Отдалённые результаты лечения диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом типа 1 Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Отдалённые результаты лечения диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом типа 1

И.И. Мишина, Л.Н. Щербачёва, В.А. Петеркова, А.П. Князева

Государстенное учреждение I Эндокринологический научный центр I . (дир. — акад. РАМН И.И. Дедов) РАМН, Москва 1

аиабетическая нефропатия'ХДН) в течение многих лет занимает лидирующее место среди причин, приводящих к инвалидизации и смертности боль-Ц типа 1 уже через 15-20 лет от начала заболевания. Отсутствие достаточных знаний о механизмах развития ДН не позволяло своевременно диагностировать это осложнение и назначать адекватную терапию. За последние 15 лет появилась возможность выбора оптимальных патогенетических средств, обладающих нефропротективным действием. К ним относятся ингибиторы ангиотензинпре-вращающего фермента (АПФ), а также появившиеся на рынке лекарств препараты из группы гликозаминоглика-нов. Известно, что у больных с микроальбуминурической стадией ДН при отсутствии лечения показатель экскреции альбумина ежегодно увеличивается на 15-20%, а скорость падения клубочковой фильтрации (КФ) на стадии протеи-нурии составляет 10 мл/мин в год. [4, 5]. Большинство исследований длительностью от 2 до 8 лет по изучению не-фропротективной активности ингибиторов АПФ позволил прийти к мнению, что назначение ингибиторов на микроальбуминурической стадии предупреждает развитие протеинурии |1, 3). Длительное лечение ингибиторами АПФ больных на стадии выраженной нефропатии приводит к снижению протеинурии на 25-50% и замедлению темпа снижения скорости КФ в 2 раза [6]. В зарубежных и отечественных публикациях отсутствуют данные об отдалённых результатах эффективности использования указанных препаратов у детей и подростков.

Целью настоящего исследования явилось катамнести-ческое наблюдение детей с ДН и оценка влияния патогенетической терапии на эволюцию ДН.

Объем и методы исследования

В детском отделении ЭНЦ с 1996 по 1999 г. на стационарном/амбулаторном лечении находилось 738 больных СД 1 типа в возрасте от 1 до 17 лет с различной длительностью заболевания. Скрининг ДН, проведенный у 520 больных, выявил 71 пациента (13%) с впервые обнаруженной альбуминурией. Обследование больных с целью уточнения генеза альбуминурии выявило, что у 12 пациентов причиной повышенной экскреции белка являлась ИМС, у 6 из 71 пациента имела место ортостатическая протеи-нурия. Динамическое наблюдение (от 3 до 12 месяцев) за остальными 57 больными показало, что у 11 обследуемых микроальбинурия (МАУ) регрессировала, у 46 оставалась стабильной или прогрессировала. По результатам скри-

нинга, у 46 человек с персистирующей альбуминурией была диагностирована ДН.

У всех больных с ДН диабет манифестировал в возрасте до 15 лет. У 9 больных отмечалась умеренная гипертензия (АД — 138/96 мм рт. ст). У 1 больного имелось снижение азотовыделительной функции (уровень мочевины — 9,8 ммол/л, креатинин — 142 ммол/л) и фильтрационной способности почек (КФ — 67 мл/мин). У 1 ребёнка имел место нефротический синдром (возраст 16 лет и длительность диабета 14 лет). Все больные с ДН находились на лечении, 40 детей получали ингибиторы АПФ, 18 принимали сулодексид У 28 нормотензивных пациентов был использован эналаприл в дозе 5-10 мг/сут, у 14 — Престариум в дозе 4 мг/сут. У больных с артериальной гипертензией доза подбиралась индивидуально и составляла 15-20 мг/сут (эналаприла) и 6 мг/сут (Престариума) соответственно. Курс лечения ингибиторами АПФ составлял в среднем 2 года (3-36 мес). Лечение прекращали при достижении нормоальбуминурии. Возобновление МАУ являлось показанием для назначения повторного курса лечения ингибиторами в прежней дозе.

Продолжительность лечения сулодексидом составляла 4 нед. В течение первых 2 нед. препарат вводили внутримышечно в суточной дозе 600 ЛПЛ ед., следующие 2 недели больные получали препарат в капсулированной форме по 250 ед 2 раза в день. Повторный курс лечения рекомендовался не ранее 6 мес по окончании лечения.

Содержание альбумина в моче определяли иммуноферментным турбо-диметрическим методом, гликированного гемоглобина — методом микро-кол оночной хроматографии. Контроль альбуминурии, АД, гликированного гемоглобина осуществлялся при каждом посещении клиники не реже 1 раза в 3-6 мес., определение скорости клубочковой фильтрации — 1 раз в 6-12 мес.

Результаты и обсуждение

Нами представлены данные динамического наблюдения за 46 больными с ДН в возрасте от 9 до 18 лет, длительностью заболевания от 7 до 16 лет. В зависимости от выраженности альбуминурии больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 25 больных с МАУ (экскреция альбумина в суточной моче от 30 до 300 мг/сут). 2-ю группу составил 21 пациент с протеинурией (уровень альбуминурии более 300 мг/сут). Больные обеих групп незначительно отличались по возрасту и длительности заболевания. Статистически значимые различия в сравниваемых группах отмечены только по компенсации углеводно-

14

2/2\

Проблемы диабета у детей

Сахарный лиабет

го обмена (р<0,05) Сравнительная характеристика групп больных представлена в табл. 1

Нами проанализирована частота ДН в зависимости от возраста больных, длительности заболевания, периода полового созревания.

Среди пациентов с ДН не было ни одного ребёнка с длительностью заболевания менее 5 лет; у больных с длительностью диабета от 5 до 10 лет ДН была диагностиро-

Таблица 1

Характеристика больных

Показатель ДН III ДН IV

Число больных 25 21

Возраст, годы 15,3 ±2,0 16,1 ± 1,3

Длительность СД, годы 10,6 ±2,7 11,4 ±2,4

НвА1, % 11,9 ±2,0 14,2 ±2,5

вана у 18 пациентов, с длительностью заболевания свыше 10 лет — у 28. МАУ диагностирована у подростков при минимальной длительности СД 7 лет, у больных с протеину-рией — 8 лет.

Было проанализировано влияние полового развития на формирование ДН. В 1-ю группу вошли больные, не имевшие вторичных половых признаков, 2-ю группу составили 20 больных, вступивших в пубертатный возраст, но не достигших половой зрелости. 3-я группа — больные, достигшие половой зрелости на момент исследования (табл. 2).

45 из 46 больных были в возрасте старше 12 лет, лишь у 1 ребёнка 9,9 лет, не имевшего вторичных половых признаков, зарегистрирована ДН. Манифестация ДН отмечалась у 50% больных, вступивших в пубертатный возраст, и в 43% случаев у лиц, достигших половой зрелости. ДН не развивается у детей до пубертата [9|. Однако мы наблюдали 3 пациентов с ДН на допубертатной стадии развития, причём у 2 половое развитие было задержано

Анализ распространённости ДН в зависимости от пола показал, что диабетическая нефропатия чаще встречалась у девочек, достигших половой зрелости (на стадии IV), у мальчиков — с одинаковой частотой в период начального (50%) и зрелого пубертата (36%) предрасполагающими факторами развития ДН являются длительность диабета более 7 лет, пубертатный возраст.

В исследованиях Б. Яис1Ьег£ [7], Т. Оаппе 12] у 5 — 30% подростков с МАУ отмечено спонтанное снижение альбуминурии до нормы в течение 3-летнего периода наблюдения. В нашем исследовании мы наблюдали 19% больных, у которых имела место интермиттирующая альбуминурия (период наблюдения составил от 3 до 12 мес).

Таблица 2

Характеристика больных по степени полового созревания

Показатель Группы

1 -я 2-я 3-я

п=46 6%(3) 43%(23) 50%(20)

Мальчики (27) 14% (1) 50% (14) 36% (10)

Девочки (1 9) 8% (2) 31% (6) 60% (11)

Дальнейший анализ показал, что на протяжении 2 ± 0,7 лет только у 2 из этого числа больных вновь обнаруживалась МАУ и у 1 из них в последующем персистировала. По мнению Б. Яис1Ье^ [8], клиническое значение интер-миттирующей альбуминурии неизвестно, и её роль предвестника развития ДН продолжает оставаться предметом для дискуссий.

При катамнестическом наблюдении за больными с ДН получены следующие результаты: ингибиторы АПФ получали 20 больных с МАУ, 20 подростков — с протеинурией. У больных с МАУ на фоне лечения ингибиторами (курс лечения составлял от 3 до 36 мес) МАУ регрессировала у 14 больных (70%)), при этом у 6 — более чем в 2 раза. У 30% препарат был отменён в связи с достижением нормоальбуминурии в среднем через 5,1 мес. Снижения показателей у этих больных не отмечено. У 25% пациентов положительный эффект от лечения развивался в сроки до 3 месяцев, у 15% больных -до 6 мес. Антипротеинурический эффект у этих больных после отмены препарата сохранялся в среднем до 6,6 мес (от 3 до 9 мес). Наибольшая длительность ремиссии составила 2 года. Два и более повторных курса лечения ингибиторами АПФ проводились у 30%; 45% больных с МАУ ингибиторы АПФ получали постоянно в течение в среднем 1,4 года.

У 5 больных с МАУ на фоне лечения величина экскреции альбумина не изменялась. Эту группу представили в основном больные с МАУ > 100 мг/сут (131 ± 37 мг/сут). Нарастание уровня экскреции альбумина до протеинурии на фоне лечения отмечено у 1 больной.

Эффективность эналаприла и Престариума была одинаково высокой. В связи с тем что различия по частоте антипротеинурического эффекта у больных, получавших лечение эналаприлом и Престариумом, оказались статистически недостоверны, результаты исследования представлены для всех больных. Антипротеинурический эффект у большинства пациентов был стойким и не зависел от вида препарата.

У большинства больных с протеинурией курс лечения был непрерывным и на момент исследования составлял в среднем 1,7 года. У 50% больных с протеинурией отмечалось снижение экскреции белка, у 10% протеинурия снизилась до микроальбуминурии (у 1 — на фоне компенсации углеводного обмена), у остальных существенного снижения протеинурии по сравнению с исходным не произошло.

Анализ динамики АД показал, что у большинства больных, получавших лечение ингибиторами АПФ, исходный уровень АД не превышал нормальных значений. На протяжении всего периода лечения уровни САД и ДАД существенно не менялись в обеих группах. У больных с умеренной гипертензией (3 с МАУ и 6 — с протеинурией) уже через 3 мес лечения отмечалось снижение как систолического, так и диастолического давления до нормальных значений и стабилизация его на этом уровне.

У больных с протеинурией исходный уровень СКФ был несколько ниже по сравнению с больными с МАУ. На фоне лечения у больных с МАУ величина СКФ оста-

/5Э2И 15

Сахарный диабет

Проблемы диабета у детей

валась стабильной, у больных с протеинурией снижение СКФ было незначительным (сохранялось в пределах нормальных величин за исключением 1 пациента с исходно низким уровнем КФ — 67 мл/мин). Показатели КФ и АД приведены в табл. 3.

Сулодексид получали 18 больных, 12 — с МАУ и 6 — с протеинурией.

К моменту окончания курса лечения сулодексидом наблюдалось снижение экскреции белка с мочой: у 30% отмечалось снижение до нормоальбуминурии; у 22% экскреция альбумина с мочой снизилась более чем в 2 раза по сравнению с исходными показателями. Через 4 нед после отмены препарата у 30% больных сохранялась нормоаль-буминурия, у остальных — снижение экскреции альбумина по сравнению с исходным. У больных с протеинурией назначение сулодексида в большинстве случаев приводило к снижению экскреции белка с мочой по сравнению с исходным уровнем, однако различия недостоверны.

Таким образом, наши данные показали, что назначение ингибиторов АПФ приводило к существеному снижению альбуминурии у 70% подростков с МАУ и у 50% с протеинурией. Антипротеинурический эффект сулодексида наблюдался у 66 и 40% подростков соответственно.

У 19% больных отмечено спонтанное снижение альбуминурии до нориы. Выявляемая при скрининге интер-миттирующая альбуминурия может являться причиной гипердиагностики ДН. В этой связи исследование мочи на МАУ у больных с альбуминурией следует проводить не менее 3 раз на протяжении 6 мес.

Таблица 3

Динамика СКФ, АД, НЬА1 у подростков с ДН на фоне лечения ингибиторами АПФ (М±т)

Показатель Микроальбуминурия Протеинурия

СКФ, мл/мин

исходная 108,6+28,9 96,5+23,7

через 2±0,9г 108,5+22,03 94,4+27,2

АДС (мм рт.ст)

исходная 119+14,6 124+13

через 2±0,9г 118,2+25,2 120+10,6

АДД (мм рт.ст)

исходная 75+9,7 82+11

через 2±0,9г 75,3+8,4 79,4+20,6

НЬА! (%)

исходная 11,7+2,1 14,3+2,3

через 2±0,9г 11,9+2,4 12,4+1,6

Значимое снижение альбуминурии и протеинурии на фоне лечения ингибиторами АПФ и гликозаминог-ликанами при неизменной компенсации углеводного обмена свидетельствует о высокой эффективности указанных препаратов в лечении подростков, с ДН. Отдалённые результаты лечения показали, что только у 50% больных с МАУ сохранялось существенное снижение экскреции альбумина по сравнению с исходным, у 22% — снижение до нормы с сохранением антипротеинури-ческого эффекта в среднем до 6,6 мес. Повторные курсы применения ингибиторов позволяли сохранить достигнутый эффект у 12% больных. У больных на доклинической стадии наиболее эффективным является назначение ингибиторов при уровне МАУ < 100 мг/сут. В пользу этого свидетельствует тот факт, что наибольший процент больных с достижением нормоальбуминурии и наименьшая продолжительность курса лечения ингибиторами АПФ отмечались у больных с минимально исходным уровнем МАУ.

Как показывают данные Е. Mathiesen |4], длительное использование ингибиторов у больных на стадии МАУ позволяет отсрочить наступление клинической стадии ДН (протеинурии). Исследование Microalbuminuria Captopril Study Group (1996) показало, что у 235 взрослых больных с МАУ через 2 года лечения протеи-нурия развилась только у 7% больных, в то время как у получавших плацебо — в 21%.

В нашем исследовании протеинурия через 3 года от начала лечения развилась у 5% пациентов с МАУ. При постоянном использовании ингибиторов у больных на стадии выраженной нефропатии антипротеинурический эффект отмечался у 43% подростков, только у 1 больного отмечалось дальнейшее нарастание протеинурии на фоне приёма препарата.

Назначение ингибиторов в субпрессорных дозах не снижало уровень системного АД у нормотензивных больных, использование ингибиторов в дозе 10-15 мг позволяло значимо снизить уровень как систолического, так и диастолического давления, удерживая его в пределах нормальных значений. Назначение ингибиторов позволяло сохранить СКФ стабильной у большинства больных.

Лечение подростков с СД на стадии микроальбуминурии позволяет проводить терапию ингибиторами АПФ курсами (1 раз в 6 мес) под контролем экскреции альбумина не реже 1 раза в 3 мес. Лечение больных с ДН ингибиторами АПФ, начатое на стадии протеинурии, должно проводиться постоянно.

Лите

1. Barnes D., Cooper R., Gans D et.al.// Diabetoiogia 1996; 39:587-593

2. Danne Т., Kordonouri O., Weber B., et.al. // Diabet Med 1997; 14( 12): 1012-25

3. Marre М., Chatellier G., Leblank H et.al //BMG 1988; 297:1092-1095

4. Mathiesen E., Hommel E., Giese G. et.al // BMG 1 991; 303: 81-87

u '.-Ti . . . ' ■ ... . .

aTypa

5. Mathiesen E., Ronn B., Storm B et.al // Diabet Med 1995; 12:482-487

6. Mogensen C. //Am J Kidney Dis 1 993; 22: 174-1 87

7. Rudberg S., Dahlguist G. et.al // Diabetes Care 1996; 19:369-371

8. Rudberg S., Osterby R.// Horm Res 1 998; 50(suppl 1): 17-22

9. Williamson J.( Rowold E., Chang K et.al// Diabetes 1 985; 8-14

16

2/2\