CC BY
68
Клиническая эндокринология
Сулодексид в лечении диабетической нефропатии у подростков
В.А.Петеркова, И.И.Мишина, Л.Н.Щербачева, А.П.Князева
1 Эндокринологический научный центр ■
. (дир. — акад. РАМН И. И.Дедов) РАМН, Москва I
Считалось, что диабетическая нефропатия (ДН) у детей встречается редко, но исследования ЭНЦ РАМН и анализ скрининга осложнений СД у детей и подростков московской популяции показали, что частота ДН среди последних составляет около 8%, нарастает с возрастом и длительностью ИЗСД, достигая 78%. Мультифакто-риальнось механизмов развития диабетического поражения почек, а также отсутствие эффективных средств лечения и профилактики ДН диктует необходимость поиска препаратов, способных предотвратить или замедлить развитие ДН. Среди препаратов, появившихся на рынке лекарств в последние годы, привлекает внимание препарат из группы гли-козаминогликанов (ГАГ) — сулодексид (коммерческое название Vessel Due F) фирмы Альфа Вассер-манн. Это низкомолекулярный гепарин, состоящий из смеси гепариноподобной фракции (80%) и дер-матан-сульфата (20%).
Выбор препарата не случаен. Одним из механизмов развития ДН считается нарушение зарядоселективно-сти клубочкового фильтра почек вледствие утраты структурами клубочка ГАГ, в частности, гепарансуль-фата. Резкое снижение содержания гепарансульфата при ДН приводит к потере отрицательного заряда и повышению проницаемости базальных мембран (БМ) клубочков для отрицательно заряженных компонентов плазмы (белки, липиды) [1, 2]. Вследствие этого белок попадает в мочу (протеинурия), а белковые и липидные субстанции откладываются в мезангиуме клубочков, стимулируя склероз почечной ткани.
В эксперименте показано, что назначение препаратов ГАГ способствует как снижению альбуминурии, так и замедлению склеротических процессов в почечной ткани (утолщение БМ клубочков, пролиферация мезангиальных клеток, избыточное образование внеклеточного матрикса) при развившейся ДН [3, 6]. В ряде клинических исследований последних лет подтверждена высокая эффективность препарата при лечении ДН у взрослых [11-15].
Вышеизложенное явилось основанием для изучения эффективности препаратов, содержащих ГАГ,
при ДН у подростков; в детском отделении ЭНЦ впервые в России в рамках открытого контролируемого исследования применен сулодексид.
Материалы и методы
Сулодексид использовали при лечении 17 подростков (10 лиц мужского и 7 лиц женского пола) с ИЗСД в возрасте от 13 до 17 лет и давностью заболевания от 6,5 до 16 лет.
Больные разделены на группы, основным критерием при формировании которых служила стадия ДН по классификации Mogensen: у 11 больных диагностирована начинающаяся ДН (экскреция альбумина с мочой от 30 до 300 мг/сут.) и у 6 выраженная ДН (протеинурия свыше 300 мг/сут.).
Учитывая, что больные имели различную степень компенсации углеводного обмена, мы оценили влияние качества метаболического контроля на эффективность лечения сулодексидом. С этой целью подростки разделены на 2 подгруппы в зависимости от уровня НЬА1: 1-я подгруппа — больные с уровнем НbА1 < 12,5% (9,3 — 12,5%), из них с микроальбуминурией (МАУ) — 7, с проте-инурией — 3; 2 подгруппа с уровнем НЬА1 < 12,5% (12,6 - 16,4%), с МАУ наблюдалось — 4, с протеинурией — 3 больных.
Согласно протоколу исследований, продолжительность курса лечения сулодексидом составила 4 нед. В течение первых 2 нед. препарат вводили внутримышечно 1 раз в сутки в дозе 600 ЛПЛ ед. (5 дней в неделю с 2-дневным перерывом), следующие 2 нед. больные получали препарат в капсулированной форме — по 1 капсуле дважды в сутки в дозе 500 ед. Эффект лечения оценивался по динамике альбуминурии. Определение суточной экскреции альбумина с мочой проводилось до лечения, через 1, 2 и 4 нед. после начала лечения и через 4 нед. после отмены препарата. В процессе лечения оценивали также влияние сулодексида на липидный обмен, систему гемокоагуляции и функциональное состояние почек.
Комплекс обследования включал общеклинические методы, определение экскреции альбумина в суточной моче иммунотур-бодиметрическим методом на автоматическом анализаторе KONE (Финляндия); определение скорости клубочковой фильтрации по клиренсу эндогенного креатинина; состояние гемостаза оценивали по показателям тромбоэластограммы, активированного времени рекальцификации (АВР), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового индекса (предпринимательской идеи), концентрации фибриногена определялись на коагулометре «Sghnitger und Gross» (Германия).
Результаты и их обсуждение
В результате лечения сулодексидом у 13 из 17 больных отмечен антипротеинурический эффект. У 10 больных с микроальбуминурией уже через неделю отмечалось достоверное снижение экскреции
5Ш131
альбумина (у половины обследуемых до нормоаль-буминурии), в дальнейшем антипротеинурический эффект сохранялся, достигая максимума к концу 4й недели (после окончания приема капсульных форм) и оставался неизменным даже спустя 4 нед. после отмены сулодексида (см. таблицу). При анализе динамики показателей экскреции альбумина в зависимости от степени метаболического контроля прослеживалась похожая закономерность в обеих подгруппах; хотя во 2-й подгруппе, несмотря на динамику экскреции альбумина, достоверного снижения микроальбуминурии не обнаружено (рис. 1).
Динамика альбуминурии на фоне лечения сулодексидом подростков с различными стадиями ДН при сахарном диабете (М ± ш)
Время исследования Микроальбуминурия, мг/сут Протеинурия, мг/ сут
Исходные данные 94,1± 16,3 428±94
1 нед. от начала 37± 7,5* 432±119
лечения
2 нед. от начала 50± 11,5* 328±149
лечения
4 нед. от начала 43±14* 431±160
лечения
4 нед. после 38± 11* 488±187
отмены препарата
Длительность курса, недели ^^НЬА1<12,5% НЬА1 <12,5% * р<0,05
Рис. 1. Динамика микроальбуминурии (МАУ) на фоне лечения сулодексидом в зависимости от степени компенсации.
о
Q-
1=
1200
1050
900
750
¿00
450
300
150
0
1
Отмена препарата t
1 2 4
Длительность курса, недели
* р<0,01.
У больных с протеинурией в целом существенной динамики уровня экскреции белка с мочой не отмечено. Снижение протеинурии в 1-й подгруппе наблюдалось не ранее 2-й недели применения сулодексида, а достоверный антипротеинурический эффект отмечался лишь к концу лечения. Через 4 нед. после отмены препарата наблюдалось быстрое нарастание протеинурии. У подростков с неудовлетворительным качеством контроля гликемии эффекта от лечения не выявлено (рис. 2). Установлена коррелятивная зависимость между степенью метаболического контроля (НЬА1) и эффективностью лечения (г=-0,63; р<0,01).
Снижение альбуминурии было достигнуто без сопутствующего снижения скорости клубочковой фильтрации, ее значения в процессе лечения не изменились в обеих группах больных.
При оценке влияния препарата на липидный обмен достоверного снижения уровней сывороточного ХС и ТГ не наблюдалось, хотя у больных с протеинурией имелась отчетливая тенденция к снижению содержания общего ХС и ТГ (рис. 3) Отсутствие эффекта лечения отмечалось у больных с высоким уровнем ХС (10,1 ± 1,9 против 3,85± 0,65 ммоль/л; р<0,01).
Переносимость сулодексида была хорошей, отсутствовали аллергические реакции. После 4 — не-
НЬА1 <12,5%
НЬА1 <12,5% * р<0,05
Рис.2. Динамика протеинурии на фоне лечения сулодексидом в зависимости от степени компенсации.
дельного курса лечения препаратом не отмечено существенного влияния на свертывающую систему, хотя и наблюдалась тенденция к некоторому снижению свертывающей способности крови на фоне исходной умеренной гиперкоагуляции. Риск геморрагических осложнений при использовании сулодексида по сравнению с гепарином минимален.
Таким образом, назначение сулодексида подросткам с ДН приводит к существенному снижению альбуминурии (77%) с длительным сохранением протекторного эффекта после отмены препарата. Антипротеинурический эффект наступал в более ранние сроки, был более выраженным и стойким у больных с микроальбуминурией.
Механизмы реализации нефропротективного эффекта ГАГ остаются невыясненными. Антипротеинурический эффект, вероятно, обусловлен стимуляцией гепарансульфата и увеличением плотности отрицательных зарядов БМ клубочков [9]. Высказывается предположение в пользу механического ГАГ эн-дотелиоцитов с включением эндогеных сульфгид-рильных групп и восстановлением зарядности БМ [10]. Имеются экспериментальные данные в пользу
Больные с МАУ
Больные с протеинурией
Больные с МАУ
Больные с протеинурией
Щ - Исход ■ - через 4 недели Рис. 3. Динамика некоторых показателей липидного обмена на фоне лечения сулодексидом.
уменьшения под действием сулодексида не только протеинурии, но и выраженности морфологических признаков ДН, что, по мнению С.СатЬаго и соавт. [3], является наиболее важным в реализации их не-фропротективного эффекта. Уменьшение выраженности морфологического повреждения осуществляется благодаря способности ГАГ снижать активность различных факторов роста, т.к. трансформирующий фактор роста, фактор роста фибробластов, эндотелиальный фактор роста вызывают пролиферацию и гиперпродукцию мезангиального матрикса [5].
Наши данные свидетельствуют о позитивном влиянии сулодексида на некоторые показатели липидного обмена у подростков с ИЗСД. Подобное действие препарата вызывает особый интерес в связи с нефротоксическим действием гиперлипидемии на ткань почек. Высокие концентрации ХС в крови 110] приводят к повреждению эндотелиальных клеток, отложению липидов в мезангиуме и в конечном итоге — к гломерулосклерозу. Н.Ми1ее с соавт. [8] высказали предположение, что гиперхолестеринемия (ГХС) является важным фактором риска, определяющим развитие и прогрессирование ДН. Повреждающее действие дислипидемии, возможно, обусловлено увеличением проницаемости БМ вследствие связывания липидов гликозаминогликанами базальной мембраны и нейтрализации гломерулярного отрицательного заряда [7]. Обнаруженное нами снижение протеинурии, уменьшение ГХС, создающей риск поражения сосудистых структур по типу атеросклеротических, может быть расценено позитивно, так как уменьшает прогрессирование заболевания.
Отсутствие эффекта от лечения сулодоксидом у больных с неудовлетворительной компенсацией диабета, особенно при наличии протеинурии и высокого уровня ХС, позволяет отнести этих подростков к группе риска с высокой степенью прогрессирования ДН.
Выводы
1. Назначение сулодексида в течение 4 нед. при диабетической нефропатии оказывает достоверный антипротеинурический эффект у абсолютного большинства больных; более выраженный положительный эффект наблюдается при начальных стадиях нефропатии.
2. Лечение сулодексидом положительно влияет на липидный обмен у подростков с ДН, что проявляется в снижении уровня хоглестерина и триглицеридов.
Литература
1. DeckertT., Kofoed-Enevoldsen A., Norgaard К., Borch-Johnsen.// Diabetes Care.-1992,-Vol. 15.-P. 1181-1191.
2. Gambaro G., Baggio B.// Acta Diabetol.-l 992.-Vol.29.-P. 1 49-155.
3. Gambaro G., Venturini A., Noonan D et.al.// Kidney Int.-l 994 -Vol. 46.-P. 797-806.
4. Gambaro G., Skrha J., Ceriello A. //Diabetologia.- 1 998.-Vol. 41 .-Р.975-979/
5. Floege J., Eng.E., Young B. // Kidney Int.-l 993.-Vol.34.-P.638-641.
6. Marschall S., Yansen K., Osterby R., Frystyk J., // Am. J. Physiol 271.1996.-Vol. 34.-P.326-332.
7. Moorhead J., Wheeler D., Fernand R. // Kidney Int.-l 989.-Vol.35.-P.433A.
8. Mulec H., Johnson S., Bgorck S.//Lancet.-1990.- Vol. 335.- P. 1537-1538
9. Nerlich A., Schleicher E.//Amer.J.Pathol.- 1991.- Vol. 139.- P. 889899
10. Olson J.//Kidney Int.- 1 984,- Vol. 25,- P. 376-382.
11. Oshsava H., Yamabe H., Ozawa KI.//Nephron.- 1 988.- Vol. 50.- P. 66-75
12. Skrha J., Perusicova J., Pontuch P., Oksa A.//Diabetes Res.Clin.Pract.-1997,-Vol. 38,- P. 25-31
1 3. Solini A., Carraro A., Barzon I., Crepaldi G.//Nutr. Metab.- 1994,-Vol. 7,- P. 304-307
14. Tamsma J., Woude van der F.//Nephrol. Dial. Transpl.- 1996,- Vol.
11. P. 182-185
15. Шестакова M.B., Дедов И.И., Воронцов А.В.//Проблемы эндокринологии. - 1996. - Т.42. - № 5. - С. 14-18
999
33
