CC BY
237
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Сухой кашель
Е.А. Климова, Е.С. Самошкина
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Кашель является частой проблемой как у детей, так и во взрослой популяции. Кашель -физиологический механизм, направленный на очищение дыхательных путей от избытка слизи, раздражающих веществ и чужеродных частиц, таких как экссудат или гной. Однако вирусные и бактериальные инфекции, бронхиальная астма, пассивное курение, муковисцидоз, аспирация инородного тела, врожденные анатомические аномалии и другие заболевания могут манифестировать
кашлем. Неоднородность этиологических причин кашля, различная его продолжительность требуют дифференцированного подхода к назначению лечения. При хроническом кашле оправдано использование комбинированных препаратов, содержащих как отхаркивающие, так и противокашлевые агенты. Лекарственные средства, используемые в педиатрической практике, должны быть достаточно эффективными и безопасными. Таким требованиям отвечают бутамират и гвайфеназин.
Ключевые слова:
кашель, дети, лечение,
противокашлевые препараты, отхаркивающие препараты
Non-productive cough
E^. Klimova, A.I. Evdokimov Moscow State Medical and Dental University
E.S. Samoshkina
Cough is a common problem in childhood as well as in adult population. Cough serves a physiological purpose by clearing the airways of excessive mucus, irritants, or abnormal substances such as edema fluid or pus. However, viral and bacterial infections, asthma, passive smoking, cystic fibrosis, aspirated foreign body, congenital anatomic abnormalities and other can manifest cough as a first major
symptom. Various causes of cough, different length of its course require a differentiated approach to the treatment assignment. Chronic cough is justified use of a combination preparation having both an expectorant and antitussive action. Drugs, using in pediatric practice should combine efficacy and safety. Combination of butamirate and guaifenesin correspond this requirements.
Key words:
cough, children, treatment, cold preparations, expectorant drugs
39
$
Одной из наиболее частых причин обращения пациентов к врачам общей практики во всем мире является кашель [1, 2]. В процессе эволюции кашель сформировался как один из классических защитных механизмов, направленных на обеспечение проходимости воздушных путей и адекватного воздухообмена. В обычных условиях в просвете дыхательных путей находится секрет, состоящий из веществ, выделяемых слизистыми, серозными, бокаловидными клетками, а также сурфактанта и продуктов распада клеток. Ворсинки мерцательного эпителия трахеи и бронхов, двигаясь в одном направлении, способствуют продвижению и выведению секрета и вместе с ним чужеродных для организма элементов из дыхательных путей, обеспечивая мукоцилиарный клиренс.
На нарушение прохождения воздуха, раздражение слизистой оболочки дыхательных путей мокротой или слизью, изменение влажности вдыхаемого воздуха и наличие в нем аэрополлютантов, а также изменение вязкости бронхиального секрета реагируют афферентные окончания блуждающего нерва (кашлевые рецепторы), которые расположены в слизистой оболочке задней поверхности надгортанника, гортани, голосовых связок, бифуркации трахеи и местах ответвления основных бронхов, на плевре. Количество рецепторов убывает по мере уменьшения диаметра бронхов, а в мелких бронхах кашлевые рецепторы отсутствуют («немая» зона). Импульс по веточкам n. vagus поступает в продолговатый мозг, где проходит к нейронам кашлевого центра. Рефлекторная дуга замыкается эфферентными волокнами блуждающего, диафрагмального и спинальных нервов, идущих к мышцам грудной клетки, диафрагмы и брюшного пресса, сокращение которых приводит к закрытию голосовой щели и повышению давления воздуха в дыхательных путях, что проявляется кашлем и обеспечивает выведение
раздражающих компонентов. Кашлевые рецепторы неоднородны: немедленное реагирование на экзогенные раздражители обеспечивается активацией быстрых, или ирритативных, рецепторов, существующие же медленные, или С-рецепторы, реагируют на эндогенные факторы воспаления. В норме допускаются редкие кашлевые толчки в течение суток. Путем проведения мониторинга установлено, что у здоровых взрослых в среднем в сутки вырабатывается около 25-30 мл бронхиального секрета, а число кашлевых толчков составляет до 16. Жители городов кашляют чаще, чем люди, проживающие в сельской местности, в связи с наличием большего количества находящихся в воздухе поллютантов. У здоровых детей кашель регистрируется до 34 раз в сутки (в среднем до 10 кашлевых толчков), чаще в дневное время. [3].
В то же время кашель является важным симптомом заболеваний как бронхолегочной системы, так и других органов и систем. Основными причинами кашля являются острые респираторные инфекции, кашлевая форма бронхиальной астмы, гастроэзофагеальный рефлюкс, воздействия различных аэрополлютантов (промышленных, бытовых и т.д.) [4, 5]. Причины кашля в возрастном аспекте приведены в таблице [6-8].
Кашель классифицируется по характеру [непродуктивный (сухой), продуктивный (влажный)], интенсивности (покашливание, легкий, сильный), течению (острый -до 2-3 нед, затяжной или подострый - более 2 нед и хронический - 8 нед и более).
Острый кашель вызывается острыми респираторными вирусными инфекциями, воспалительными заболеваниями бронхов и легких, а также аспирацией инородных тел.
Подострый кашель чаще всего связан с перенесенной респираторной инфекцией, персистирующей хламидиоз-ной, аденовирусной или микоплазменной инфекцией. По-дострый кашель может регистрироваться у пациентов, ин-
Причины кашля
часто встречающиеся встречающиеся реже редкие
Взрослые
Бронхиальная астма, гастро-эзофагеальный рефлюкс, применение ингибиторов АПФ, инфекции верхних дыхательных путей Хронические бронхиты, бронхоэктазы, вдыхание аэрополлютантов (в том числе сигаретного дыма), постинфекционный затяжной кашель, эозинофильный бронхит Пороки развития сосудов, аспирация инородного тела, бронхиолит, бронхогенная карцинома, хронические интерстициальные болезни легких, раздражение наружного слухового прохода, психогенный кашель, саркоидоз, туберкулез
Дети
Инфекции дыхательных путей, гастроэзофагеальный рефлюкс, бронхиальная астма Постинфекционный кашель, аспирация инородного тела, коклюш Врожденные аномалии развития бронхолегочной системы, муковисцидоз, иммунодефициты, первичная цилиарная дискинезия, психогенный кашель, синдром Туретта, туберкулез, воздействие ксенобитиков
40
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №2 2013
фицированных Bordetella pertussis, ранее вакцинированных коклюшной вакциной. Кашель в этом случае значительно слабее, без инспираторного стридора, однако имеет характерные черты приступообразности - внезапного начала и окончания, в перерывах между кашлевыми репризами больной не кашляет. Продолжительность пароксизмальной стадии обычно составляет 2-5 нед. В последующем кашель становится слабее, но может сохраняться до 12 нед и даже дольше с момента его начала [9, 10].
Хронический кашель регистрируется при бронхиальной астме, гастроэзофагеальном рефлюксе, хронических неспецифических заболеваниях легких, муковисцидозе, туберкулезной инфекции. Также кашель может быть проявлением сердечной недостаточности, опухолей средостения и бронхов, аневризмы аорты, применения первых поколений ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [11].
Острые респираторные вирусные инфекции - наиболее распространенные инфекционные заболевания [12-14]. В России Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека в 2010 г. было зарегистрировано 19 892,2 случая ОРВИ на 100 тыс. населения, из них дети до 14 лет -88 534,9 на 100 тыс. населения. В среднем частота развития ОРВИ у детей колеблется от 6 до 8 эпизодов в год и зависит от того, как часто ребенок контактирует с другими детьми. В настоящее время выделяют более 200 вирусов, способных вызывать поражение дыхательных путей (ДП). У детей инфекции ДП чаще вызываются респираторно-синтициальным вирусом, вирусом парагриппа, рино- или аденовирусом. Наиболее тяжело протекают грипп, аденовирусная инфекция, на первом году жизни - также инфекция PC-вирусом и вирусом парагриппа 3-го типа [15].
При вирусных инфекциях происходит репликация вирусов в эпителии дыхательных путей, сопровождающаяся сосудистыми нарушениями, процессами дегенерации, некроза и отторжения пораженных клеток. Степень выраженности патологических процессов в слизистой оболочке ДП различна и зависит от типа возбудителя. Так, наименьшие повреждения клеток выявляются при парагриппе и респираторно-синтициальной вирусной (РС-вирусной) инфекции, более глубокие дистрофические изменения -при гриппе, воспалительная реакция с выраженным моно-нуклеарным экссудативным компонентом - при аденовирусных заболеваниях. Аденовирусы 1, 2, 5 и 6-го типов склонны к длительной персистенции в лимфоидной ткани миндалин, мезентериальных лимфатических узлах, вирус можно выделить из крови на 2-3-й неделе болезни. Из верхнего отдела респираторного тракта бронхогенным путем вирус проникает в нижние дыхательные пути, вызывая бронхиты и пневмонии [16]. Изменяя эпителий дыхательных путей, большинство вирусов способствуют формированию гиперчувствительности кашлевых рецепторов, что в свою очередь является одной из причин развития затяжного и хронического кашля. Кроме того, под воздействием провоспалительных цитокинов возникает отек слизистой, изменяется вязкость секрета, что затрудняет эвакуацию патологических компонентов из дыхательных
путей. Увеличивается количество бокаловидных клеток, их соотношение с цилиарными клетками меняется с 1:5 до 1:1, что приводит к гиперпродукции слизи (гиперкринии). Сочетание гиперкринии с изменением состава и вязкости слизи (дискриниией) способствует нарушению выведения секрета из просвета дыхательных путей, что позволяет бактериальной флоре, находящейся в верхних отделах респираторного тракта, проникать в стерильные нижние отделы дыхательных путей, полость среднего уха, синусы. Кроме того, наличие местных иммунных нарушений повышают толерантность к бактериальной инфекции и способствуют развитию бактериальных заболеваний [17].
Сухой кашель возникает в начальном периоде респираторных инфекций при недостаточной выработке мокроты и приводит к ухудшению самочувствия и снижению качества жизни. Наиболее частыми осложнениями сухого кашля являются астеноневротический синдром, проявляющийся повышенной утомляемостью, эмоциональной лабильностью, охриплостью голоса, болью в костях, мышцах, потливости, недержании мочи и кала. Кашель, особенно хронический, существенно снижает физическую и интеллектуальную активность. Кроме того, сильный кашель может привести к развитию кровохарканья и рвоты. Сухой непродуктивный кашель существует до момента разрушения пораженных клеток мерцательного эпителия. Как только пораженные клетки начинают распадаться, в патогенез включаются другие защитные механизмы: фагоцитоз измененных структур, выделение слизи железами слизистой оболочки. С этого момента кашель выполняет защитную функцию по элиминации из дыхательных путей чужеродных компонентов и отмерших собственных клеток слизистой оболочки респираторного тракта.
В ряде случаев сухой малопродуктивный кашель может сохраняться после исчезновения других острых симптомов респираторной инфекции. Персистирование сухого кашля в течение 3 нед и более после перенесенной острой респираторной инфекции расценивается как постинфекционный кашель. При проведении рентгенологического исследования не выявляется патология нижних дыхательных путей, также отсутствует лабораторно подтвержденная текущая инфекция. Патогенез постинфекционного подо-строго кашля не до конца изучен. Вероятнее всего, агрессивные вирусные (вирусы гриппа и парагриппа, РС-вирус, аденовирусы) или бактериальные агенты (коклюшная палочка) нарушают целостность дыхательного эпителия и способствуют формированию воспалительной реакции на большой площади с развитием транзиторной гиперчувствительности периферических рецепторов кашлевого рефлекса. При микроскопическом исследовании в секрете бронхиальных желез обнаруживается большое количество лимфоцитов и нейтрофилов, а при микроскопии биоптатов слизистой оболочки бронхов выявляется картина лимфо-цитарного бронхита. Гиперчувствительность периферических кашлевых рецепторов при постинфекционном кашле не связана с эозинофильной инфильтрацией стенки бронхов, в отличие от бронхиальной астмы [18].
Кроме того, развивающаяся при острых респираторных заболеваниях гиперсекреция слизи и нарушение ее вязко-
Ф
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
41
$
сти приводят к пролонгированному нарушению мукоцили-арного клиренса, сохраняющемуся в отсутствии повреждающего агента, что способствует механическому раздражению кашлевых рецепторов и манифестирует длительным кашлем. Хроническое воспаление верхних дыхательных путей также вносит свой негативный вклад в пролонгацию кашля после перенесенных ОРЗ, так как стекающее в нижележащие отделы небольшое количество вязкой слизи способствует постоянной избыточной активации очень чувствительных рецепторов нижних отделов глотки, что способствует появлению повторяющегося сухого кашля [19].
При выборе препарата для лечения кашля необходимо выяснить следующие моменты: продуктивный или непродуктивный кашель, насколько он меняет качество жизни больного, каков характер мокроты (слизистая, гнойная), ее количество, наличие признаков бронхоспазма, причина кашля [20].
Назначение антибактериальных препаратов при наличии кашля, особенно затяжного и хронического, - широко распространенная практика как в России, так и в мире. Однако чаще всего причинами кашля являются респираторные заболевания вирусной этиологии, при которых антибактериальные средства не имеют точки приложения. Эффективность назначения антибиотиков с профилактической целью не доказана, а использование их при отсутствии бактериального агента при постинфекционном кашле патогенетически не обоснованно [21, 22]. Применение антибиотиков необходимо при коклюше, но только в начальной фазе заболевания, в катаральном периоде. Препаратами выбора являются макролиды [23]. В периоде спазматического кашля антибиотикотерапия малоэффективна и оправданна только при высоком риске развития бактериальных осложнений (пневмонии, отиты и др.).
В настоящее время для лечения кашля применяются несколько групп препаратов: отхаркивающие, муколити-ческие и противокашлевые.
G. КЬЫ^ег и соавт. (2012) опубликовали данные о наиболее часто назначаемых австралийскими врачами препаратах для лечения кашля: противокашлевые (кодеин фосфат, декстрометорфана гидробромид, диги-дрокодеина тартрат, пентоксиверина цитрат, фолкодин), муколитики (аммония хлорид, бромгексин гидрохлорид, гвайфеназин, ипекакуана) [24].
Действие противокашлевых средств направлено на угнетение кашлевого рефлекса как за счет действия непосредственно на кашлевые рецепторы, так и путем угнетения кашлевого центра. Данные препараты назначаются при сухом кашле. У детей из наркотических противокашлевых препаратов применяется кодеин (кодеина фосфат), однако в связи с развитием привыкания даже при использовании терапевтических доз в настоящее время кодеинсодержащие препараты назначаются только по рецептам или в стационарных условиях при сухом мучительном кашле при онкологических заболеваниях, в некоторых случаях при необходимости кратковременного подавления кашлевого рефлекса при проведении диагностических процедур. Широко используются ненаркотические противокашлевые препараты: глауцина
гидрохлорид, окселадина цитрат, пентоксиверин, бутами-рата цитрат. Применение данной группы препаратов возможно в ситуациях мучительного, изнуряющего больного кашля, сопровождающегося рвотой, опасностью аспирации, нарушением сна. Кроме того, при упорном продуктивном кашле назначение противокашлевых препаратов оправданно, поскольку отдых утомленных дыхательных мышц будет способствовать повышению эффективности кашлевых толчков. Ненаркотические противокашлевые препараты периферического действия (преноксидиазин, леводропопиз, гелицидин) влияют либо на афферентный, либо на эфферентный компонент кашлевого рефлекса.
Обволакивающие препараты применяются при кашле, возникающем в надгортанной области. Действие препаратов основано на том, что они создают защитный слой на раздраженной слизистой глотки. Обычно их дают в виде таблеток и сиропов, содержащих экстракты акации, лакрицы, дикой вишни, глицерин и т.д. [25]. Эффективными афферентными противокашлевыми средствами периферического действия являются увлажнение слизистых с помощью физиотерапевтических методик и увеличение количества потребляемой жидкости. Противокашлевые препараты (кодеин, глауцин, преноксдиазина гидрохлорид) противопоказаны при гиперпродукции трахеобронхиального секрета [26]. У детей одним из патогенетических механизмов формирования кашля является повышенная вязкость бронхиального секрета, что способствует нарушению отхождения мокроты, недостаточной активности мерцательного эпителия бронхов и сокращения бронхиол. Важную роль играет недостаточный синтез сурфактанта, характерный для детей первых месяцев жизни, поэтому основной целью терапии является разжижение мокроты, снижение ее адгезивности и тем самым увеличение эффективности кашля [27].
Таким образом, при подостром и хроническом кашле, физиологически оправданно назначение комбинированных препаратов, влияющих на несколько звеньев патогенеза. Стоптуссин - комбинированный препарат, оказывающий противокашлевое, муколитическое и отхаркивающее действие. Выпускается в форме капель и таблеток. 1 мл стоптуссина (капли для приема внутрь) или 1 таблетка содержат бутамирата цитрата 4 мг и гвайфенези-на 100 мг. Капли и таблетки дозируются в зависимости от веса, таблетки разрешены к применению у детей с 12 лет.
Бутамирата дигидрогенцитрат оказывает периферическое местноанестезирующее действие на чувствительные нервные окончания слизистой оболочки бронхов, что обеспечивает противокашлевый эффект, снижает возбудимость легочных рецепторов растяжения, обусловливая некоторое бронхолитическое действие и улучшая отхождение мокроты. Он лишен побочных эффектов кодеина и других опиодных противокашлевых препаратов (димеморфана, дектсрометорфана), таких как нарушение дыхания, отек легких, запоры, сухость во рту, головные боли, и так называемое заболачивание легких, поэтому он безопасен для применения у детей, не подавляет дыхательный центр и не влияет на органы желудочно-кишечного тракта.
42
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №2 2013
Гвайфенезин повышает секрецию бронхиальных желез, разжижает мокроту, что способствует снижению вязкости слизи. Повышение секреции вызывается как прямым действием на бронхиальные железы (гвайфенезин поддерживает секреторную функцию этих желез и стимулирует элиминацию кислых гликопротеинов из ацинарных клеток), так и рефлекторным путем, когда происходит раздражение слизистой оболочки желудка, ведущее к стимуляции афферентных парасимпатических волокон, оказывающих влияние на дыхательный центр. Слизь, отошедшая от бронхиальных желез, усиливает активность реснитчатого эпи-
телия, вследствие чего облегчается транспортировка слизи и ее откашливание. Кроме того, гвайфенезин обладает слабым анксиолитическим действием.
Показана эффективность бутамирата цитрата и гвай-фенезина у взрослых пациентов и детей при лечении ларингита, трахеита и бронхита, с минимальными побочными эффектами (кратковременная тошнота, рвота, кожная экзантема) [28-31]. Сочетание эффективности и безопасности дает возможность применять комбинированный препарат Стоптуссин в терапии сухого кашля у детей и взрослых.
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Климова Елена Анатольевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
E-mail: [email protected] ЛИТЕРАТУРА
2.
6.
7
Centers for Disease Control and Prevention. National Ambulatory Medical Care Survey: 2008 Summary Tables. www. cdc.gov/nchs/ahcd.htm.
Irwin R.S., Baumann M.H., Bolser D.C et al. Diagnosis and Management of Coug Executive Summary: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. - 2006. - Vol. 129. - P. IS- 23S. Munyard P., Bush A. How much coughing is normal? // Arch. Dis. Child. - 1996. - Vol. 74. - P. 531-534. McCool F.D. Global Physiology and Pathophysiology of Cough : ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. -2006. - Vol. 129, N 1 (suppl).
Ahout I., Ferwerda G., de Groot R. Elucidation and clinical role of emerging viral respiratory tract infections in children //Adv. Exp. Med. Biol. - 2013. - Vol. 764. - P. 191-204. Chung K.F., PavordI.D. Prevalence, pathogenesis, and causes of chronic cough // Lancet. - 2008. - Vol. 371. - P. 1364-1374. Rosen M.J. Chronic cough due to tuberculosis and other infections: ACCP evidence-based clinical practice guidelines // Chest. - 2006. - Vol. 129, N 1 (suppl). - P. 197S-201S.
8. Benich J.J. III, CarekP.J. Evaluation of the Patient with Chronic Cough // Am. Fam. Phys. - Vol. 84, N 8. - 2011. - P. 15-19.
9. Braman S.S. Postinfectious cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines.// Chest. - 2006. - Vol. 129, N 1 (suppl.). - P. 138S-146S.
10. Аверьянов А.В. Если бронхит продолжается // Consilium Medicum. - 2009 . - № 1. - С. 15-19.
11. Геппе Н.А., Снегоцкая М.Н. Вопросы дифференциальной диагностики и терапии кашля у детей // Педиатрия. - 2006. -№ 2. - С. 19-22.
12. Mazumdar J., Chawla-Sarkar M., Rajendran K. et al. Burden of respiratory tract infections among paediatric in and outpatient units during 2010-2011 // Eur. Rev. Med. Pharmacol Sci. - 2013. - Vol. 17. - P. 802-808.
13. Greenberg S.B. Respiratory viral infections in adults // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2002. - N 8. - P. 201-208.
14. Tregoning, J.S., Schwarze J. Respiratory viral infections in infants: causes, clinical symptoms, virology, and immunology // Clin. Microbiol. Rev. - 2010. - Vol. 23. -P. 74-98.
15. Колобухина Л.В. Вирусные инфекции дыхательных путей // В кн.: Респираторная медицина: руководство / Под ред. Акад. АМН А.Г. Чучалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - Т. 1. -С. 449-474.
16. Nadeem A.M., Muyot M.M., Begum S. et al. Antibiotic prescription pattern for viral respiratory illness in emergency room and ambulatory care settings // Clin. Pediatr. (Phila). -2010. - Vol. 49. - Р. 542-547.
17. Кузьменко Л.Г. Сухой непродуктивный кашель у детей // Леч. врач. - 2005. - № 8. - С. 8-18.
18. Zimmerman B., Silverman F.S., Tarlo S.M. et al. Induced sputum: comparison of postinfectious cough with allergic asthma in children // J. Allergy Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 105. -P. 495-499.
19. Braman S.S. Postinfectious Cough: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. - 2006. -Vol. 129, N 1 (suppl). - Р. 138S-146S.
20. Котлуков В.К., Казюкова Т.В., Антипова Н.В., Дудина Т.А. Дифференцированный подход к терапии кашля у детей // Педиатрия. - 2011. - С. 99-107.
21. McCaig L.F., Besser R.E., Hughes J.M. Antimicrobial drug prescription in ambulatory care settings, United States, 19922000 // Emerg. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 9 (4). - P. 432-437.
22. Arroll B. Antibiotics for upper respiratory tract infections: an overview of Cochrane reviews // Respir. Med. - 2005. - Vol. 99, N 3. - Р. 55-61.
23. Tiwari T., Murphy T.V., Moran J. National immunization program, CDC. Recommended antimicrobial agents for the treatment and postexposure prophylaxis of pertussis: 2005 CDC Guidelines // MMWR Recomm Rep. - 2005. - Vol. 54 (RR-14). - P. 1-16.
#
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
43
INF_2_2013.indd 43
09.12.2013 16:20:53
#
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
24. KIsbister G., Prior F., Kiiham H.A. Restricting cough and cold medicines in children // Journal of Paediatrics and Child Health. - 2012. - Vol. 48. - P. 91-98.
25. ВолковА.В. Кашель. Противокашлевые препараты // РМЖ. -2009. - Т. 17, №.5. - С. 368-371.
26. Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А., Заплатников А.Л. Дифференцированный подход к терапии кашля у детей // Cons. Med. Педиатрия (Прил.). - 2010. - № 3. - С. 48-52.
27. Ключников С.О. Препараты от кашля в амбулаторной практике педиатра // Рос. мед. журн. - 2011. - Т. 19, № 3. -С. 134-138.
28. Miko P. The use and safety of butamirate containing drops, syrup and depot tablets in Hungary // Orv. Hetil. - 2005. -Vol. 27. - P. 609-612.
29. Уманец Т.Р. Клинический опыт применения препарата Стоптуссин в комплексном лечении острых респираторных заболеваний у детей // www.http://medi.ru/doc/ a1690305.htm
30. Моногарова Н.Е. Препарат Стоптуссин и его место в лечении кашля // Новости медицины и фармации. - 2012. - № 4 (402).
31. Даниляк И.Г. Кашель: этиология, патофизиология, диагностика, лечение // Пульмонология. - 2001. - № 3. - С. 33-37.
$
44
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №2 2013
