторного тракта у взрослых и детей [8]. В многочисленных многоцентровых контролируемых исследованиях была продемонстрирована высокая эффективность терапии азитромицином (Сумамед®) острых респираторных инфекций у детей. Показано, что лечение азитромицином (Сумамед®) детей, больных острым отитом, тонзиллофа-рингитом, синуситом, достигает практически 100% клинической эффективности. С учетом свойственного азитромицину постантибиотического эффекта сроки применения этого антибиотика обычно
сокращены — в большинстве рекомендаций они определены в 3—5 суток.
Особенности действия азитромицина (Сумамед®) обусловливают возможность применения и очень коротких схем лечения. Так, было показано, что однократное назначение азитромицина в дозе 60 мг/кг при остром среднем отите по эффективности не уступает десятидневной терапии амоксицил-лином с клавулановой кислотой в суточной дозе 90/6,4 мг/кг [10]. Подобные результаты были получены при сравнительном анализе результатов лечения однократной дозой азитромицина 378 пациентов и амоксициллином с клавулановой кислотой
Таблица 2. Концентрация азитромицина в некоторых тканях и жидкостях организма [6]
Ткани и среды Режим дозирования Время определения Концентрация в ткани (среде), мг/кг (мкг/мл) Отношение тканевой концентрации к сывороточной Источник литературы
Миндалины, аденоиды 10 мг/кг 3 дня 1-й день* 10,3 227 Vaudaux и соавт., 1996
2-й день* 7,2 547
4-й день* 9,3 956
5-й день* 1,5 ?
Слизистая оболочка бронхов 500 мг однократно 12 ч ? 10,8 Wise и соавт., 1994
48 ч ? 195
96 ч ? 240
Секреторная жидкость дыхательных путей 500 мг однократно 12 ч ? 4,4 Wise и соавт., 1994
48 ч ? 82
96 ч ? 80
Слизистая оболочка гайморовой пазухи 500 мг 5 дней 1 ч 0,169 8,5 Тихонов, 1995
2 ч 2,06 8
4 ч 0,9 3,5
6 ч 0,58 3,7
12 ч 0,345 9,6
24 ч 0,046 1,8
Экссудат среднего уха 10 мг/кг однократно 12 ч Pukander, 1994
24 ч
48 ч
1-й день: 10 мг/кг 2-5-й дни: 5 мг/кг 24 ч** 8,61 215
48 ч** 9,43 314
Примечания: * — после последней дозы; ** — после первой дозы.
Сумамед®
на протяжении 10 суток 371 пациента с острым синуситом [11]. Двойное слепое рандомизированное исследование терапии короткими курсами азитромицина больных с острыми тонзиллофарингитами, которые вызваны ß-гемолитическим стрептококком группы А, показало, что ее эффективность составляет 96-99 % [14].
На основании данных метаанализа R. Panpanich и соавт. [11] показали, что при лечении острых бронхитов и внебольничных пневмоний назначение азитромицина по эффективности превосходит применение амоксициллина или амоксициллина/ клавуланата.
Эффективность терапии азитромицином при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей у детей представлена в табл. 3, 4 соответственно.
Заключение
Таким образом, Сумамед® является эффективным антибиотическим средством с выраженным бактериостатическим и для некоторых бактериальных штаммов бактерицидным действием. В связи с наличием детских форм препарата, а также высокого уровня безопасности и комплайентности терапии антибиотик Сумамед® может быть рекомендован как стартовый препарат для этиологического
Таблица 3. Эффективность азитромицина при инфекциях верхних дыхательных путей у детей [6]
Инфекция Сравниваемые антибиотики Режим дозирования Дизайн исследования Число больных Клиническая эффективность, % Бактериологическая эффективность, %
Тонзиллофа-рингит Азитромицин 10 мг/кг 1 раз в сутки 3 дня Открытое рандомизированное 41 98 95
Феноксиметил-пенициллин 125-250 мг/кг в 4 приема 10 дней 44 100 95
Тонзиллофа-рингит Азитромицин 10 мг/кг 1 раз в сутки 3 дня Двойное слепое 161 99 98
Азитромицин 20 мг/кг 1 раз в сутки 3 дня 165 100 98
Феноксиметил-пенициллин Нет данных 163 96 91
Тонзиллофа-рингит Азитромицин 10 мг/кг 1 раз в сутки 3 дня Открытое рандомизированное 44 97 91
Эритромицин 30-50 мг/кг/сут 10 дней 46 98 98
Острый средний отит Азитромицин 10 мг/кг 1 раз в сутки 3 дня Открытое рандомизированное 77 98 Нет данных
Амоксициллин 10 мг/кг 3 раза в сутки 10 дней 77 95 Нет данных
Острый средний отит Азитромицин 10 мг/кг 1 раз в сутки 3 дня Открытое рандомизированное 215 93 94
Ко-амоксиклав 13,3 мг/кг 3 раза в сутки 10 дней 198 94 96
Острый средний отит Азитромицин 10 мг/кг в 1-й день, по 5 мг/кг в последующие 4 дня Двойное слепое 280 87,5 Нет данных
Ко-амоксиклав 13,3 мг/кг 3 раза в сутки 10 дней 273 87,9 Нет данных
Острый средний отит Азитромицин 10 мг/кг 1-3 раза в сутки 3 дня Открытое рандомизированное 114 98 Нет данных
Цефаклор 13,3 мг/кг 3 раза в сутки 10 дней 120 97 Нет данных
Сумамед®
Таблица 4. Эффективность азитромицина при инфекциях нижних дыхательных путей у детей [6]
Инфекция Сравниваемые антибиотики Режим дозирования Дизайн исследования Число больных Клиническая эффективность, %
Внебольничная пневмония Азитромицин 10 мг/кг 3 дня Открытое рандомизированное 78 100
Эритромицин 40-50 мг/кг/сут 10 дней 67 99
Внебольничная пневмония Азитромицин 10 мг/кг 3 дня Открытое рандомизированное 15 91
Эритромицин 40-50 мг/кг/сут 10 дней 17 90
Внебольничная пневмония Азитромицин Доза не указана, 5 дней Двойное слепое Нет данных 90
Ко-амоксиклав Доза не указана, 10 дней Нет данных 87
Эритромицин Доза не указана, 10 дней Нет данных 87
Внебольничная пневмония Азитромицин 10 мг/кг 3 дня Открытое рандомизированное 65 98
Джозамицин 50 мг/кг 7 дней 45 91
Острый гонококковый бронхит, внебольничная пневмония Азитромицин 10 мг/кг 3 дня Открытое рандомизированное 55 100
Цефаклор 15-20 мг/кг 10 дней 55 98
Острая инфекция нижних дыхательных путей (недифференцированная) Азитромицин 10 мг/кг 3 дня Открытое рандомизированное 97 97
Ко-амоксиклав 13,3 мг/кг 3 раза в сутки 10 дней 100 98
лечения острых бактериальных инфекционных заболеваний как верхних, так и нижних дыхательных путей у детей.
Список литературы
1. Белобородое В.Б. Внебольничная пневмония и макролиды // РМЖ. — 2009. — № 19. — 1209.
2. Веселое А.В., Козлов Р.С. Азитромицин: современные аспекты клинического применения // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2006. — Т. 8, № 1. — С. 18-32.
3. Волосовец А.П., Кривопустов С.П. Макролиды в практике современной педиатрии. — К.: Четверта хвиля, 2009. — 192 с.
4. Жаркова Н.Е. Опыт применения азитромицина в лечении инфекций дыхательных путей //Новости медицины и фармации. — 2010. — № 343. — С. 31-35.
5. Запруднов А.М., Григорьев К.И. Азитромицин в педиатрической практике // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1999. — № 1. — С. 44-50.
6. Лукьянов С.В. Фармакология и клиническое применение азитромицина у детей // Consilium medicum. — 2005. — Т. 7, № 1.
7. Митрохин С.Д. Азитромицин: обоснованность применения в терапии различной инфекционной патологии // Новости медицины и фармации. — 2010. — № 310.
8. Новиков В.Е. Некоторые аспекты антибиотикоте-рапии бронхолегочных заболеваний // Новости медицины и фармации. — 2010. — № 343. — С. 48-50.
9. Новиков В.Е. Некоторые аспекты антибиотикотера-пии бронхолегочных инфекций//РМЖ. — 2010. — № 7. — 416.
10. Arguedas A., Soley C., Kamicker B.J., Jorgensen D.M. Single-dose extended-release azithromycin versus a 10-day regimen of amoxicillin/clavulanate for the treatment of children with acute otitis media // Int. J. Infect. Dis. — 2011 Jan 24.
11. Azithromycin extended release vs amoxicillin/clavulanate: symptom resolution in acute sinusitis / B.F. Marple, C.S. Roberts, J.R. Frytak, V.F. Schabert, J.C. Wegner, H. Bhat-tacharyya, J.F. Piccirillo, S.P. Sanchez,//Am. J. Otolaryngol. — 2010. — Vol. 31, № 1. — P. 1-8.
12. Bioavailability and pharmacokinetic comparison between generic and branded azithromycin capsule: a randomized, double-blind, 2-way crossover in healthy male Thai volunteers/ J. Boonleang, K. Panrat, C. Tantana, S. Krittathanmakul, W. Jintapakorn//Clin. Ther. — 2007. — Vol. 29. — P. 703-710.
Сумамед®
13. Hernando-Sastre V. Macrolide antibiotics in the treatment of asthma. An update // Allergol. Immunopathol (Madr). — 2010. — Vol. 38, № 2. — P. 92-98.
14. Jorgensen D.M. Single-dose extended-release oral azithromycin vs. 3-day azithromycin for the treatment of group A beta-haemolytic streptococcal pharyngitis/tonsillitis in adults and adolescents: a double-blind, double-dummy study // Clin. Microbiol. Infect. — 2009. — Vol. 15, № 12. — P. 1103-1110.
15. Kohler T., Perron G.G., Buckling A., van Delden C. Quorum sensing inhibition selects for virulence and cooperation in Pseudomonas aeruginosa // PLoS Pathog. — 2010. — Vol. 6, № 5. — P. e1000883.
16. Luke D.R., Foulds G. Disposition of oral azithromycin in humans// Clin. Pharmacol. Ther. — 1997. — Vol. 61. — P. 641648.
17. Mazzei T., Mini E., Novelli A., Penti P. Chemistry and mode of action of macrolides // J. Antimicrob. Chemother. — 1993. — Vol. 31(Suppl. C). — P. 1-9.
18. McDonald P.J., Pruul H. Macrolides and the immune system // Scand. J. Infect. Dis. Suppl. — 1992. — Vol. 83. — P. 34-40.
19. Muto C., Liu P., Chiba K., Suwa T. Pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of azithromycin extended release in Japanese patients with common respiratory tract infectious disease // J. Antimicrob. Chemother. — 2011. — Vol. 66, № 1. — P. 165-174.
20. Omura S., editor. Macrolide Antibiotiotics. — 2nd edition. — Academic Press, 2002.
21. Panpanich R., Lerttrakarnnon P., Laopaiboon M. Azithromycin for acute lower respiratory tract infections // Cochrane Database Syst. Rev. — 2008. — Vol. 23, № 1. — CD001954.
22. Peters D.H., Friedel H.A., McTavish D. Azithromycin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy // Drugs. — 1992. — Vol. 44, № 5. — P. 750-799.
23. Pharmacokinetics, Safety, and Biologic Effects of Azithromycin in Extremely Preterm Infants at Risk for Ureaplasma Colonization and Bronchopulmonary Dysplasia / H.E. Hassan, A.A. Othman, N.D. Eddington, L. Duffy, L. Xiao, K.B. Waites, D.A. Kaufman, K.D. Fairchild, M.L. Terrin, R.M. Viscardi // J. Clin. Pharmacol. — 2010.
24. Sánchez, F., Sánchez, J. Antibióticos macrólidos (antual-izació) // Medicine. — 2006. — Vol. 9. — P. 3591-3596.
25. The safety of macrolides during lactation / L.H. Goldstein, M. Berlin, L. Tsur, O. Bortnik, L. Binyamini, M. Berkov-itch // Breastfeed. Med. — 2009. — Vol. 4, № 4. — P. 197200.
26. Zhang X.Y., Wang Y.R., Zhang Q., Lu W. Population pharmacokinetics study of azithromycin oral formulations using NONMEM//Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 2010. — Vol. 48, № 10. — P. 662-669.
27. Zithromax U.S. physician prescribing information. — New York, NY.: Pfizer Labs, 2009.
Получено 03.12.10 □
Абатуров O.e.1, Костюченко A.C.2, Квтницька Т.П.2, 1вашина B.I.2
1Ан1пропетровська державна медична академ!я 2КУ «Мська дитяча кл!н!чна л!карня № 1», м. Ан1пропетровсы<
сумамед® — антибактер1альний препарат вибору при лкувант гострих ресшраторних захворювань у д1тей
Резюме. У науковому оглядi наведеш даш, яш дозво-ляють вважати, що азитромщин (Сумамед®) е ефектив-ним антибютичним засобом i3 вираженою бактерюста-тичною дiею. Сумамед® у зв'язку з наявнютю дитячих форм препарату, високим рiвнем безпеки i комплай-ентносл терапи може бути рекомендований як старто-вий препарат для лшування гострих шфекцшних захворювань верхшх та нижшх дихальних шляхiв у дггей.
K™40Bi слова: TO^pi рестраторш шфекци, макроль ди, азитромщин, Сумамед®, дни.
AbaturovA.Ye.1, Kostyuchenko A.S.2, Kvitnitskaya T.P. 2, Ivashina V.I.2
1 Dnipropetrovsk State Medical Academy
2MI «City Children's Clinical Hospital № 1», Dnipropetrovsk,
Ukraine
sumamed® — antibacterial agent of choice at treatment of acute respiratory diseases in children
Summary. The scientific review presents data that suggest that azithromycin (Sumamed®) is an effective antibacterial agent with significant bacteriostatic action. Sumamed® due to the presence of children's forms of the drug, the high safety and therapy compliance may be recommended as initial drug for the treatment of acute infectious diseases of both upper and lower respiratory tract in children.
Key words: acute respiratory infections, macrolides, azithromycin, Sumamed®, children.
Сумамед®
