CC BY
18
Обзоры литературы
Оптимизация терапии Сумамедом осложненных острых респираторных инфекций у детей
Ф. С. Харламова, Е. В. Андрюшенко
Кафедра детских инфекционных болезней с курсом вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ, Москва
В структуре детской инфекционной заболеваемости первичные бактериальные инфекции респираторного тракта составляют около 27%, и чаще вторичны, являясь причиной осложнений острых респираторных вирусных инфекций. На долю смешанных вирусно-бактериальных инфекций приходится 21%. В последние годы возрастает роль микоплазменной и хламидийной инфекций респираторного тракта, составляющих 24 и 21,3%, соответственно [1—3]. Нередко решение вопроса о необходимости назначения и выборе антибиотикотерапии у практических врачей вызывает затруднения. Показаниями к назначению антибиотиков при ОРВИ в таких случаях являются сложность проведения дифференциальной диагностики между вирусной и бактериальной этиологией заболевания у детей первых месяцев и лет жизни, тяжелые формы болезни; а у часто и длительно болеющих детей — отягощение сопутствующей патологией.
При бактериальной или вирусно-бактериальной этиологии ОРЗ показаниями к назначению антибактериальной терапии являются острый средний отит (ОСО), синусит, тонзиллит, эпиглоттит, фарингит, лимфаденит, пневмония, обструктивный ларингит или ларинготрахеоб-ронхит, а также микоплазменная или хламидийная инфекции верхних и нижних дыхательных путей. Клинически бактериальная инфекция определяется наличием продуктов гнойного воспаления: слизисто-гнойного отделяемого со слизистых оболочек, сроками болезни — свыше 3-х дней без положительной динамики с признаками интоксикации или токсикоза, а также характерными лабораторными показателями периферической крови.
Наиболее частыми причинно-значимыми патогенами в развитии осложнений ОРВИ или первичных бактериальных ОРЗ являются пневмококки, гемофильная палочка, моракселла катарралис, зеленящий стрептококк, золотистый и гемолизирующий стафилококки, клебсиелла [3—6].
Частота назначения антимикробной терапии педиатрами при ОРЗ, примерно, в 10 раз превышает нормативы и достигает в амбулаторной практике 65— 85%, а в стационарах — 98%. При этом предпочтение отдается парентеральному введению антибиотиков в 90% случаев в условиях стационара и более, чем в 40% — поликлиники [1—7].
По данным США, только 42% рецептов на перо-ральные антибиотики у детей выписывается по поводу острого среднего отита (ОСО), который к 3-хлетне-му возрасту переносят 71% детей. ОСО, являясь самым распространенным заболеванием детского возраста, регистрируется у 95% детей до 7-летнего возраста, переносящих его хотя бы однократно. При этом у 48% детей до 6 мес. возраста регистрируются однократные эпизоды перфоративного или неперфора-тивного ОСО или более 2-х эпизодов таковых у 62,4% детей до 12 мес. возраста [4, 8, 9].
В большинстве случаев эмпирический выбор антимикробной терапии у детей, ранее получавших антибиотики, не учитывает развития резистентности вследствие продукции в-лактамаз такими патогенами, как гемо-фильная палочка, моракселла и др., играющими ведущую роль в развитии осложнений; а также отсутствия чувствительности хламидий и микоплазм к препаратам пенициллиновой группы, относящихся к препаратам первого ряда [10—14]. Кроме того, не учитываются региональные изменения в структуре возбудителей и их свойствах. Известно, что во многих странах мира в течение последнего десятилетия наблюдается рост устойчивости циркулирующих среди населения пневмококков к пенициллину, количество которых достигает в странах Европы 40—50% всех выделенных штаммов [6, 15].
Наблюдается снижение чувствительности гемофильной палочки к пенициллинам, цефалоспоринам 2 и 3 поколения, аминогликозидам, хлорамфениколу, рифампицину и старым не антигемофильным макролидам [16—18].
С учетом этих данных, в настоящее время невозможно рассчитывать на положительный эффект монотерапии препаратами пенициллина и его производных, а также цефалоспоринами 1—2 поколения. Очевидным требованием времени является поиск оптимальных схем антибактериальной терапии и их широкого внедрения в педиатрическую практику [1, 6, 16, 17].
В течение последних 30 лет все больше данных накапливается об успешном создании и применении нового класса макролидов, привлекающих интерес клиницистов тем, что они являются определенной альтернативой пенициллинам и цефалоспоринам в лечении бактериальных осложнений ОРЗ, не разрушаясь в-лак-тамазами патогенов, и обладают высокой активностью в отношении атипичных микроорганизмов — микоп-лазм, хламидий, легионелл, кампиллобактеров и др. Доказано, что новый класс макролидов по способности создавать высокие концентрации в тканях и проникать через гистогематические барьеры превосходит в-лакта-мы и аминогликозиды [19—23].
В настоящее время класс макролидов, в зависимости от числа атомов углерода в макроциклическом лактонном кольце, делится на 3 группы:
1) 14-членные макролиды: эритромицин, рокситро-мицин, кларитромицин и др;
2) 15-членные: азитромицин — является азалидом, имеющим диосновную структуру, синтезирован из молекулы эритромицина введением в положение 9а лак-тонного кольца атома метилированного азота;
3) 16-членные: спирамицин, джозамицин, мидека-мицин и др.
По происхождению макролиды подразделяются на природные, полусинтетические и пролекарства. Они тормозят синтез белка в клетках чувствительных микроорганизмов за счет связывания с каталитическим пепти-дилтрансферазным центром рибосомальной 505-субъе-
диницы. При этом ингибируются реакции транслокации и транспептидации, что приводит к нарушению сборки и наращивания пептидной цепи [20, 24]. За счет этого достигается персистирующее ингибирование жизнедеятельности 6актерий и, тем самым, усиливается и пролонгируется постантибиотический эффект [20, 25].
Характер антимикробного действия макролидов является бактериостатическим, однако в высоких концентрациях, при относительно низкой микробной плотности, и особенно в отношении микроорганизмов, находящихся в фазе роста, они могут оказывать бактерицидное действие. Такой эффект макролиды проявляют в отношении в-гемолитического стрептококка группы А и пневмококка [12, 20, 24].
Макролиды способны к быстрому широкому тканевому распределению, длительному сохранению эффективных концентраций в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхолегочном секрете, плевральной и перитонеальной жидкости, лимфатических узлах, органах малого таза, а при воспалении проницаемость этих препаратов в соответствующий очаг увеличивается. При этом их концентрации, создаваемые в указанных органах и средах, превышают плазменные (МПК) для основных патогенов, на фоне медленной элиминации из тканей [25]. В отличие от многих других антибиотиков макролиды, хорошо проникая внутрь микробных клеток, создают в них высокие концентрации, что особенно важно при атипичных инфекциях. Важным является и то, что макролиды (в большей степени азитромицин и кларитро-мицин) способны проникать внутрь фагоцитирующих клеток — макрофагов, ПМЯГ1 и фибробластов и с ними транспортироваться в воспалительный очаг. Азитромицин, накапливаясь в ПМЯЛ, оказывает на них позитивный эффект, усиливая их фагоцитарную активность [23, 26—31]. Макролиды чаще, чем в-лактамные антибиотики дают лечебный эффект в тех случаях, когда не удается идентифицировать возбудителя инфекции.
Отличительные свойства фармакокинетики, антибактериальной активности, переносимости и лекарственного взаимодействия (минуя систему цитохро-ма-450) у азитромицина обусловлены наличием 15-член-ного кольца, отличающегося от исходной молекулы, что качественно характеризует его «золотым стандартом» нового поколения макролидов, обладающего высокой активностью против S. pyogenes, pneumoniae; Haemophilus influenzae, Moraxella catarhalis, Chlamydia, Mycoplasma pneumoniae, S. aureus, Bordetella pertussis, C. di phteriae, minutissimum, Legionella spp., Listeria monocytogenes, Campylobactеr spp., Helyco-bacter pilori, Borrelia burgdorferi, Cryptosporidium par-vum и др. [15, 20, 27, 32—36].
Азитромицин зарегистрирован в России под торговым названием Сумамед® (фирма PLIVA, Хорватия) и выпускается в виде капсул, таблеток и суспензии. Пища не оказывает влияния на его биодоступность при приеме в виде суспензии и таблеток 500 мг; пища может в 2 раза снизить его объем и скорость всасывания при приеме в виде капсул [37, 38].
Обладая высокой кислотоустойчивостью, сумамед быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (Tmax при 5-ти дневном курсе 2,5—2,96 ч, а при 3-х-дневном — 2,64—2,86 ч). Высокий уровень всасывания сумамеда обусловлен и липофильностью молекулы азитромицина.
После приема 500 мг препарата однократно биодоступность составляет 37%, а максимальная концентрация в сыворотке достигает — Стах 0,4—0,62 мг/мл. Однако в тканях и клетках его концентрация в 10—100 раз выше и, в среднем, составляет 4,7 мг/кг. Высокая концентрация в тканях и длительный период полувыведения о6условлены низким связыванием сумамеда с 6елками сыворотки крови, а также его способностью проникать в эукариотические клетки и концентрироваться в среде с низким рН, окружающей липосомы. Это и определяет большой объем распределения (31 л/кг) и высокий плазменный клиренс [20, 23].
Доказано, что фагоциты доставляют сумамед в места инфекции, где высвобождают его в процессе фагоцитоза. Несмотря на высокую концентрацию в фагоцитах, он не оказывает существенного влияния на их функцию. Концентрация сумамеда в очагах инфекции достоверно выше, чем в здоровых тканях (в среднем, на 24—34%) и коррелирует со степенью воспалительного отека. Элиминация сумамеда из сыворотки проходит в 2 этапа (Т1/2 составляет 14—20 часов между 8 и 24 часами после приема препарата и 41 час в интервале от 24 до 72 часов), что при длительном поддержании в крови и, особенно в тканях, эффективной концентрации такового обусловливает возможность его применения однократно в сутки в коротком режиме терапии [37, 38].
Известно о широком использовании сумамеда в дозе 10 мг/кг массы тела 3-мя и 5-ти- дневными курсами терапии различных инфекций верхних и нижних дыхательных путей у взрослых и детей, при этом в контролируемых исследованиях Foulds J., [25], Nahata М. С. [39], Vandaux В. Р. [40], Pucander J. [41], Arnsden G. W. [22] доказано значительное превышение концентрации его (в 14—30 раз и более) в ткани миндалин у больных тон-зиллофарингитом и в аденоидной ткани (определявшейся после тонзиллэктомии и аденотомии), в секрете полости среднего уха (полученного при парацентезе на фоне острого среднего отита) в сравнении с таковой в плазме, спустя 1, 4 и 8 суток после отмены терапии.
А при сравнении влияния сумамеда (10 мг/кг), цеф-тибуфена (9 мг/кг) и цефиксима (8 мг/кг) на уровень клеточной воспалительной инфильтрации в воспалительном экссудате среднего уха в контролируемом рандомизированном исследовании у 50 детей с острым средним отитом, спустя 4, 12 и 24 часа после введения дозы препарата, было показано более выраженное влияние сумамеда на степень уменьшения клеточной инфильтрации, в сравнении с таковой у цефалоспориновых препаратов, хотя их концентрации в секрете среднего уха были значительно выше, чем у сумамеда [42].
Клиническая эффективность этого препарата не уступает препаратам пенициллинового ряда в эффективной элиминации Streptococcus pyogenes [10, 11].
В педиатрических исследованиях Cohen R. [43] более, чем у 500 детей с тонзиллофарингитом, при сравнении клинической эффективности сумамеда (азитроми-цина) в дозе 10 мг/кг в течение 3-х дней и феноксиме-тилпенициллина в течение 7—10 дней и Retsema J. A. [11] в проспективном рандомизироваанном мультицент-рическом двойном слепом исследовании при сравнении подобного курса сумамеда в дозе 10 и 20 мг/кг с 10-ти дневным курсом пенициллина V, убедительно показано, что клинический успех терапии 3-х дневным курсом
азитромицина был выше 90%, при этом концентрация препарата в ткани миндалин достигала 4,5 мг/кг после 3-го дня терапии и сохраняясь до 2 мг/кг в течение 10— 14 дней на уровне МИК90 для этиологически значимых микроорганизмов, что микро6иологически и клинически оказалось эффективнее, чем у препаратов пенициллина и его аналогов в отношении стрептококков.
Вопрос о безусловной необходимости применения антибиотиков при ОСО по данным различных исследователей остается дискутабельным.
Несмотря на то, что результаты метаанализа 33 рандомизированных исследований у 5400 детей свидетельствуют о повышении частоты разрешения ОСО при назначении антибиотикотерапии всего лишь на 13,7%, между тем, сравнительные данные у получавших антибиотики и плацебо свидетельствуют о более продолжительном сохранении выпота в среднем ухе у детей без антибиотикотерапии. Поэтому понятен выбор большинства клиницистов в пользу применения антибактериальной терапии при данном заболевании [21, 44—46].
Первоначальный выбор антибиотика при ОСО, как правило, эмпирический. Безусловно, оптимальным является выбор препарата с учетом данных о региональной чувствительности предполагаемых к нему патогенов. Известно, что в России эти сведения доступны лишь в отдельных регионах [45].
Более достоверные данные об истинных возбудителях ОСО базируются на исследовании содержимого барабанной полости, полученного при тимпанопункции и в меньшей степени — при микробиологическом исследовании экссудата из наружного слухового прохода или мазков из носоглотки. Данные различных авторов о результатах микробиологических исследований и ПЦР диагностики пунктата барабанной полости достаточно однородны и свидетельствуют о том, что в этиологической структуре ОСО основными возбудителями являются S. pneumoniae (25—30%), Haemophilus influenzae (5—30%), Moraxella catarhalis (3—24%), Str. pyogenes (2—10%), Staphylococcus aureus, epidermalis (5—46%). Кроме того, определенную роль в этиологии ОСО играют Chl. trachomatis, Chlamidophila pneumoniae, а также Mycoplasma pneumoniae (при развитии буллезного геморрагического менингита) и лишь 10% приходится на вирусную природу отита [4, 8, 9, 16, 19, 45, 46].
Традиционно, с учетом типичных возбудителей и данных об антибиотикорезистентности, препаратами первого ряда в лечении ОСО являются защищенные пеницил-лины (коамоксиклав, аугментин и др.) и цефалоспорино-вые препараты. При этом, стандартная длительность антибактериальной терапии ОСО в различных странах, в среднем, колеблется от 5 до 14 дней [44, 45].
В то же время, применение коротких режимов дозирования антибиотиков и расширение показаний к применению макролидов (не только в качестве альтернативных) в лечении бактериальных инфекций респираторного тракта до сих пор вызывает определенный скепсис.
В имеющейся литературе появляется все больше убедительных данных о высокой эффективности коротких режимов дозирования сумамеда при синуситах, бронхитах, внебольничной пневмонии, тонзиллофарин-гите, ОСО, урогенитальной хламидийной и микоплаз-менной инфекции, болезнях мягких тканей, кожи, при инвазивных диареях и др. [20, 34, 46—49].
Особая, уникальная фармакокинетика с пролонгированным периодом полувыведения из тканей дает возможность применять Сумамед перорально короткими режимами дозирования, даже в однократной дозе, без ущерба для клинического эффекта и без опасения выработки резистентных штаммов. Перечисленные особенности препарата и наличие специальных педиатрических лекарственных форм делает целесообразным углубленное изучение эффективности и безопасности этого антибиотика в широкой клинической практике. В нашей клинике оценивалась эффективность и безопасность различных режимов дозирования педиатрической лекарственной формы Сумамеда в суспензии (200 мг/ 5 мл) при ОРВИ, осложненных острым средним отитом, а также поражением ротоглотки — тонзиллофа-рингитом в открытом, сравнительном исследовании у 60 детей в возрасте от 3 мес. до 12 лет.
В преморбидном фоне у 21 (35%) из этих детей регистрировался атопический дерматит и рецидивирующий обструктивный ларингит и бронхит, у 7 (12%)-пищевая аллергия, у 14 (23%) — дисбиоз кишечника, у 9 (15%) — хронический тонзиллит, у 3 (5%) — гипер-тензионный синдром, у 3 (5%) — фебрильные судороги и у 3 (5%) — инфекция мочевыводящих путей. Большинство больных поступали в первые 4 дня от начала заболевания. У всех больных отмечались различной степени выраженности симптомы интоксикации (от легкой до умеренной). Лихорадка регистрировалась у 80% больных.
Среди 30 больных с тонзиллофарингитом на фоне отека, гиперемии слизистой ротоглотки и миндалин, болей в горле в 75% случаев выявлялся слизисто-гной-ный секрет на задней стенке глотки, а в 25% — имели место гнойные наложения в лакунах миндалин или гнойные фолликулы в области миндалин либо на задней стенке глотки. У всех больных этой группы фиксировались признаки регионарной лимфаденопатии.
У 30 детей с острым средним отитом, на фоне выраженных катаральных явлений в носоглотке, при отоскопии выявлялись воспалительные изменения барабанной перепонки без признаков перфорации и гноетечения. У 12 детей диагностировали 2-х-сторонний острый средний отит, а у остальных — односторонний. Все больные осматривались ЛОР-врачом при первичном обследовании и в динамике.
Данные клинико-лабораторного обследования больных регистрировались в виде балльной оценки, которая в сумме всех баллов отражала оценку общего состояния пациента в течение всего срока наблюдения. У больных, выписанных из стационара на 5—7 сутки от начала терапии, на 10—12 день проводилось катамнести-ческое амбулаторное обследование с указанием оценки общего состояния в баллах.
Учитывались данные лабораторных исследований: показатели общего анализа периферической крови и общего анализа мочи.
Из исследования исключались дети, имевшие: аллергию к антибиотикам в анамнезе, в том числе к макролидам; тяжелые заболевания печени, почек, сердца и кроветворных органов; инфекционный мононуклеоз; симптомы и признаки системных осложнений инфекции; расстройства ЖКТ, которые могли повлиять на всасывание препарата; ревматизм в анамнезе (для больных тонзилло-фарингитом); хронический отит; антимикробную терапию
(более одной дневной дозы) за 72 часа до включения в испытание или инъекции пролонгированных пенициллинов в течение последних 4 недель; иммунодефицит.
Состав микрофлоры ротоглотки и слухового прохода оценивали до назначения терапии, спустя 72 часа от начала антибактериальной терапии и по окончании курса лечения.
В основной группе больных 40 детей получали Су-мамед®-форте (агуЖготуап) в суспензии (200 мг/ 5 мл) — препарат фирмы РНУА (Хорватия). Эта группа больных подразделялась на следующие подгруппы:
1 — Острый средний отит (ОСО) — 10 больных получали лечение Сумамедом в дозе 30 мг/кг однократно (1а группа) и 10 больных получали Сумамед в суспензии по 10 мг/кг один раз в день на протяжении 3 дней. (1 б группа).
2 — Тонзиллофарингит — 10 больных получали лечение Сумамедом в дозе 30 мг/кг однократно (2а группа) и еще 10 больных получали Сумамед в дозе 10 мг/кг в сутки 3-х дневным курсом (2б группа).
Контрольную группу больных (20 детей) составили пациенты с острым средним отитом (10 детей) и тон-зиллофарингитом (10 детей), получавшие стандартную антибактериальную терапию антибиотиком пеницилли-нового ряда — Ампициллин в дозе 100 мг/кг 3 раза в сутки в течение 7 дней.
В течение исследования больные не принимали других антимикробных препаратов, но могли получать симптоматические и патогенетические средства. Эффективность препарата определялась на основании сравнительного анализа динамики купирования основных клинических симптомов заболевания в основной и контрольной группах, а также результатами обследования клинического анализа крови, мочи, микрофлоры ротоглотки и уха в течение всего срока пребывания в стационаре и после выписки, в среднем, до 10—12 дня.
Критериями оценки эффективности были: а) выздоровление: хороший результат — при значительном клиническом улучшении в течение первых 3-х дней лечения
с последующим полным исчезновением признаков и симптомов инфекции; 6)улучшение: удовлетворительный результат — при значительном клиническом улучшении в течение первых 3-х дней, с неполным исчезновением признаков и симптомов инфекции в течение периода последующего наблюдения, но без необходимости дополнительного лечения антибиотиками; в) отсутствие успеха: неудовлетворительный результат — при наличии пер-систенции или усилении признаков и симптомов инфекции, спустя как минимум, 72 часа лечения, требующее назначения другой антимикробной терапии.
Кроме того, учитывались возможные симптомы побочного действия препарата.
Результаты исследований до начала антибиотикоте-рапии свидетельствовали о дисбиозе ротоглотки у 25 из 30 (83,3%) больных тонзиллофарингитом, обусловленном колонизацией слизистой ротоглотки преимущественно золотистым и гемолитическим стафилококком — у 16 , а-гемолитическим стрептококком — у 3, лактозонегативной Е. coli — у 3, клебсиеллой пневмонии — у 3, энтерококком — у 3 больных. У больных острым средним отитом у 20 из 30 (67%) обследованных выявлено нарушение нормального состава микрофлоры слухового прохода, обусловленного колонизацией стафилококками (золотистым — у 4, гемолитическим — у 4, эпидермальным и сапрофити-рующим — у 6), моракселлой катарралис — у 2, Е. coli и энтерококками — у 4 больных (таблицы 1, 2).
У большинства больных, у которых в области ротоглотки отмечена колонизация, преимущественно стафилококками, сопутствовал кандидоз.
Среди больных острым средним отитом, получавших терапию Сумамедом однократно в дозе 30 мг/кг достоверно короче, чем в группе контроля, регистрировалась продолжительность лихорадки, что в среднем составило 0,9 + 0,3 дня против 2,0 + 0,3 дней, соответственно (р < 0,05). Аналогично сокращалась продолжительность симптомов интоксикации, что достоверно составило, в среднем, 1,0 + 0,2 день в испытуемой группе, а в груп-
Таблица 1. Микрофлора ротоглотки у больных ОРЗ с тонзиллофарингитом на фоне терапии сумамедом и в группе контроля
Микрофлора В посевах слизи из ротоглотки Показатели колонизации ротоглотки КОЕ/тампон Показатели нормофлоры ротоглотки КОЕ/тампон Сумамед, 1 день, п = 10 Сумамед, 3 дня, п = 10 Ампициллин, 7 дн., п = 10
Обнаружено у числа больных
До лечения На терапии через 72 ч До лечения На терапии через 72 ч До лечения На терапии через 72 ча
Staph, aureus до 7,2 • 10? до 101_102 5 ? 5 2 3 3
Staph, haemolyticus до 8•107 до 103—10? _ _ _ _ 1 _
Staph, saprophytic. до 3,5-103 до 101 _ — _ _ 1 _
Streptococ. a-haem. до 8 • 17 до 103—10? 2 1 _ _ _ -
E. coli до 8,8-107 до 101_102 1 _ _ _ 2 1
Klebsiella pneum. до 7•103 до 101_102 1 _ 2 _ 1 _
Enterococcus до 105 до 101_102 _ _ 2 _ 1 1
Neisseria perfl. до 3 -107 до 10? _ — _ _ 1 _
Bacilla sapr. до 102 до 102 1 — 1 _ _ _
Общее число больных: _ _ 10 5 10 2 10 5
Показатель эрадикации у 5 (50%), сниж. у 30% у 8 (80%) у 5 (50%) сниж. у 30%
пе контроля таковые сохранялись, в среднем, до 3,4 + + 0,4 дней [р < 0,001). Симптомы отита у получавших однократную дозу сумамеда, в среднем, продолжались 3,5 + 0,5 дней, в то время как достоверно продолжительнее их проявления были у больных, получавших ампициллин, что в среднем составило 5,8 + 0,3 дней [р < 0,001). Аналогичными и достоверными были различия в продолжительности лихорадки, симптомов интоксикации и отита у больных, получавших сумамед 3-х-дневным курсом относительно больных, получавших 7-дневный курс ампициллина [таблица 3).
Средний показатель эрадикации выделенных патогенов у больных отитом на обоих режимах дозирования сумамеда составил 92,3%. В то же время у больных, получавших ампициллин была достигнута эради-кация только 80% выделенных патогенов.
Выздоровление на обоих режимах дозирования сума-меда с хорошим результатом наступило у 80% детей и с удовлетворительным — у 20% детей, страдавших острым средним отитом на фоне ОРЗ. В группе контроля пи показатели составили только 65 и 35%, соответственно.
В результате проведенной терапии однократной дозой сумамеда [30 мг/кг) у больных тонзиллофаринги-том, продолжительность лихорадки, в среднем, составила 1,3 + 0,5 дня, в то время как в группе контроля — 2 + 0,3 дня; симптомы интоксикации продолжались, в среднем, 1,5 + 0,4 дня, по срокам достоверно отличаясь от таковых в группе контроля, где, в среднем, регистрировались в течение 2,9 + 0,3 дней [р < 0,01). Симптомы тонзиллофарингита также достоверно были менее продолжительными среди получавших сумамед, относительно группы контроля, что в среднем, составило 4,3 + 0,2 дня против 6,3 + 0,3 дней, соответственно [р < 0,001). Аналогично достоверно сокращалась продолжительность симптомов интоксикации и лихорадки у больных подгруппы, получавших сумамед 3-х дневным курсом в дозе 10 мг/кг в сутки. Несколько продолжительнее, чем в предыдущей подгруппе, но достоверно короче, чем в группе контроля, продолжались симптомы тонзиллофарингита, что, в среднем, состави-
ло 5 + 0,6 дней, против 6,3 + 0,3 дней, соответственно [р < 0,05) [таблица 4).
У больных тонзиллофарингитом, получавших сума-мед однократно и в течение 3-х-дневного курса, достигнуто выздоровление с хорошим результатом эффективности терапии у 80 и 90% больных, соответственно, и удовлетворительным — у 20 и 10%, соответственно.
В подгруппе больных, получавших терапию сумаме-дом, достигнута эрадикация 80% патогенов. В то же время у больных, получавших ампициллин, наступила эрадикация только 50% выделенных патогенов.
Принципиально важным является тот факт, что ни в коем случае лечения сумамедом не было выявлено отрицательного влияния препарата на нормальную микрофлору полости рта. Тогда как в контрольной группе у половины больных тонзиллофарингитом отмечено нарастание количественных показателей кандидоза ротоглотки.
В группе контроля выздоровление с хорошим результатом достигнуто лишь у 70% и удовлетворительным — у 30% больных.
Из побочных эффектов терапии сумамедом мы не выявили значительных нарушений в состоянии больных, лишь у 3-х детей отмечено учащение стула без нарушения его качества при однократном приеме в дозе 30 мг/кг, что расценено как усиление моторики кишечника в течение одних суток, с дальнейшей нормализацией его частоты. Ни в одном случае побочные эффекты не являлись причиной отмены лечения.
Таким образом, полученные нами данные подтверждают данные зарубежных исследователей о высоком уровне безопасности сумамеда [32—35]. Ценным является и то, что сумамед относится к препаратам с минимальным количеством нежелательных реакций, включая и эффекты аллергического плана. Отсутствие метаболизма через систему цитохрома Р-450 у сумамеда обеспечивает низкий процент лекарственного взаимодействия, и в отличие от других макролидов таковой может применяться одновременно с другими антибактериальными препаратами [20, 36, 38].
Таблица 2. Микрофлора слухового прохода у больных ОРЗ, осложненного острым средним отитом на фоне терапии сумамедом и в группе контроля
Микрофлора В посевах слизи из ротоглотки Показатели колонизации ротоглотки КОЕ/тампон Показатели нормофлоры ротоглотки КОЕ/тампон Сумамед, 1 день, п = 10 Сумамед, 3 дня, п = 10 Ампициллин, 7 дн., п = 10
Обнаружено у числа больных
До лечения На терапии через 72 ч До лечения На терапии через 72 ч До лечения На терапии через 72 ч
Staph. Aureus до 5-108 до 101 1 1 1 _ 2 1
Staph, haemolyticus до 5 -109 до 101 _ _ 2 _ 2 1
Staph. epidermalis до 1,1 -103 до 101 2 _ _ _ _ _
Staph. saprophytic. до 3,5 • 103 до 101 3 _ _ _ 1 _
E. coli до 2-105 0 _ _ 1 _ 1 _
Moraxella catarrh. до 9•102 до 101 2 _ _ _ _ _
Enterococcus до 105 до 101 1 _ _ _ 1 _
Di phtheroid до 103 до 103 _ _ _ _ 3 _
Обнаружено у больных всего: _ _ 9 1 4 _ 10 2
Показатель эрадикации _ _ _ у 8 (88,9%) _ у 4 (100%) _ у 8( 80%)
В группе контроля у 5 больных с 3—4 дня терапии ампициллином отмечено изменение характера стула с появлением патологических примесей, что требовало введения ферментативных и пробиотических препаратов, а у 3-х больных к 7 дню терапии ампициллином появилась аллергическая сыпь.
Среднее количество койко-дней в испытуемой группе больных достоверно сокращалось относительно таковых в группе контроля (таблица 5).
Полученные нами результаты и данные литературы позволяют высказаться о преимуществе нового режима дозирования Сумамеда перед традиционной терапией антибиотиками пенициллинового и цефалоспоринового ряда, способствующего созданию высокой терапевтической концентрации препарата в очаге инфекции в короткие сроки в самом начале развития осложненного ОРВИ, что, во-первых, способствует сокращению продолжительности симптомов болезни и сроков пребывания в стационаре, а во-вторых — более эффективной эрадикации возбудителей в очаге воспаления.
Наши данные косвенно подтверждают то, что фар-макокинетические и фармакодинамические преимущества этого антибиотика имеют свое клиническое подтверждение и при лечении осложненного течения острой вирусной инфекции у детей. Благодаря тому, что концентрации азитромицина в тканях длительно сохраняются на терапевтическом уровне в очаге воспаления в результате медленного высвобождения его из фагоцитирующих клеток [22], вполне вероятно добиться эрадикации возбудителя и быстрой положительной динамики в течении заболевания.
Наш опыт применения Сумамеда® показал, что его эффективность равна, а в ряде случаев и превышает таковую по сравнению с антибиотиком пенициллино-вого ряда, что также согласуется с данными Cohen R. с соавт. [43], Mohs Е. [47], Guchi Т. et al. [48], Schonwald S. et al. [49], которыми в сравнительных исследованиях эффективности лечения острого среднего отита амоксициллином — 30 дозами, цефаклором — 30 дозами, цефуроксимом — 20 дозами, азитроми-цином — 3 дозами (10 мг/кг — 3-х дневным курсом) и однократной дозой (30 мг/кг массы тела) выявлены преимущества укороченных курсов сумамеда, как в обеспечении терапевтической концентрации препарата в очаге в самом начале развития инфекции, так и в достижении максимального комплаенса.
В ноябре 2001 г. FDA была рекомендована оральная суспензия азитромицина для лечения острого среднего отита у детей как в режиме 3-х-дневного курса, так и в режиме однократного приема в дозе 30 мг/кг массы тела [50].
Терапия однократной дозой азитромицина (30 мг/кг) была апробирована у 480 детей с острым средним отитом в возрасте от 6 мес. до 12 лет с эффективностью, равной лечению аугментином при низкой частоте побочных проявлений. О высокой эффективности терапии однократной дозой азитромицина при тонзил-лофарингите, развившемся как осложнение ОРВИ сообщают S. Schonwald с соавт. [49, 50].
Таким образом, современные данные о препарате группы азалидов Сумамеде (азитромицин) и наш собственный опыт применения его в однократной дозе позволяют шире использовать его уникальные возможности
Таблица 3. Динамика симптомов ОРЗ у детей с отитом
Симптомы Продолжительность, дни
Сумамед1 день п = 10 Сумамед 3 дня п = 10 Ампициллин 7 дней п = 10
Длительность повышения f 0,9 ± 0,3* 1,1 ± 0,2* 2,0 ± 0,3
Симптомы интоксикации 1,0 ± 0,4* 1,2 ± 0,2* 2,4 ± 0,4
Симптомы тонзил- лофарингита 3,5 ± 0,5* 3,3 ± 0,2* 5,8 ± 0,3
Таблица 4. Динамика симптомов ОРЗ у детей с тонзиллофа-рингитом
Симптомы Продолжительность, дни
Сумамед 1 день п = 10 Сумамед 3 дня п = 10 Ампициллин 7 дней п = 10
Длительность повышения f 1,3 ± 0,5 1,4 ± 0,5 2,0 ± 0,3
Симптомы интоксикации 1,5 ± 0,4* 1,6 ± 0,3* 2,9 ± 0,3
Симптомы тонзил- лофарингита 4,3 ± 0,2* 5,0 ± 0,6* 6,3 ± 0,3
Таблица 5. Среднее количество койко-дней при ОРЗ в опытной и контрольной группах
Среднее количество койко-дней
Сумамед 1 день п = 10 Сумамед 3 дня п = 10 Ампициллин 7 дней п = 10
Тонзил-лофарингит 4,4 ± 0,6* 4,9 ± 0,7* 6,6 ± 0,4
Отит 4,3 ± 0,5* 4,0 ± 0,4* 8,0 ± 0,6
* — различия статистически достоверны
для обеспечения целенаправленной антибактериальной
терапии, достижения высокого комплаенса применения
антибиотика и сокращения сроков лечения ребенка.
Литература:
1. Михайлов И. Б. Антибактериальная терапия заболеваний дыхательных путей в детской амбулаторной практике / И. Б. Михайлов, Е. Б. Павлова // Terra medica — 2001. — № 3 (23). — С. 1—4.
2. Esposito S. Emerging pathogens in acute pharyngitis // 41st ICAAS. — 2001. — Dec. 16—19. — Chicago, Illinois, USA. — Session 159. — P. 1536.
3. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydiae pneumoniae as ae-tiological agents of recurent respiratory tract infections / S. Esposito et al. // ICMAS-Ko 5. — 2000.
4. Polymerase Chain Reaction (PCR) testing of Middle Ear Effusions in Pediatric Patients with Acute Otitis Media (AOM) treated with Single Dose Azithromycin / G.D.Ehrlich et al. // 40 ICAAS. — 2000. — Sept. 17—20. — Toronto, Ontario, Canada. — Abstract 108.
5. Таточенко В. К. Антибиотики при бактериальных ОРЗ у детей / В. К. Таточенко, Л. К. Катосова // Антибиотики и химиотерапия. — 1999. — № 9. — С. 13—18.
6. О тактике антибактериальной терапии острых респираторных заболеваний у детей на поликлиническом участке /
В. К. Таточенко и др. // Вопросы современной педиатрии. — 2002. _ Т. 1. _ № 5. _ С. 11—14.
7. Назначение антибиотиков детям при простудных заболеваниях, респираторных инфекциях и бронхите / A. S. Nuguist, R. Gonsales, J. F. Steiner, M. A. Sande // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1998. — № 6. — С. 48—49.
8. Epidemiology of otitis media during the first seven years of the life in children in Greater Boston / D. N. Teel et al. // J. Inf. Dis. — 1989. — 160. — P. 83—94.
9. Epidemiology of otitis media onset by six mounths of age / K. A. Daly al // Pediatrix. — 1999. — 103. — P. 1158—1166.
10. Bisno A. L. Acute pharyngitis // New Engl. J. Med. —
2001. — Jan. 18. — V. 344. № 3. — P. 205—211.
11. Retsema J. A. Susceptibility ad resistance emergence studies with macrolides // Intern. Journ. of Antimicrobial Agents. —
1999. — 11. — P. 15—21.
12. Hof H. Intracellular microorganisms: a particular problem for hemotherapy // Introdaction. — 1991. — 19. — Suppl. 4. — P. 193—194.
13. Яковлев С. В. Современная антимикробная терапия в таблица // Consilium medicum. — 2001. — С. 23—27.
14. Шохтобов X. Оптимизация ведения больных с острыми респираторными инфекциями на педиатрическом участке: Автореферат ... дисс. к.м.н. — Москва, — 1990. — 20 с.
15. Baquero F. Epidemiology of resistant Pncumococcus in Spain // Ist. Eur. Pediatr. Congr. — 1994. — 9—12 March. — Paris.
16. Клейн Д. Терапия острого среднего отита в эру изменения чувствительности к антибактериальным препаратам // Новости МРСПА. — 1999. — № 2. — С. 46.
17. Самсыгина Г. А. Антибактериальная терапия респираторных заболеваний у детей / Г. А. Самсыгина, М. Р. Богомильский, Т. И. Гаращенко // Consilium medicum (Педиатрия). —
2002. — № 2. — Вып. № 3. — С. 3—7.
18. Me Linn S. Incidens of antibiotic-resistant Streptococcus pneu-moniae and ß-lactamase-positive Haemophilus influenzae in clinical isolates from patients with otitis media / S. Me Linn, D. Williams // The pediatric. Infections. Disease journal. — 1996. № 15. — P. 3—9.
19. Pichichero M. E. Acute otitis media: Part 2. Treatment in an era of increasing antibiotic resistance // Ann. Fam. Phisician. —
2000. — 61. — P. 2416.
20. Cuzzolin L. Use of Macrolids in children: A Review of the Literature / L. Cuzzolin, V. Fanos // Inf. Med. — 2002. — 19(6). — P. 279—285.
21. Страчунский Л. С. Антибактериальная терапия острого среднего отита у детей / Л. С. Страчунский, М. Р. Богомильский // Детский доктор. — 2000. — № 2. — С. 32—33.
22. Amsden G. W. Pharmacological consideretions in the emergence of resistance // Inf. J. Antimicr. Agents. — 1999. — 11 (Suppl. 1). — P. 7—14.
23. Amsden G. W. Pharmacokinetic — pharmacodynamic dosing paradigms: are we sure they are rigt? // — ICMAS-Ko 6. — 2002.
24. Vanuffel H. Mechanism of action of Streptogramins and macrolides / H. Vanuffel, C. Cocito // Drugs. — 1996. — 51 (Suppl. 1). — P. 20—30.
25.Foulds G. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues / G. Foulds, R. M. Shepard, R. B. Johnson // J. An-timicrob. Chemother. — 1990. — 25 (Suppl. A). — P. 73—82.
26. Grassi G. Clinical application of macrolides and azalides in Legionella, Mycoplasma, and Chlamydia respiratory infections / G. Grassi, C. Grassi // New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice. — N. C. Neu et al (Eds). — New York, etc., 1995. — P. 96—119.
27. Amsden G. W. Adwanced-generation macrolides: tissue-directed antibiotics // Inf. J. of Antimicrob. Agents. — 2001. — 18. — P. 11—15.
28. Penetration of macrolides into human polymorphonuclear leucocytes / М. Ishiguro et al. // J. Antimicrob. Chemother. — 1989. — 24. — P. 719—729.
29. Uptake of azithromycin by human monocytes and enhaneced in-tracelliilar antibacterial activity against Staphylococcus aureus / A. P. Meyer, C. Bril-Bazuin, H. Mattie, Van den P. J. Broe // An-timicrob. Agents Chcmother. — 1993. — 37. — P. 2318—2322.
30. Bambeke F. V. Macrolides: pharmacokynetics and pharmaco-dinamics / F. V. Bambeke, P. M. Tulkens // Int. J. Antimicrob. Agents. — 2001. — 18. — P. 17—23.
31. Intracellular and extracellular penetration of azithromycin into inflammatory and noninflammatory blister fluid / C. D. Freeman et al. // Antimicrob. Agents Chcmothcr. — 1994. — 38. — P. 2449—2451.
32. Hopkins S. Clinical safety and tolerance of azithromycin in children // J. of Antimicrob. Chemother. — 1993. — 31. — Sup-pl. E. — P. 111—117.
33. Williams J. D. Ewaluation of safety of Macrolides // Intern. J. of Antimicr. Agents. — 2001. — 18 (Suppl. 1) — P. 77—81.
34. Treadway G. Pediatric safety of azithromycin: worldwide experience / G. Treadway, D. Pontani // J. Antimicrob. Chemother. — 1996. — 37. — P. 143—146.
35. Treadway G. Tolerability of 3-day, once-dayly azithromycin suspension versus standard treatments for community-acqired pediatric infectious disease / G. Treadway, A. Reisman // Intern. of Antimicr. Agents. — 2001. — 18. — P.427—431.
36. Rubinstein E. Comparative safety of the different macrolides // Int. J. of Antimicr. Agents. — 2001. — 18. — P.71—76.
37. Страчунский Л. С. Макролиды в современной клинической практике. Раздел 2. 15-членные препараты — Азалиды / Л. С. Стра-чунский, С. Н. Козлов. — Смоленск.: «Русич», 1998.
38. Фомина И. П. Азитромицин (Сумамед) в лечении инфекций дыхательных путей / И. П. Фомина, Г. Б. Смирнова, С. М. Юдин // Антибиотики и химиотерапия. — 1996. — 2 (41). — P. 52—61.
39. Pharmacokinetics of azithromycin in pediatric patients after oral administration of multi ple doses of suspension / М. С. Nachata et al // Antimicrob. Agents Chemother. — 1993. — 37. — P. 314—316.
40. Vandaux В. Р. Concentrations of azithromycin in tonsilar and or adenoid tissue from paediatric patients / B. P. Vandaux, J. Cherpilfod, P. Dayer // J. Antimicrob. Chemother. — 1996. — Jun. — P.45—51.
41. Pucander J. Penetration of azithromycin into middle ear effusions in acute and secretory otitis media in chiIdren / J. Pucander, M. Rautianen // Idem. — P. 53—61.
42. 1nterpretation of middle ear fluid concentrations of antibiotics: comparison between ceftibufen, cefixime and azithromycin / F. Scaglione et al // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1999. — Mar. — 47 (3). — P. 267—271.
43. Comparison of two dosages of azithromycin for three days versus penicillin V for ten days in acute group A streptococcal tonsillopharyngitis / R. Cohen et al // The Pediatric infectious disease journal. — 2002. — 21. — P. 297—303.
44. Богомильский М. Р. Место макролидов в антибактериальной терапии среднего отита у детей / М. Р. Богомильский, Т. И. Гаращенко // Вестник отоларингологии. — 2000. — № 2. — С. 34—36.
45. Косяков С. Я. Современные принципы лечения острого среднего, затянувшегося и рецидивирующего среднего отита / С. Я. Косяков, А. С. Лопатин // РМЖ. — 2002. — Т. 10. — № 20.
46. Healy G. B. Otitis media and middle ear effusions / In: J. J. Ballenger, J. B. Now. Ed. Otorhinolaryngology: Head and Neck Surgery 15th edition. — Baltimore: Williams and Wilkins, 1996. — P. 1003—1009.
47. Comparative study of azithromycin and amoxycillin in pediatric patients with acute otitis media / E. A. Mohs, A. Rodrigez-So-lares, Z. Rivas, El. Hoshy // J. Of Antimicr. Chemother. — 1993. — 31. — P. 73—79.
48. Use and Complaence with oral antibiotics treatment in children / Т. Guchi al // ICMASK Poster Book. — Barselona, Spain. — 1998. — 21—23 Jan. — P. 34—35.
49. ICMAS Ко 6 / S. Schonwald et al // Bologna, Italy. — 2002. — Jan. 23—26. — P. 12.
50.FDA Briefing Package: Zithromax (Azithromycin) Oral Suspension Singl-Dose and Three-Day Treatment of Acute Otitis Media // Anti-Infective Avisory Commitee. — 2001. — November 7.
