CC BY
44
Вюник Дншропетровського унiверситету. Бюлопя, медицина Visnik Dnipropetrovs'kogo universitetu. Seria Biología, medicina Visnyk of Dnipropetrovsk University. Biology, medicine
Visn. Dnipropetr. Univ. Ser. Biol. Med. 2016. 7(2), 83-89.
ISSN 2310-4155 print ISSN 2312-7295 online
doi:10.15421/021615
www.medicine.dp.ua
УДК 616.36-003.826-07
Сучасна дiагнoстика неалкoгoльнoï жирово'1 хвороби печшки: неiнвазивнi методи дослщження
Н.М. Пaлiбpoдa
Буковинський дeржaвнuй мeдuчнuй ymeepcumem, 4epmeщ yKpa'ma
Наведено результата огляду лператури, присвячено! проблемi сучасно! дiагностики неалкогольно! жирово! хвороби печшки (НАЖХП). Бiопсiя печiнки залишаеться «золотим стандартом» для виявлення та визначення стадо стеатогепатиту, дае змогу ви-ключити iншi ураження печiнки, проте мае численнi недолiки, зокрема, ризик розвитку ускладнень (пiсляоперацiйного болю, кро-вотечi, баш^еми, жовчного перигонiту, пневмо- або гемотораксу, п|лтттрно! емфiземи, запалення в мющ пункцп), залежтсть вщ iнтерпретацii морфологом, вiдображення лише 1/50 000 органа. Недосконалгсть морфологiчного дослщження печiнки зумовила пошуки нових, нешвазивних дiагностичних пiдходiв, якi дозволили б визначити групу ризику розвитку НАЖХП серед пащенпв iз метаболiчними порушеннями, виявити хворих iз поганим прогнозом, контролювати прогресування захворювання, ефективнiсть лжування НАЖХП. Узагальнено сучаснi клiнiко-лабораторнi та шструментальт методи виявлення стеатозу, неалкогольного стеатогепатиту, зазначено !х чутливють i специфiчmсть. З'ясовано, що хоч i лишаеться немало спiрних питань щодо застосування неь нвазивних метсдв для дiагностики ступеня тяжкостi НАЖХП, вони активно розробляються, дослiджуються та впроваджуються у клiнiчну практику для рiвноцшно! замiни бiопсii.
Ключоа слова: неалкогольний стеатогепатит; iнструментальнi методи дослщження; бiомаркери стеатозу; фiброз печiнки
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is increasingly recognized as the most common cause of chronic liver disease worldwide. NAFLD represents a wide spectrum of conditions, ranging from simple benign steatosis to nonalcoholic steatohepatitis, which sometimes progresses to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The pivotal issue in the management of patients with NAFLD is the diagnosis of steatohepatitis and fibrosis at an early stage. In this review we present recent data on nonalcoholic fatty liver disease evaluation. Although liver biopsy is regarded as the gold standard for assessment of hepatic steatosis and steatohepatitis, its use has several limitations, including the potential risk of sampling errors, intra- and interobserver variability, invasiveness and the stress it causes to patients, the high cost and the potential for complications. In this review a simple and reliable non-invasive alternative with indicated sensitivity and specificity is described. Non-invasive markers should aim ; in primary care settings, to identify the risk of developing NAFLD among individuals with increased metabolic risk; in secondary and tertiary care settings, to identify those with a worse prognosis, e.g. severe steatohepatitis; monitor disease progression; predict response to therapeutic interventions. Achieving these objectives could reduce the need for liver biopsy. Thus, according to the natural history of NAFLD, all patients with a low risk of developing advanced disease, eventually diagnosed by one of above non-invasive parameters, could be referred to primary care, whereas subjects at high risk of developing advanced disease should be sent to specialists for the evaluation of the degree of fibrosis and the choice of specific management. According to the Clinical Practice Guidelines for the management of NAFLD, ultrasound is the preferred first-line diagnostic procedure for imaging of NAFLD, as it provides additional diagnostic information. Whenever imaging tools are not available or feasible (e.g. large epidemiological studies), serum
Modern diagnostics of nonalcoholic fatty liver disease: noninvasive research methods
N.M. Palibroda
Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine
Буковинський державний медичний утверситет, Театральна площа, 2, Чершвщ, 58002, Украта Bukovinian State Medical University, Theatralna Sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine Tel.: +38-050-506-33-48. E-mail: [email protected]
biomarkers and scores are an acceptable alternative for the diagnosis of steatosis. The combination of biomarkers/scores and transient elastography might confer additional diagnostic accuracy. At the same time, the identification of advanced fibrosis or cirrhosis by serum biomarkers/scores and/or elastography is less accurate and needs to be confirmed by liver biopsy, according to the clinical context. Although there are a range of controversial issues regarding the use of non-invasive methods for the assessment of NAFLD, these methods are being actively developed, researched and introduced into clinical practice as an equivalent and substitute for liver biopsy.
Keywords: nonalcoholic steatohepatitis; imaging modalities; biomarkers of liver steatosis; fibrosis
Вступ
Неалкогольна жирова хвороба печшки (НАЖХП) ни-Hi поодае перше мкце серед найпоширешших хротчних захворювань печшки, вражаючи 17-46% загально! свгто-во! популяци, найчаспше зумовлюе хротчне бехимпто-мне щдвищення активносп печшкових ферменпв у Спо-лучених Штатах i Gвропi (Vernon et al., 2011). НАЖХП включае в себе два рiзнi за патоморфолойчними ознаками та прогнозом сгани: неалкогольний сгеатоз печенки (NAFL -non-alcoholic fatty liver) та неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), який по сутi е активною формою НАЖХП. Вщо-кремлюють таю форми НАСГ: раннiй НАСГ, коли фiброз вiдсутнiй або м'який (Fo-Fi), фiброз печiнки (F2-F3), цироз (F4) i гепатоцелюлярну карциному (ГЦК) (EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines, 2016). За рвними дани-ми, НАСГ розвиваеться у 10-40% пацiентiв iз НАЖХП. У свою чергу, у 10-30% пащенпв iз НАСГ упродовж 10 рокiв формуеться цироз печшки - визнаний чинник ри-зику розвитку гепатоцелюлярно! карциноми (ГЦК). £ дат (Chalasani et al., 2012), що частота виникнення ГЦК у пащенпв в цирозом на тт НАСГ становить близько 2,6% що-року. Бiопсiя печiнки залишаеться золотим стандартом для дiагностики та визначення стадii НАСГ, наявностi та вираженосп фiброзу, дае змогу виключити iншi ураження печiнки. Серед недолшв морфолоriчного дослiдження -ризик розвитку ускладнень (пiсляоперацiйного болю (0,056-0,083%), кровотеч (0,03-0,05%), башремц (0,08%), жовчного перитонiту (0,03-0,22%), пневмо- або гемотораксу (0,08-0,28%), шипкфно! емфiземи (0,014%), запа-лення в мiсцi пункцii), залежнiсть вiд iнтерпретацii морфологом, вщображення лише 1/50 000 органа (Kobyliak et al., 2015; Rinella et al., 2014). У фрагментах тканини, отримано! за допомогою лапароскопiчноi бюпсп з лiвоi та право! частин печiнки, рiзнi стадii фiброзу виявляють у майже половинi випадюв (Regev et al., 2002).
Тому дедалi бiльший iнтерес науковцiв i практичних лiкарiв викликають неiнвазивнi методи дагностики НАЖХП. Неiнвазивнi маркери повиннi бути спрямоваш на визначення в установах первинно! медично! допомо-ги ризику розвитку НАЖХП у пацiентiв iз метаболч-ними порушеннями, виявлення пащенпв iз поганим прогнозом (важю форми НАСГ) на вториннiй i третиннiй ланках, контроль прогресування захворювання, визна-чення ефективностi лiкування НАЖХП. Досягнення цiеi мети може зменшити потребу у бiопсii печiнки (EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines, 2016).
Для постановки дiагнозу НАЖХП потрiбно виключити вториннi причини жирово! iнфiльтрацii печiнки, у тому числ щоденне вживання алкоголю в дозах понад 30 г етанолу для чоловшв та 20 г для жшок. Необхвдно встановити наявнiсть власне стеатозу печшки, а також запалення та фiброзу (НАСГ).
Дiагностика стеатозу печшки
Остантми роками запропоновано низку нешвазивних клiнiко-лабораторних тестiв для виявлення стеатозу печшки. Зокрема, Steatotest (закрита формула), який враховуе такi показники як a2-макроглобулiни, гаптоглобiн, аполiпопротеiн А1, загальний бiлiрубiн, у-глутамiлгранспептидазу (ГГТП), глюкозу, триглщериди, холестерол, аланiнамiнотрансферазу (АЛТ), вш, стать, iндекс маси тша (1МТ). Чутливiсть тесту - 90%, специфiчнiсть - 70% (Poynard et al., 2012).
Запропонований у 2006 р. Fatty liver index (FLI, шдекс жирово! печiнки) (Bedogni et al., 2006) показав достатню точшсть у виявленнi НАЖХП та широко застосовуеться в ещдемюлопчних дослiдженнях. FLI враховуе чотири параметри (триглiцериди, 1МТ, ГГТП, обвiд талi!) та розраховуеться за формулою:
F^I = e 0,953*loge (триглщериди) + 0,139*МТ + 0,718*loge (ГГТП) + 0,053*0бвдталп-15,745) / ^ + £ 0,953*loge (триглйцеридш) + 0,139*1МТ + 0,718*loge (ГГТП) + 0,053* Обегд тали-15,745) * юо
Величина шдексу коливаеться вiд 0 до 100. FLI < 30 виключае, а FLI > 60 щдтверджуе наявнiсть стеатозу. Чутливiсть методу - 87%, специфiчнiсть - 86%. Потенцшне клiнiчне застосування FLI полягае у вiдборi пацiентiв для ультразвукового дослщження, iденти-фiкацi! пацiентiв для консультування стосовно змiни способу життя.
Kotronen et al. (2009) запропонували NAFLD Liver Fat Score тест, який було порiвняно з результатами магттно-резонансно! спектроскопi!. За результатами дослвдження, яке включало 470 пащенпв, чутливкть i специфiчнiсть тесту становила 95%. Формула враховуе наявшсть метаболiчного синдрому, цукрового дiабету другого типу, показник iнсулiну натще, АСТ, АЛТ: -2,89 + 1,18 *МС (так = 1, Hi = 0) + 0,45 * ЦД2 (так = 1, Hi = 0) + + 0,15 * 1нсулт натще (од/л) + 0,04 * АСТ (МО/л) - 0,94 * АСТ/АЛТ За використання ще! моделi з пороговим значенням 0,640 для дiагностики НАЖХП чутливють становить 86%, а специфiчнiсть 71%.
1ншою комплексною панеллю для дагностики НАЖХП на основi клшко-лабораторних показникiв iз доведеною дiагностичною ефективтстю е iндекс стеатозу печшки (Hepatic steatosis index - HSI):
HSI = 8 * АЛТ/АСТ + 1МТ + 2 (за наявного ЦД2)
+ 2 (жточа стать). За значень HSI < 30 можна виключити НАЖХП iз чутливютю 93,1%, а за HSI > 36 у хворих констатують наявшсть жирового гепатозу зi специфiчнiстю 93,1% (Lee et al., 2010).
Проте у дагностищ стеатозу печшки кращими методами залишаються шструментальт.
Ультразвукове дослщження (УЗД) печшки - найпо-ширетший скритнговий метод в1зуал1зацИ для д1агнос-тики НАЖХП. Пор1вняно з шшими, вш широко доступ-ний, зручний, безпечний та вщносно недорогий. За даними р1зних автор1в, чутливють i специф1чн1сть УЗД для виявлення стеатозу становить 60-94% та 84-95% вщповщно (Kobylyak et al., 2015). I все ж, УЗД печшки мае обмежену чутливiсть за вираженосп стеатозу менше 20% (за даними бюпси) та у пацiенгiв iз високим 1МТ (>40 кг/м2). УЗД корисне для дагностики стеатозу се-реднього та тяжкого ступеня, дае змогу отримати додат-кову шформащю про стан гепатобшарно! системи, тому може виступати як дiагностичний тест першо! лiнii.
Для збшьшення шформативносп УЗД д1агностики стеатозу використовують шдекс згасання та гепаторе-нальний щдекс (ГР1). В основi iндексу згасання лежить ослаблення УЗ-сигналу в глибоко розташованих вщдшах органа внаслвдок накопичення лшщв у паренхiмi печшки, а в основi ГР1 - збшьшення ехогенносп паренхiми печш-ки порiвняно з к1рковою речовиною нирки. За НАЖХП спостерпгаеться збшьшення еходенситометричних показ-никiв у 1,5-2,0 раза поршняно зi здоровими. Пор1вняно з рутинним УЗД у В-режим1 чутливiсть i специфiчнiсть зазначених iндексiв складае понад 90%, 1х цiннiсть для дагностики неалкогольного стеатозу печшки надзвичай-но висока (Kobylyak et al., 2012). Ballestri et al. (2012) за-пропонували критери УЗ д1агностики жирово! хвороби печшки US-FLI: посилена ехогеннють печшки пор1вняно з ниркою, штенсивнють яко! можна ощнити як середню (2 бали) та сильну (3 бали), плюс один додатковий параметр (знижена звукопровщнють, розмиття судин, утруднена вiзуалiзацiя стшки жовчного м1хура, утруднена в1зу-алiзацiя дафрагми, д||лянки незмшено! паренхiми). За таявшей 2-3 бал1в - помрна НАЖХП, понад 4 бали -прогноз НАСГ (специф!чтсть - 94%, чутливють - 46%).
Незважаючи на недолши сонографiчного дослвд-ження, за браком кращого, цей метод все ж залишаеться методом першо! лшп, обов'язковим iнструментальним методом обстеження для дiагностики НАЖХП в Украiнi (Наказ Мнютерства охорони здоров'я Украни в|д 06.11.2014 р. № 826 «Ушфкований клшчний протокол первинно!, вторинно! (спещал!зовано1) медично! допо-моги: неалкогольний стеатогепатит»).
Комп'ютерна томограф1я (КТ) також мае обмежену чутливють, якщо стеатоз пом!рний, цей метод дорогий, характеризуемся променевим навангаженням. Через ц1 обмеження КТ недоцшьно використовувати для дiагнос-тики НАЖХП (Noureddin et al., 2013).
Для нешвазивно! кшькюно! ощнки ступеня стеатозу печшки Sasso et al. (2012) (EchoSens, Франц1я) розроби-ли новий метод - CAP (Controlled Attenuation Parameter), що грунтуеться на технологи транзиторно! еластографи (FibroScan®). Функщя CAP - визначення величини згасання ультразвуку, що вщповвдае зменшенню амплiтуди ультразвукових хвиль за !х розповсюдження через тканину печiнки; вимiрюегься в децибелах на метр (дБ/м) та значно корелюе з1 ступенем стеатозу. Зокрема, Feng Shen et al. (2014) наводять там данi: для S0, Si, S2 та S3 ступеней стеатозу характернi показники 211 (181-240), 270 (253-305), 330 (302-360) та 346 (313-363) дБ/м, вщповщно. Пор!внюючи з шшими результатами клЫчних дослвджень (Kumar et al., 2013; Masaki et al.,
2013), автори вважають, що показники CAP можуть iдентифiкувати НАЖХП (стеатоз >5% гепатоципв), але менш ефективнi в диференщацп близьких стадiй стеатозу, особливо вираженого та пом1рного. Причиною цього може бути те, що шдекс маси тша збiльшуегься разом з умютом жиру в печшщ, що впливае на результати дослвдження.
Точна кшькюна оцiнка вмюту жиру у печшщ можли-ва лише з використанням протонно! магштно-резонанс-но! спектроскопи (1H-MRS). Переваги методу - висока чутливють i специфiчнiсть за кшькюно! оц1нки стеатозу, безпека для пащента. Недолш - висока вартють, що обмежуе його використання у клшчних умовах (Idilman et al., 2016). Основний недолiк метод1в вiзуалiзацi! - !х нездатнiсть диференщювати НАСГ в|д iзольованого стеатозу печiнки.
Дiагностика фiброзу печiнки
Ф1броз - найважливший прогностичний фактор НАЖХП, оскшьки корелюе з1 смертнiстю, спричиненою захворюванням печшки (Neuman et al., 2014). Саме тому науковщ свпу багато уваги придшяють вивченню неш-вазивних методик дагностики ф16розу печшки з використанням як клшшо-лабораторних, так i шструментальних методiв дослвджень. Декiлька iндексiв для кшькюно! ощнки ф16розу у пащенпв 1з НАЖХП, заснованих на простих кштчних або лабораторних показниках, запро-понованi для використання в рутиннш практиц1.
Дослвдження 2010 р. показало, що з використанням найпроспшого 1з цих маркерiв - сшвввдношення АСТ/АЛТ (< 0,8), щоб виключити виражений ф16роз печiнки, можна було уникнути бюпсп печшки у 69% пащенпв, а 93% випадкш були правильно класифшоват (Botros and Sikaris, 2013).
1ндекс APRI (Yilmaz et al., 2011) враховуе р1вень аспартатамiнотрансферази (АСТ, од./л), к1льк1сть тромбоципв у кров! та обчислюеться за формулою: APRI = (ACTпацгента/верхня межа норми) /тромбоцити (*109/л) х 100.
Чутливють методу - 67%, специфiчнiсть - 81%.
1ндекс NFS (NAFLD fibrosis score) (Angulo et al., 2007) дае змогу передбачити виникнення д1абету. Його зростання чижо корелюе з1 смертнiстю. Цей тест дае змогу виявити виражений ф16роз печiнки (> F3), його з упевненютю можна застосовувати для стратифшаци ризику виникнення серйозного захворювання. Формула для розрахунку:
NFS = -1,675 + 0,037 х вк (роки) + 0,094 х 1МТ (кг/м2) + 1,13 х порушена толерантнсть до глю-
кози або ЦД (так = 1, н = 0) + 0,99 х АСТ/АЛТ — 0,013 х тромбоцити (y-lOf/л) — 0,66 х альбумт (г/дл).
Прорахувати шдекс для кожного конкретного хворого допоможе он-лайн калькулятор (http://nafldscore.com). Показник <-1,455 з 90% чутливютю i 60% специфiчнiстю виключае виражений ф16роз (F0-F2), а показник >0,676 з 67% чутливютю i 97% специфiчнiстю вказуе на наявнють вираженого ф16розу (F3-F4).
1ндекс BARD (McPherson et al., 2010) вираховують за сумою трьох змшних: 1МТ > 28 - 1 бал, AСT/AЛT > 0,8 -
2 бали, ЦД - 1 бал. Юлькють бал1в 2-4 асощюеться з вираженим ф1брозом.
1ндекс FIB-4 враховуе чотири показники: АЛТ, АСТ, тромбоцити кров1 та bík пац1ента. Формула для розрахунку: FIB-4 = eiK х ACT (од./л)/тромбоцити (х109/л) х ''АЛТ (од./л).
Показник < 1,45 i > 3,25 дозволяе правильно вденти-фжувати пацiенгiв, яю мають помiрний (Fq-F2) або знач-ний (F3-F4) фiброз, вщповщно. 1ндекс FIB-4 виявився спiвсгавним iз результатами FibroTest (Sumida et al., 2012).
У дослвджент McPherson et al. (2013) пор1вняно оцшку ефективносп цих простих нешвазивних теств для дагностики фiброзу печшки у 305 хворих iз НАЖХП, тдтвердженою бiопсiею. Индекс FIB-4 найнформатив-н1ший як у пащенга iз нормальним АЛТ (чутливють -82%, специфiчнiсть - 77%, негативна прогностична цш-н1сть - 92%), так i за щдвищеного р1вня АЛТ (чутливiсгь -81%, специфiчнiсть - 72%, негативна прогностична цш-н1сть - 95%). Таким чином, FIB-4 може бути корисним шструментом для виявлення пацiентiв iз НАЖХП на пер-винн1й ланщ, для виключення наявносп важкого фiброзу, що допоможе зменшити потребу у бюпси печшки.
Основна перевага використання будь-яко! iз цих простих систем оцшки - те, що вони отримаш з доступних клшчних i лабораторних показникiв. Очевидно, що стввщношення АСТ/АЛТ та шдекс BARD - найпро-стiшi. Вони можуть бути легко обчислен1, коли пащент обстежуеться в клiнiцi. Оцiнки FIB-4 i NFS вимагають бiльш складних обчислень. Упровадження цих теста у повсякденну практику мае бути вщносно простим, не викличе надмрних витрат.
Для нешвазивно! оцiнки фiброзу печшки у пацiентiв iз НАЖХП впроваджуються сучасн1 нструментальнi методи дослвджень.
Транзиторна еластограф1я (ТЕ) стала одним iз проввдних i визнаних шструментальних метода для оцшки фiброзу печiнки в £врот. Новатором у вимiрюваннi жорсткосп паренх1ми печiнки (ЖПП) став Fibroscan® (Echosence, Францiя) (Sandrin et al., 2003). Розробники вперше показали тюну кореляцш м1ж ЖПП i стад1ями фiброзу печiнки за шкалою METAVIR. Принцип методу ТЕ полягае в оцшювант ЖПП за швидшстю поширення в н1й хвилi пружного зсуву, породжено! механiчним поштовхом. Зпдно з метааналiзом, у хворих iз хрон1чними гепатитами на стадй' цирозу сумарна дiагностична чутливiсть методу становить 87%, специфiчнiсть - 91% (Wong et al., 2010). Обмеження ТЕ рекомендован при асцип (хвилi зсуву не поширюються в рiдинi), вузьких м1жреберних пром1жках (неможливо вставити зонд у мгжребер'я), абдом1нальному ожирiннi. При вираженому абдомшальному ожирiннi ймовiрнiсть техшчно! помилки збiльшуегься в 9 раз1в, при 1МТ по-над 40 кг/м2 невдача щд час проведення ТЕ зростае до 88%. Ключовим обмеженням ТЕ у клiнiчнiй практищ став високий р1вень (20%) результапв, якi не тддаються iнтерпретацil. Метод не дозволяе вiзуалiзувати зону вив-чення, що знижуе вiрогiднiсть результата у конкретного пацiента (Dynnik et al., 2014).
Компресшна (статична) еластографiя, iнтегрована у виглядi модуля в ультразвукове (УЗ) обладнання висо-кого р1вня, використовуе датчик-1ндукован1 або власт (тобто дихальн1 або серцевi) змщення в оргаи1зм1, дае
змогу отримувати зображення кольорового картування жорсткостi на зрiзi печiнки. Оскiльки сила деформацй (stress) в цьому методi неввдома, можлива лише якiсна, вiдносна, але не кiлькiсна оцiнка жорсткостi тканини (Dynnik et al., 2014).
Еластографiя хвилi зсуву (ЕХЗ) у режшш реального часу - новий нешвазивний метод оцiнювання фiброзу печiнки, який грунтуеться на кiлькiсному вимiрi ЖПП. Фрма Supersonic Imaging запропонувала термш методу -Real-Time Shear Wave Elastography™ (SWE^m) Imaging (Dynnik et al., 2014). Переваги ЕХЗ - те, що вона проводиться спшьно з рутинним УЗ-дослвдженням В-методом у реальному масштабi часу, що дозволяе здшснювати вiзуальну навiгацiю зони iнтересу еластографii будь-яких сегмента печшки. ЕХЗ - двовимрна методика, яка надае iнформацiю iз зони штересу як у якiсному вигляда (одновимiрне кольорове картування за калiброваною шкалою), так i кiлькiсному (значення жорсткостi тканин у кПа калбровано! шкали) (Kobylyak et al., 2015). ,Щагностична доступнiсть методу ЕХЗ для дiагностики неалкогольного стеатозу печiнки становить понад 90%; для виявлення стеатозу > 5% чутливють та специи-фiчнiсть методу становить 89,6% та 84,0%. Метод ЕХЗ у поеднант з В-режимом i допплерографiею в одному УЗ-прилада повинен стати рутинним для широкого за-стосування у визначенш стадii фiброзу при хрошчних дифузних захворюваннях печiнки (Bodnar et al., 2012).
Близька до ЕХЗ, але е однофокусним методом оцшювання ЖПП, технолопя Acustic Radiation Forse Imaging (ARFI). Принцип методу грунтуеться на тому, що ультразвуковий датчик автоматично виробляе аку-стичний «поштовх», який генеруе хвит зсуву, що поширюються у тканиш. 1х швидкiсть (м/с) ввдображаеться на екранi. Швидк1сть поширення зростае зi збiльшенням тяжкостi фiброзу (Friedrich-Rust et al., 2012).
Переваги зазначених методiв оцiнювання фiброзу печiнки - !х неiнвазивнiсть, вiдносно невисока варпсть, швидке отримання результатiв. Недолiки, порiвняно з бiопсiею печiнки, - неможливють визначити причину захворювання (тiльця Меллорi тощо), оцiнити ступiнь жирово! дистрофи гепатоцитiв, запально! iнфiльтрацii.
Неiнвазивнi бюмаркери в дiагностицi НАЖХП
Клiнiчнi, бiохiмiчнi та вiзуалiзацiйнi методи дослiд-ження не можуть з упевненiстю розрiзнити НАСГ вiд стеатозу печiнки. У таких умовах корист бiомаркери. Поеднання еластографii та сироваткових бiомаркерiв бшьш iнформативне для оцiнювання наявностi та вираженосп фiброзу печiнки у пащента з НАЖХП, нiж застосування цих метода поодинщ (Petta et al., 2015).
Наявт клiнiчнi та експериментальш данi свiдчать про посилення процеав апоптозу гепатоцитiв у пацiентiв iз НАСГ. Апоптоз викликае запалення, що спричинюе пошкодження тканин печiнки та розвиток фiброзу. Цитокератин-18 (CK-18), що утворюеться внаслiдок загибелi клiтин печшки (М65-фрагмент) або апоптозу (М30-фрагмент), вивчаються як маркери НАСГ (66% чутливють, 82% специфiчнiсть) (Machado et al., 2013). Wieckowska et al. (2006) зазначають, що концентращя фрагментiв СК-18 бiльше нiж 395 од./л
може свщчити про наявнють НАСГ. Специф1чтсгь i чутливють методу становить 99,9% i 85,7% вщповщно. Низка дослщжень показала, що CK-18 M30 не здатен виявити рiзницю м1ж фiброзом першо! та другго сгад1й, на вщмшу вщ CK-18 M65. У щлому, bcí показники могли б ефективно використовуватися для розрiзнення НАЖХП та НАСГ; проте тшьки CK-18 M65 i CK-18 M65ED досг^рно в1дазняються за наявносп НАЖХП та у здо-рових осiб контрольно! групи (Joka et al., 2012). Дш моделi, що поеднують CK-18 i палуронову кислоту, CK-18 i розчинний Fas-лiганд, показали крашу прогностичну цiннiсть для диференцшно1 дагностики НАСГ та стеатозу печшки (Lebensztejn et al., 2011; Tamimi et al., 2011).
Чи шформативш функцюнальш проби печiнки? Загалом, пiдвишенi рiвнi АЛТ та АСТ вщображають неспецифiчнi гепатоцелюлярнi пошкодження (цитолiз) та свщчать про активнiсть захворювання. За наявносп НАЖХП/НАСГ, рiвнi ам1нотрансфераз можуть зростати у 2-4 рази, причому АЛТ бшьш суттево, нiж АСТ, на вщмшу вщ алкогольного стеатогепатиту. У хворих iз НАЖХП, як правило, коефщент де Рiтiса (АСТ/АЛТ) < 1. Рiвнi амiнотрансфераз падають за умови зворотного розвитку жирово! дистрофи печiнки та активносп запа-лення (Neuman et al., 2014).
Багато лiкарiв надм1рно покладаються на р1вень АЛТ як сурогатного маркера тяжкосп захворювання. Однак цiкавий той факт, що у пащенпв iз вираженим фiброзом рiвнi АЛТ значно нижш, нiж у пацiентiв iз вщсутшм або м'яким фiброзом. Тож цей маркер не е шформативним у виявлент пацiентiв iз прогресуючим захворюванням. Стввщношення АСТ/АЛТ >1 - вiрогiдний показник виражено! стада фiброзу, а АСТ/АЛТ > 1,16 iз чутливютю 81,3% i специфiчнiстю 55,3% вказуе на ЦП, який протя-гом року може призвести до загибелi пац1ента (Kobylyak et al., 2015). За низько! активносп патологичного процесу або на пiзнiх стадiях захворювання функцюнальш печiнковi тести можуть залишатись у межах норми або незначно зростати (McPherson et al., 2010).
Хротчна системна запальна вщповщь низького сту-пеня, що спостерiгаеться у пащенпв iз метаболiчним синдромом, асощйована з розвитком НАЖХП. Основнi адипокши та цитокши, як1 вщцрають значну роль у роз-витку НАЖХП, - адипонектин, лептин, резистин, тумор-некротизуючий фактор-альфа (TNF-a), штерлейкш (1Л-6) (Armutcu et al., 2013).
Адипонектин - протеш, який синтезуеться жировою тканиною та ввдграе важливу роль в обмЫ жир1в та вуглевод1в. Вiн негативно корелюе з шсулшорезис-тентнiстю, цукровим дiабетом другого типу, дислшщ-емiею. Гшоадишнектинем1я при НАЖХП - складова порушення обмшу речовин, пов'язаного з метаболчним синдромом. Виявлено сильний негативний зворотний зв'язок м1ж р1внем адипонектину та стеатозом печшки, а також з iнсулiнорезистентнiстю, р1внем шсулшу, глюко-зи, шкованого гемоглобшу та триглщерищв у кровi пащенпв з ожиршням (Ozcelik et al., 2013). За даними нещодавного метааналiзу (Polyzos et al., 2011), адипонектин - бюмаркер прогресування НАЖХП у НАСГ (за рiв-ня 29,16 мг/л). Низка шших дослщжень (Finelli et al., 2013; Purmono et al., 2015) також вказуе на те, що р1вень адипонектину плазми доскгарно нижчий у пащенпв iз НАСГ пор1вняно з НАЖХП без стеатогепатиту. Бшьше того,
рiвень адипонектину у хворих за наявносп НАЖХП достовiрно нижчий пор1вняно з шшими хронiчними за-хворюваннями печiнки (Balmer et al., 2010). Також вияв-лено зворотний кореляц1йний зв'язок р1вня адипонектину з фiброзом печшки (Leite et al., 2013). Проте, зва-жаючи на значнi вщмшносп у середн1х показниках р1вня адипонектину в рiзних досл!дженнях, цей показник навряд чи буде корисний як единий бiомаркер для дагностики НАЖХП/НАСГ. Його регулярний монiто-ринг може допомогти п!д час оцшювання прогресування або регресй' НАСГ у кожного конкретного пащента.
1нший вагомий адипоциток1н, пов'язаний iз НАЖХП, - лептин, який бере участь у регуляци спожи-вання !ж1, енергетичному балансi регуляцй' ваги т1ла. Лептин синтезуеться диференщйованими адипоцитами, проте також виявлений в 1нших тканинах, у тому чи^ скелетних м'язах, печшщ та плацентi. Концентрац1я лептину у кровi в!дображае загальний вм1ст жиру в органiзмi (Baratta, 2002). Комбшащя субоптимальних рiвнiв адипонектину та щдвищеного р1вня лептину -предиктор розвитку НАСГ на раншх стад1ях (Zelber-Sagi et al., 2012), а прогресивне зб1льшення лептину та змен-шення адипонектину корелюе з вираженiстю стеатозу печшки (Machado et al., 2015).
Роль адипонектину та лептину в розвитку НАЖХП та НАСГ потребуе подaльшого вивчення.
Грел1н - пептид, який вщграе важливу роль в енергетичному баланс! В1н в основному синтезуеться шлунком, що дае право вважати шлунок ендокринним органом. Про-те невелика кiлькiсть грелшу продукуеться в гiпоталамусi, гiпофiзi, дванадцятипалш кишц1, серц1, плацент1 та нирках. Грел1н стимулюе кортикотропну функц1ю та впливае на функц1онування травного каналу, щдшлунково! залози, продукц1ю 1нсул1ну, а також метаболвм глюкози та лшвдв. Грел1н мае адипогеннi, кардiоваскулярнi та антипролъ феративнi ефекти. Р1вень грелшу негативно корелюе з резисгентнюгю до шсулшу, г1пер1нсул1нем1ею, а також тдтримуе механiзм зворотного зв'язку, за допомогою яко-го регулюеться маса тла (Machado et al., 2015). Грелш можна розглядати як антагонiст лептину в регуляцй' спо-живання !ж1 й утилiзацiï жиру.
Сироватковi р1вш ретинолзв'язувального проте]ну 4 (RBP4), ще одного адипок1ну, який асоц1юеться з шсулшорезистентнютю, був також вищий у пащенпв iз НАЖХП, пор1вняно з контролем, та негативно корелю-вав iз р1внем адипонектину (Boyraz et al., 2013).
Враховуючи наведенi числент досл!дження, можна зробити висновок, що концентрация адипонектину, лепти-ну, грел1ну, RBP4 корелюе з розвитком НАЖХП i метаботчного синдрому, проте сам1 поодинщ вони навряд чи можуть слугувати над1йними бiохiмiчними маркерами.
Прозапальнi цитокши та хемок1ни, як1 використову-ються для дагностики НАСГ включають TNF-a, IL-6, С-реактивний проте]н (CRP)(Neuman et al., 2014). За даними дослщжень Genc et al. (2013), концентрац1я TNF-a вища у хворих НАЖХП пор1вняно з контролем без оз-нак НАЖХП, вона також вища при НАСГ порiвняно з НАЖХП без ознак запалення, у той час як в шшому дослiдженнi (Pirvulescu et al., 2012) тако! рiзницi не знайдено. 1нший маркер запалення, CRP, вищий у хворих iз НАЖХП порiвняно з контролем (Kim et al., 2011). За даними Tarantino et al. (2009), рiвень 1Л-6
асоцшований iз розвитком НАСГ i може бути викори-станий для диференщювання НАСГ вiд простого стеатозу, а також е незалежним предиктором фiброзу печiнки. В iнших працях не виявлено суттевого зростання показниюв TNF-a, IL-6, IL-8, IL-10, CRP при розвитку НАСГ у пащенпв iз жировим гепатозом (Leite et al., 2013).
Нещодавне дослiдження 2015 року iз залученням пацiентiв iз НАЖХП (пiдтверджено бiопсiею печiнки) показало, що комбшащя щдвищення рiвня АСТ (> 25 од./л) зi зростанням TNF-a (> 3,28 пг/мл) може бути використана як неiнвазивний метод дагностики НАСГ серед пацiенгiв iз НАЖХП (точнiсть - 82%, чутливють -76%, специфiчнiсть - 90%, позитивна прогностична щнтсть - 92%) (Purmono et al., 2015).
Висновки
Бюпая печiнки залишаеться золотим стандартом для дагностики НАЖХП, проте мае низку недолшв, що зумовлюе активне вивчення та впровадження у практику неiнвазивних методiв. У дагностищ стеатозу печiнки кращими залишаються iнструментальнi методи, серед яких найдоступтше ультразвукове дослiдження, а няйточннний - магнiторезонансна спекгроскопiя, широке використання яко! обмежуе висока вартiсть. Основний недолж методiв вiзуалiзацii - !х нездаттсть диференщ-ювати НАСГ вiд iзольованоl жирово! дистрофи печiнки. Клiнiко-лабораторнi шдекси дiагностики стеатозу та фiброзу печшки можуть бути отримаш з доступних клЫчних та лабораторних показникiв, володють достат-ньо високою чутливiстю та специфiчнiстю, можуть бути кориснi не лише в дагностищ НАЖХП/НАСГ, а й для вибору тактики ведення пащенга, ощнювання ефектив-ностi лшування та прогнозу. Хоча й доа залишаеться немало спiрних питань щодо застосування неiнвазивних методiв як дагностики та оцшки ступеня тяжкосп НАЖХП, вони активно розробляються, дослвджуються та впроваджуються у клiнiчну практику для ршноцшнох замiни бюпсп печшки.
Бiблiографiчнi посилання
Angulo, P., Hui, J.M., Marchesini, G., Bugianesi, E., George, J., Farrell, G.C., Enders, F., Saksena, S., Burt, A.D., Bida, J.P., Lindor, K., Sanderson, S.O., Lenzi, M., Adams, L.A., Kench, J., Therneau, T.M., Day, C.P., 2007. The NAFLD fibrosis score: A noninvasive system that identifies liver fi-brosis in patients with NAFLD. Hepatology 45, 846-854. Armutcu, F., Akyol, S., Ucar, F., Erdogan, S., Akyol, O., 2013. Markers in nonalcoholic steatohepatitis. Adv. Clin. Chem. 61, 67-125. Ballestri, S., Lonardo, A., Romagnoli, D., Carulli, L., Losi, L., Day, C.P., Loria, P., 2012. Ultrasonographic fatty liver indicator, a novel score which rules out NASH and is correlated with metabolic parameters in NAFLD. Liver Int. 32(8), 1242-1252. Balmer, M.L., Joneli, J., Schoepfer, A., Stickel, F., Thormann, W., Dufour, J.F., 2010. Significance of serum adiponectin levels in patients with chronic liver disease. Clin. Sci. (Lond). 119, 431-436. Baratta, M., 2002. Leptin - from a signal of adiposity to a hormonal
mediator in peripheral tissues. Med. Sci. Monit. 8, 282-292. Bedogni, G., Bellentani, S., Miglioli, L., Masutti, F., Passalac-qua, M., Castiglione, A., Tiribelli, C., 2006. The fatty liver
index: A simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population. BMC Gastroenterol. 2, 26-33.
Bodnar, P.M., Myhalchyshyn, G.P., Dynnik, O.B., Kobylyak, N.M., 2012. Ocinka diagnostichnoi efectivnosti elastogra-phii hvyli zsuvu u khvorich na cukrovii diabet II typu z nealkoholnym steatohepatozom [Evaluation of diagnostic efficiency of shear wave elastography imaging in patients with type II diabetes with nonalcoholic steatohepatosis]. En-dokrinologia 17(3), 38-48 (in Ukrainian).
Botros, M., Sikaris, K.A., 2013. The de Ritis ratio: the test of time. The Clinical Biochemist Reviews 34(3), 117-130.
Boyraz, M., Cekmez, F., Karaoglu, A., Cinaz, P., Durak, M., Bideci, A., 2013. Serum adiponectin, leptin, resistin and RBP4 levels in obese and metabolic syndrome children with nonalcoholic fatty liver disease. Biomark. Med. 7, 737-745.
Chalasani, N., Younossi, Z., Lavine, J.E., Diehl, A.M., Brunt, E.M., Cusi, K., Charlton, M., Sanyal, A.J., 2012. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Ga-stroenterological Association. Hepatology 55(6), 2005-2023.
Dynnik, O.B., Linskaya, A.V., Kobylyak, N.N., 2012. Cdvigo-vovolnovaya elastographia s elastometria parenchsmy pe-cheni [Shear wave elastography imaging of liver parenchyma]. Promeneva Diagnostika, Promeneva Terapiya 1-2, 7382 (in Russian).
EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease, 2016. J. Hepa-tol. 64, 1388-1402.
Festi, D., Schiumerini, R., Marzi, L., Di Biase, A.R., Mandolesi, D., Montrone, L., Scaioli, E., Bonato, G., Marchesini-Reggiani, G., Colecchia, A., 2013. The diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 37(4), 392-400.
Finelli, C., Tarantino, G., 2013. What is the role of adiponectin in obesity related non-alcoholic fatty liver disease? World. J. Gastroenterol. 19(6), 802-812.
Genc, H., Dogru, T., Kara, M., Tapan, S., Ercin, C.N., Acikel,
C., Karslioglu, Y., Bagci, S., 2013. Association of plasma visfatin with hepatic and systemic inflammation in nonalcoholic fatty liver disease. Ann. Hepatol. 12, 548-555.
Idilman, I.S., Keskin, O., Celik, A., Savas, B., Halil Elhan, A., Idil-man, R., Karcaaltincaba, M., 2016. A comparison of liver fat content as determined by magnetic resonance imaging-proton density fat fraction and MRS versus liver histology in nonalcoholic fatty liver disease. Acta. Radiol. 57(3), 271-278.
Joka, D., Wahl, K., Moeller, S., Schlue, J., Vaske, B., Bahr, M.J., Manns, M.P., Schulze-Osthoff, K., Bantel, H., 2012. Prospective biopsy-controlled evaluation of cell death bio-markers for prediction of liver fibrosis and nonalcoholic steatohepatitis. Hepatol. 55, 455-464.
Kim, Y.C., Cho, Y.K., Lee, W.Y., Kim, H.J., Park, J.H., Park,
D.I., Sohn, C.I., Jeon, W.K., Kim, B.I, Park, S.E., Rhee,
E.J., Park, C.Y., Oh, K.W., Park, S.W., Kim, S.W., Ryu, S.H., 2011. Serum adipocyte-specific fatty acidbinding protein is associated with nonalcoholic fatty liver disease in apparently healthy subjects. J. Nutr. Biochem. 22, 289-292.
Kobylyak, N.M., Bodnar, P.M., Myhalchyshyn, G.P., Dynnik, O.B., 2012. Diagnostichna efectivnist hepatorenalnogo in-deksu u khvorich na cukrovii diabet II typu z nealkoholnym steatohepatozom [Diagnostic efficiency of hepatorenal index in patients with type II diabetes with nonalcoholic steatohe-patosis]. Ukrainskii Medichnii Chasopys 92, 125-128 (in Ukrainian).
Kobylyak, N.M., Dynnik, O.B., Kiriyenko, D.V., 2015. Suchasni pidhody to diagnostiki ta skriningu metabolichnih porushen u khvoryh iz nealkogolnoyu zhirovoyu hvoroboyu pechinki [Current approaches to diagnosis and screening of metabolic
disorders in patients with nonalcoholic fatty liver disease]. Mizhnarodnii Endokrinologichnii Zhurnal 69 (in Ukrainian).
Kotronen, A., Peltonen, M., Hakkarainen, A., Sevastianova, K., Bergholm, R., Johansson, L.M., Lundbom, N., Rissanen, A., Ridderstrale, M., Groop, L., Orho-Melander, M., Yki-Jarvinen, H., 2009. Prediction of non-alcoholic fatty liver disease and liver fat using metabolic and genetic factors. Gastroenterol. 137(3), 865-872.
Kumar, M., Rastogi, A., Singh, T., Behari, C., Gupta, E., Garg, H., Kumar, R., Bhatia, V., Sarin, S.K., 2013. Controlled attenuation parameter for non-invasive assessment of hepatic steatosis: Does etiology affect performance? J. Gastroenterol. Hepatol. 28, 1194-1201.
Lebensztejn, D.M., Wierzbicka, A., Socha, P., Pronicki, M., Skiba, E., Werpachowska, I., Kaczmarski, M., 2011. Cyto-keratin-18 and hyaluronic acid levels predict liver fibrosis in children with nonalcoholic fatty liver disease. Acta Biochim. Pol. 58, 563-566.
Lee, J.H., Kim, D., Kim, H.J., Lee, C.H., Yang, J.I., Kim, W., Kim, Y.J., Yoon, J.H., Cho, S.H., Sung, M.W., Lee, H.S., 2010. Hepatic steatosis index: A simple screening tool reflecting nonalcoholic fatty liver disease. Dig. Liver Dis. 42(7), 503-508.
Leite, N.C., Salles, G.F., Cardoso, C.R., Villela-Nogueira, C.A., 2013. Serum biomarkers in type II diabetic patients with non-alcoholic steatohepatitis and advanced fibrosis. Hepatol. Res. 43, 508-515.
Machado, M.V., Cortez-Pinto, H., 2013. Non-invasive diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease. A critical appraisal. J. Hepatol. 58, 1007-1019.
Machado, M.V., Coutinho, J., Carepa, F., Costa, A., Proenja, H., Cortez-Pinto, H., 2012. How adiponectin, leptin, and ghrelin orchestrate together and correlate with the severity of nonalcoholic fatty liver disease. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 24, 1166-1172.
Masaki, K., Takaki, S., Hyogo, H., Kobayashi, T., Fukuhara, T., Naeshiro, N., Honda, Y., Nakahara, T., Ohno, A., Miyaki, D., 2013. Utility of controlled attenuation parameter measurement for assessing liver steatosis in Japanese patients with chronic liver diseases. Hepatol. Res. 43, 1182-1189.
McPherson, S., Stewart, S.F., Henderson, E., Burt, A.D., Day, C.P., 2010. Simple non-invasive fibrosis scoring systems can reliably exclude advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gut. 59, 1265-1269.
Neuman, M.G., Cohen, L.B., Nanau, R.M., 2014. Biomarkers in nonalcoholic fatty liver disease. Can. J. Gastroenterol. Hepa-tol. 28(11), 607-618.
Ozcelik, F., Yuksel, C., Arslan, E., Genc, S., Omer, B., Serdar, M.A., 2013. Relationship between visceral adipose tissue and adiponectin, inflammatorymarkers and thyroid hormones in obese males with hepatosteatosis and insulin resistance. Arch. Med. Res. 44, 273-280.
Petta, S., Vanni, E., Bugianesi, E., Di Marco, V., Camma, C., Cabibi, D., Mezzabotta, L., Craxi, A., 2015. The combination of liver stiffness measurement and NAFLD fibrosis score improves the noninvasive diagnostic accuracy for severe liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int. 35, 1566-1573.
Pirvulescu, I., Gheorghe, L., Csiki, I., Becheanu, G., Dumbrava, M., Fica, S., Martin, S., Sarbu, A., Gheorghe, C., Diculescu, M., Copaescu, C., 2012. Noninvasive clinical model for the diagnosis of nonalcoholic steatohepatitis in overweight and morbidly obese patients undergoing bariatric surgery. Chirurgia (Bucur). 107, 772-779.
Polyzos, S.A., Toulis, K.A., Goulis, D.G., Zavos, C., Kountou-ras, J., 2011. Serum total adiponectin in nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. Metabolism 60, 313-326.
Poynard, T., Lassailly, G., Diaz, E., 2012. Performance of bio-markers FibroTest, ActiTest, SteatoTest, and NashTest in patients with severe obesity: Meta analysis of individual patient data. PLoS One 7(3), 303-305.
Purnomo, H.D., Mundhofir, F.E., Kasno, Sudijanto, E., Darmono, D., Djokomoeljanto, R., Faradz, S.M., 2015. Combination of aspartate aminotranferase and tumor necrosis factor-a as non invasive diagnostic tools for non alcoholic steato-hepatitis (NASH). Acta Med. Indones. 47(1), 16-23.
Regev, A., Berho, M., Jeffers, L.J., Milikowski, C., Molina, E.G., Pyrsopoulos, N.T., Feng, Z.Z., Reddy, K.R., Schiff, E.R., 2002. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection. Am. J. Gastroenterol. 97, 2614-2618.
Rinella, M.E., Loomba, R., Caldwell, S.H., Kowdley, K., Charlton, M., Tetri, B., Harrison, S.A., 2014. Controversies in the diagnosis and management of NAFLD and HASH. Gastroenterol. Hepatol. (N.Y.) 10(4), 219-227.
Sandrin, L., Fourquet, B., Hasquenoph, J.M., Yon, S., Fournier, C., Mal, F., Christidis, C., Ziol, M., Poulet, B., Kazemi, F., Beaugrand, M., Palau, R., 2003. Transient elastography: A new noninvasive method for assessment of hepatic fibro-sis. Ultrasound Med. Biol. 29(12), 1705-1713.
Sasso, M., Miette, V., Sandrin, L., Beaugrand, M., 2012. The controlled attenuation parameter (CAP): A novel tool for the non-invasive evaluation of steatosis using Fibroscan. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 36, 13-20.
Shen, F., Zheng, R.D., Mi, Y.Q., Wang, X.Y., Pan, Q., Chen, G.Y., Cao, H.X., Chen, M.L., Xu, L., Chen, J.N., Cao, Y., Zhang, R.N., Xu, L.M., Fan, J.G., 2014. Controlled attenuation parameter for non-invasive assessment of hepatic steatosis in Chinese patients. World J. Gastroenterol. 20(16), 4702-4711.
Strobel, D., Takahashi, H., Yoneda, M., Suda, T., Zeuzem, S., Herrmann, E., 2012. Acoustic radiation force impulse-imaging for non-invasive assessment of liver fibrosis: A pooled meta-analysis. J. Viral. Hepat. 19(2), 212-219.
Sumida, Y., Yoneda, M., Hyogo, H., 2012. Validation of the FIB4 index in a Japanese nonalcoholic fatty liver disease population. BMC Gastroenterol. 12, 2-9.
Tamimi, T.I., Elgouhari, H.M., Alkhouri, N., Yerian, L.M., Berk, M.P., Lopez, R., Schauer, P.R., Zein, N.N., Feldstein, A.E., 2011. An apoptosis panel for nonalcoholic steatohepa-titis diagnosis. J. Hepatol. 54, 1224-1229.
Tarantino, G., Conca, P., Pasanisi, F., Ariello, M., Mastrolia, M., Arena, A., Tarantino, M., Scopacasa, F., Vecchione, R., 2009. Could inflammatory markers help diagnose nonalcoholic stea-tohepatitis? Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 21(5), 504-511.
Vernon, G., Baranova, A., Younossi, Z.M., 2011. Systematic review: The epidemiology and natural history of nonalcoholic fatty liver disease and non-alcoholicsteatohepatitis in adults. Aliment. Pharmacol. Ther. 34, 274-285.
Wieckowska, A., Zein, N.N., Yerian, L.M., Lopez, A.R., McCullough, A.J., Feldstein, A.E., 2006. In vivo assessment of liver cell apoptosis as a novel biomarker of disease severity in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatol. 44(1), 27-33.
Wong, V.W., Vergniol, J., Wong, G.L., Foucher, J., Chan, H.L., Le Bail, B., Choi, P.C., Kowo, M., Chan, A.W., Merrouche, W., Sung, J.J., de Ledinghen, V., 2010. Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatol. 51(2), 454-462.
Yilmaz, Y., Yonal, O., Kurt, R., Bayrak, M., Aktas, B., Ozdogan, O., 2011. Noninvasive assessment of liver fibrosis with the aspartate transaminase to platelet ratio index (APRI): Usefulness in patients with chronic liver disease: APRI in chronic liver disease. Hepatitis Monthly 11(2), 103-107.
Zelber-Sagi, S., Ratziu, V., Zvibel, I., Goldiner, I., Blendis, L., Morali, G., Halpern, Z., Oren, R., 2012. The association between adipocytokines and biomarkers for nonalcoholic fatty liver diseaseinduced liver injury: A study in the general population. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 24(3), 262-269.
Hadiumna do редкonегii 23.08.2016
