СУБЛИНГВАЛЬНАЯ АЛЛЕРГЕНСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ КАК ОПТИМАЛЬНЫЙ И БЕЗОПАСНЫЙ МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С АЛЛЕРГОПАТОЛОГИЕЙ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Mi

СУБЛИНГВАЛЬНАЯ АЛЛЕРГЕНСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ КАК ОПТИМАЛЬНЫЙ И БЕЗОПАСНЫЙ МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С АЛЛЕРГОПАТОЛОГИЕЙ

Е.М. Костина1, Э.Б. Белан2, Е.Ю. Трушина1, Е.А. Орлова1, А.А. Туровская1 1 Пензенский институт усовершенствования врачей 2 Волгоградский государственный медицинский университет

Адрес для переписки:

Костина Елена Михайловна, elmihkostina@yandex.ru Ключевые слова:

аллергическая реакция, сенсибилизация, аллерген, аллергенспецифическая иммунотерапия, сублингвальная иммунотерапия

Для цитирования:

Костина Е.М., Белан Э.Б., Трушина Е.Ю. и др. Сублингвальная аллергенспецифическая иммунотерапия как оптимальный и безопасный метод лечения больных с аллергопатологией // Практическая аллергология. 2021. № 1. С. 48-53. БО! 10.46393/2712-9667_2021_1_48-53

Аннотация

В настоящее время аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) признана наиболее эффективным способом лечения аллергических болезней. В статье рассматривается применение сублингвальной иммунотерапии (СЛИТ) как метода АСИТ. Отмечены такие преимущества СЛИТ, как удобство, простота применения, возможность проведения лечения дома, безинъекционный способ, отсутствие выраженных побочных реакций, возможность применения аллергена в период палинации, повышение приверженности лечению. Представлен клинический случай пациента с аллергическим ринитом, получавшего СЛИТ аллергеном пыльцы березы.

SUBLINGUAL ALLERGEN-SPECIFIC IMMUNOTHERAPY AS AN OPTIMAL AND SAFE METHOD OF TREATING PATIENTS WITH ALLERGIC PATHOLOGY

E.M. Kostina1, E.B. Belan2, E.Yu. Trushina1, E.A. Orlova1, A.A. Turovskaya1 1 Penza Institute for Further Traning of Physicans 2 Volgograd State Medical University

For correspondence:

Elena M. Kostina, elmihkostina@yandex.ru

Key words:

allergic reaction, sensitization, allergen, allergen specific immunotherapy, sublingual immunotherapy

For citation:

Kostina E.M., Belan E.B., Trushina E.Yu. et al. Sublingual allergen-specific immunotherapy as an optimal and safe method of treating patients with allergic pathology // Practical Allergology. 2021. № 1. P. 48-53. DOI 10.46393/2712-9667_2021_1_48-53

Annotation

Currently, allergen specific immunotherapy (ASIT) is recognized as the most effective way to treat allergic diseases. The article discusses the use of sublingual immunotherapy (SLIT) as an ASIT method. The advantages of SLIT, such as convenience, ease of use, the possibility of treatment at home, the non-injection method, the absence of pronounced adverse reactions, the possibility of using an allergen during the palination period, and increased adherence to treatment, are noted. A clinical case of a patient with allergic rhinitis who received SLIT with birch pollen allergen is presented.

Введение

Патогенетическую основу атопических заболеваний составляет аллергическое воспаление, возникающее под воздействием аллергенов вследствие нарушения регуляции иммунного ответа, наследственной предрасположенности к аллергии [1], изменения барьерной функции органов и тканей. Основными направлениями в лечении аллергических заболеваний являются элиминация этиологически значимого аллергена, фармакотерапия и аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ).

АСИТ

Аллергенспецифическая иммунотерапия - это единственный патогенетический способ лечения аллергических респираторных заболеваний, способный изменить естественное развитие процесса. АСИТ считается наиболее эффективным способом лечения аллергических болезней [2], способствуя сокращению объема базисной терапии и сроков обострения при сезонной аллергии, увеличивая продолжительность ремиссии и снижая риск обострения при таких заболеваниях, как аллергический ринит (АР), бронхиальная астма (БА), атопический дерматит; при аллергии на яды жалящих насекомых АСИТ может предотвратить риск развития жизнеугрожающих состояний. В ряде исследований показана эффективность АСИТ как превентивного терапевтического метода, предупреждающего трансформацию АР в БА, развитие дальнейшей полисенсибилизации [3-6].

Механизмы АСИТ

В основе патогенеза аллергических заболеваний лежит аллергическое воспаление, которое развивается у лиц с преимущественно ТЬ2-фенотипом иммунного ответа в результате контакта с антигенами (аллергенами), вызвавшими в процессе сенсибилизации синтез иммуноглобулина 1§Б. При повторном контакте с аллергеном 1§Б, фиксированные на тучной клетке, связываются с ним и вызывают де-грануляцию последней. В качестве наиболее частых аллергенов выступают пыльцевые, бытовые, эпидер-мальные и др. В поддержании аллергического воспаления принимают участие многие факторы, в том числе ТЬ2-значимые цитокины (1Б-4, 1Б-5, 1Б-13), эо-зинофилы и базофилы с продуцируемыми ими медиаторами.

Эффективность АСИТ связана со множеством дозозависимых изменений, стабильность которых увеличивается при увеличении продолжительности лечения. Основные изменения касаются индукции ТЬ1-фенотипа иммунного ответа (№N7, 1Б-12) и су-прессорных Тге§-клеток, с которыми преимущественно связано явление периферической иммунологической толерантности [7]. Эти изменения влекут снижение

синтеза специфических (аз^Б) и появление «блокирующих» антител (1§04), которые способны «перехватывать» аллерген до контакта с фиксированным на тучной клетке/базофиле 1§Б; сокращение количества последних в тканях, подавление их дегрануля-ции с соответствующим снижением гиперреактивности тканей [8]. Цитокины ТЬ1 (№N7, 1Б-12, 1Б-17 и др.) иммунного ответа способствуют снижению аллергического воспаления [5]. Важную иммунорегули-рующую функцию выполняет 1Б-10, который способствует ингибированию ТЬ2-типа иммунного ответа, тем самым снижает продукцию 1§Б-антител и активацию иммунокомпетентных клеток (эозинофилов, тучных клеток) и продукцию соответствующих ци-токинов 1Б-4, 1Б-5 и 1Б-13 [9]. Следует отметить, что описанные изменения развиваются не одномоментно и для полного развития эффекта требуется достаточно продолжительный курс терапии.

АСИТ действует как на раннюю, так и на позднюю фазу аллергического ответа, приводит не только к торможению аллергенспецифической реакции, но и к угнетению тканевой гиперреактивности, снижает чувствительность к медиатору аллергии гистамину [10]. Под действием АСИТ происходит подавление миграции эффекторных клеток в зону аллергического воспаления, возникает генерация регулирующих Т-лимфо-цитов, способствующих индукции иммунологической толерантности, которая характеризуется подавлением пролиферативного и цитокинового ответа в отношении «виновных» аллергенов [11].

Для чего необходима АСИТ?

На сегодняшний день имеются многочисленные доказательства эффективности АСИТ. При проведении АСИТ уменьшается выраженность клинических симптомов, снижается частота обострений, сокращается потребность пациентов в базисной и симптоматической терапии. По данным литературы, больные с поллинозом после проведения АСИТ отмечают уменьшение реакций перекрестной пищевой непереносимости [10]. Эффективность АСИТ составляет 70%, а у некоторых больных достигает 90%. Профилактические эффекты АСИТ могут быть выше, если она инициирована на раннем этапе развития аллергического процесса, когда влияние на прогрессирование еще возможно [12]. Эффективность АСИТ отмечается уже после проведения первого курса лечения, но для достижения оптимального результата необходимо не менее трех полных курсов терапии [2]. Положительный эффект АСИТ сохраняется в течение нескольких лет. Уменьшается доля пациентов с тяжелыми клиническими симптомами, снижается риск развития БА у пациентов с АР, наблюдается замедление расширения спектра причинно-значимых аллергенов, эффект сохраняется даже через несколько лет после проведения АСИТ [10].

им

Методы АСИТ

Для проведения АСИТ используют следующие группы лечебных аллергенов:

1) водно-солевые экстракты аллергенов пыльцы деревьев, злаковых трав, сорных трав, домашней пыли, клещей рода Dermatophagoides для подкожной АСИТ;

2) аллергоиды, полученные путем полимеризации аллергена формальдегидом или карбамелирова-нием;

3) аллергены, адсорбированные на суспензии фосфата кальция или гидроокиси алюминия, для подкожной АСИТ;

4) аллергены для сублингвального применения [13]. В стадии изучения находятся препараты для ин-

тралимфатического введения [14].

В настоящее время лечение проводится с помощью подкожных инъекций, когда аллерген вводится подкожно в область плеча, или сублингвальных препаратов, когда аллерген растворяется в подъязычной области.

Протоколы и схемы АСИТ не являются универсальными - они уникальны для каждого метода и препарата [15]. Эффективность подкожной иммунотерапии (ПКИТ) и сублингвальной иммунотерапии (СЛИТ) доказана во многих клинических исследованиях, однако рекомендуется оценка эффективности каждого лечебного препарата, применяемого для АСИТ, поскольку общий эффект класса в АСИТ отсутствует. АСИТ проводится в два этапа:

1) начальный курс - набор максимальной терапевтической дозы;

2) этап поддерживающей терапии.

Показания к проведению АСИТ

АСИТ при ингаляционной аллергии назначают при выполнении следующих условий [16]:

а) доказана 1§Б-зависимая природа заболевания (результаты кожных тестов и/или уровень специфических 2-го класса реакции и выше);

б) за развитие клинических проявлений заболевания ответственны именно эти аллергены;

в) до начала лечения проведены элиминационные мероприятия;

г) учтены и при необходимости купированы обострения интеркуррентных болезней.

АСИТ назначают пациентам:

• с аллергическим ринитом (риноконъюнктивитом);

• контролируемой атопической бронхиальной астмой (легкой и среднетяжелой формой, при показателях объема форсированного выдоха за первую секунду более 70% от должных величин на фоне адекватной фармакотерапии);

• имеющим как бронхиальные, так и риноконъюн-ктивальные симптомы;

• страдающим атопическим дерматитом легкого и среднетяжелого течения с высокой степенью сенсибилизации к бытовым аллергенам (точнее, к клещу домашней пыли) [17].

Противопоказания для проведения АСИТ

Существуют абсолютные и относительные противопоказания для проведения АСИТ [16]. К абсолютным противопоказаниям относятся:

• неконтролируемая астма и неконтролируемая сопутствующая патология;

• активные злокачественные опухоли (кроме АСИТ ядом);

• возраст до двух лет;

• СПИД;

• беременность (для фазы набора дозы).

Стоит отметить, что даже эти абсолютные противопоказания могут рассматриваться как временные.

Временными противопоказаниями для проведения АСИТ служат:

• обострение основного заболевания;

• обострение любого сопутствующего заболевания;

• любые интеркуррентные заболевания в стадии обострения;

• вакцинация.

Окончательное решение о проведении АСИТ должно быть основано на полном анализе состояния конкретного пациента, его сопутствующих заболеваниях, используемой базисно или ситуационно фармакотерапии, а также оценке соотношения «риск - польза» у конкретного пациента.

АСИТ должна выполняться только обученными специалистами (врачами-аллергологами), имеющими опыт проведения этого вида лечения.

Побочные реакции во время проведения АСИТ

АСИТ сопряжена с определенным риском развития побочных реакций [16], о котором должен быть информирован каждый пациент до начала проведения АСИТ.

В ходе проведения АСИТ в ответ на введение аллергена могут возникнуть нежелательные побочные эффекты в виде местных или системных реакций. В случае проведения инъекционных методов АСИТ отмечаются местные реакции в виде покраснения, зуда, отека в месте инъекции аллергена. Как правило, местные реакции проходят самостоятельно в течение суток, однако в некоторых случаях могут сохраняться до трех суток. При наличии выраженных местных реакций лечащий врач должен изменить схему введения аллергена, увеличив промежутки между очередными инъекциями. С целью уменьшения выраженности местных реакций назначают антигистаминные препараты, применение которых не влияет на эффективность АСИТ. При СЛИТ местные реакции развиваются реже, как

/Преимущества сублингвальной иммунотерапии - минимизация риска развития побочных реакций, отсутствие необходимости в частых визитах в клинику, лучшая приверженность пациентов к этому виду лечения. Эффективность СЛИТ доказана во многих клинических исследованиях

/

правило, проходят самостоятельно в течение 15 минут после приема аллергена, выражаются зудом, жжением в полости рта, отеком слизистой ротовой полости, языка.

Системные реакции - это реакции, возникающие вне области введения аллергена, как правило, развивающиеся в течение нескольких минут после инъекции аллергена и в редких случаях спустя 30 минут. По степени тяжести системные реакции разделяют на те, которые не угрожают жизни пациента (легкие и средней тяжести), и угрожающие жизни (тяжелые). Легкие системные реакции могут выражаться заложенностью носа, чиханием, зудом в носу, зудом век, покраснением глаз, слезотечением, першением в горле, сухим кашлем; реакции средней тяжести могут выражаться затруднением дыхания, появлением кожного зуда и высыпаний по всему телу. Также к системным реакциям могут быть отнесены такие, как головная боль, повышение температуры тела до субфебриль-ных цифр, боли в суставах, ощущение дискомфорта, появление которых связано с инъекциями аллергенов. К тяжелым реакциям относят выраженный брон-хоспазм, генерализованную крапивницу, отек гортани, анафилактический шок. Такие реакции больше характерны для лечения аллергеном из яда пчел и ос (при наличии у пациентов аллергии на яд этих насекомых). Угрожающие жизни реакции требуют проведения интенсивной терапии и стационарного наблюдения в течение суток. При возникновении системных реакций необходимо пересмотреть программу АСИТ для данного пациента.

Сублингвальная АСИТ

Метод СЛИТ заключается в применении лечебных форм аллергенов для рассасывания в подъязычной области. Важную роль во внедрении метода СЛИТ сыграло появление сублингвальных лечебных аллергенов, которые характеризуются высоким профилем безопасности и эффективности, возможностью применения высоких доз препарата на поддерживающей терапии. Клиническая эффективность СЛИТ и любой иммунотерапии аллергенами является дозозависимой [18].

практическая аллергология / Выпуск №1, 2021

Для иммунотерапии сублингвальное применение является оптимальной формой применения в связи с большим количеством иммунокомпетентных клеток в слизистой оболочке рта [19].

Продемонстрировано высвобождение в течение 2 минут более 90% общего содержания аллергена. Растворение и высвобождение сублингваль-ных аллергенов (раствора или таблеток) в течение 2-3 минут способствует распределению аллергенов за счет стимуляции слюнотечения, оптимальному захвату аллергенов в подъязычной слизистой, предотвращает внезапный запуск/активацию провос-палительных клеток, например тучных клеток, которые выделяют гистамин. Кинетика высвобождения аллергенов и поглощение аллергенов могут влиять на переносимость препарата [20]. Лечебный аллерген захватывается клетками Лангерганса и доставляется в региональный лимфоузел, что способствует дальнейшему системному иммунному эффекту СЛИТ. Индуцируется иммунологическая толерантность: синтез ТЬ1- и Тге§-лимфоцитов, цитокинов ТЬ1-фенотипа иммунного ответа (1Б-10, №N7, ТОБ-Ье1а1). Сродство рецептора Тге§-клеток к антигену значительно выше, чем у других Т-лимфоцитов, в результате чего доза антигенов, необходимая для их активации, в 10-100 раз меньше, чем доза аллергена, требующаяся для активации эффекторных Т-клеток. Клиническими исследованиями подтверждено преимущество высокодозной СЛИТ.

Эффективность СЛИТ выражается в снижении индекса симптомов болезни, сокращении потребности в препаратах симптоматической и базисной терапии и улучшении качества жизни пациентов [21]. Представлены результаты изучения воздействия СЛИТ на снижение неспецифической гиперреактивности бронхов у больных атопической БА [22], продемонстрирован долгосрочный эффект СЛИТ [23]. При лечении суб-лингвальными аллергенами доказан более высокий профиль безопасности [24]. Преимущества СЛИТ - это минимизация развития побочных реакций, снижение необходимости в частых визитах в клинику, лучшая приверженность пациентов к этому виду лечения [21].

51

Mi

Удобство, простота применения, высокая эффективность делают этот метод предпочтительным при выборе метода терапии.

Клинический случай

Пациент Е., 1998 года рождения. Диагноз: аллергический ринит, персистирующее течение, контроль. Полисенсибилизация к пыльцевым аллергенам.

Из анамнеза: чихание, заложенность и зуд носа, ринорея, слезотечение беспокоят в течение 6 лет в мае - июне. Пациент определяет май как наиболее неблагоприятный период выраженности симптомов с максимальным ухудшением качества жизни; отмечает усиление симптомов при нахождении в этот период за городом. Базисная терапия в период выраженных симптомов топическими назальными стероидами (мо-метазона фуроат) 200 мкг/сут и антигистаминными препаратами (фармакотерапия в соответствии с действующими рекомендациями) [25] приводила к улучшению состояния больного. На протяжении последних (перед началом лечения) двух лет состояние ухудшилось, что проявилось в нарастании симптомов аллергического ринита, появлении зуда и жжения в полости рта и пери-орального дерматита при употреблении в пищу яблок, абрикосов, вишни, черешни, орехов как в летний, так и в зимний период. Наличие данных симптомов было расценено как результат сенсибилизации к нескольким аллергенным компонентам пыльцы березы.

Проведено кожное тестирование с аллергенами. Скарификационные кожные пробы выполнены с использованием аллергенов (производитель АО НПО «Микроген», Россия). Тестирование и учет реакции проведены согласно инструкции к аллергенам. Результаты кожного тестирования: береза - 8 мм (++), лещина - 9 мм (++), мятлик - 4 мм (+), лисохвост - 3 мм (+), тимофеевка луговая - 7 мм (++), полынь - 13 мм (+++), подсолнечник - 6 мм (++).

В качестве дополнительного метода было проведено исследование сыворотки крови на наличие аз^Е-антител методом ImmunoCAP (панель «астма/ ринит взрослые», лаборатория «Helix»): береза (t3) -

21.01 кЕдА/л, тимофеевка луговая (g6) - 19,41 кЕдА/л, амброзия высокая (w1) - 9,31 кЕдА/л, полынь (w6) -25,04 кЕдА/л, клещ домашней пыли Dermatophagoides pteronyssinus (d1) - 0,29 кЕдА/л, перхоть (эпителий) кошки (е1) - 0,31 кЕдА/л, перхоть собаки (е5) - 0,19 кЕдА/л, Alternaria alternata (M6) - 0,12 кЕдА/л. Аллергоком-понентная диагностика: Bet v1 - 34,52 кЕдА/л, Bet v2 -

12.02 кЕдА/л, Bet v4 - 9,45 кЕдА/л.

Учитывая отсутствие жалоб на наличие симптомов в августе - сентябре, несмотря на положительные результаты как in vitro-, так и in vivo-тестирования к нескольким пыльцевым аллергенам, ведущим клинически значимым аллергеном был признан аллерген пыльцы березы.

Пациенту начат курс СЛИТ препаратом Ста-лораль аллерген пыльцы березы (производитель Stallergens, Франция). Данный выбор был основан на значимости и выраженности клинических симптомов в мае - июне, наибольшем снижении качества жизни в период палинации березы, наличии орального аллергического синдрома при употреблении фруктов, обладающих аллергенами перекрестной пищевой аллергии с главным мажорным аллергеном березы (Bet v1), подтверждении значимости этиотропного аллергена результатами кожных проб и asIgT-анти-тел. Сублингвальную иммунотерапию проводили согласно инструкции по применению лечебного препарата. Аллерген вводили сублингвально утром натощак: начальный курс набора дозы проводился с 1 до 4 нажатий, начиная с дозы 10 ИР/мл, далее с 1 до 4 нажатий дозы 300 ИР/мл, поддерживающий курс проводили в дозе 300 ИР/мл в режиме высокодозной терапии 4 нажатия ежедневно с января по июнь, ежегодно, всего 3 курса. Осмотр пациента проводился 1 раз в месяц для оценки переносимости СЛИТ, пересмотра базисной терапии и оценки эффективности лечения. При применении первых доз аллергена пациент отмечал зуд, жжение в ротовой полости, купирующиеся самостоятельно в течение 20-30 минут, не требующие применения медикаментозных препаратов и отмены терапии. Пациенту было рекомендовано воздержаться от употребления в пищу фруктов, обладающих перекрестной активностью с аллергеном березы. В период палинации доза аллергена не снижалась. Клинические проявления аллергического ринита контролировались топическими глюкокортикосте-роидами в дозе 100 мкг/сут в течение первого курса терапии. Эффективность лечения по истечении трех курсов СЛИТ выражалась в купировании симптомов АР и орального перекрестного аллергического синдрома, отмене топических назальных стероидов в период палинации березы. Сократилась выраженность кожных проб как к аллергену березы, так и к другим аллергенам (сорные, луговые травы).

Заключение

Поливалентная сенсибилизация пациента затрудняет выбор аллергенов для АСИТ. Следует иметь в виду, что выбор должен осуществляться среди аллергенов, имеющих доказанную клиническую значимость. Определение аллергенспецифических IgE и компонентная диагностика в данном случае являются дополнительными методами и используются с целью уточнения сомнительных моментов анамнеза, результатов специфического аллергологического обследования.

Выбор способа АСИТ (подкожный или суб-лингвальный) должен определяться наличием доказательных данных об эффективности и безопасности, а также возможностями региона и удобством для боль-

ного, что будет повышать приверженность пациента лечению.

Преимущества СЛИТ - удобство, простота применения, возможность проведения лечения дома, без-инъекционный способ, отсутствие выраженных побочных реакций, возможность применения аллергена в период палинации, повышение комплаентности пациента и его готовности к продолжению лечения.

Литература

1. Blaser K. Role of T-cell sybtypes in allergic inflammation. In: T-cell-regulation in allergy, asthma and atopic skin diseases // Chem. Immunol. Allergy. 2008. Vol. 94. P. 11-15.

2. Курбачева О.М., Павлова К.С., Ильина Н.И. Эффективность проведения аллергенспецифической иммунотерапии препаратом «Фосталь» // Российский аллерголо-гический журнал. 2009. № 3. С. 58-64.

3. Курбачева О.М., Павлова К.С., Шульженко А.Е. Безопасность аллергенспецифической иммунотерапии // Пульмонология. 2006. № 2. С. 38-43.

4. Akdis M., Schmidt-Weber C., Jutel M. et al. Mechanisms of allergen immunotherapy // Allergy Clin. Immunol. Int.

2004. Vol. 16. № 2. P. 65-69.

5. Федоров А.С., Литвинова Л.С., Бут-Гусаим В.И., Литвиненко С.Н. Аллергенспецифическая иммунотерапия: терапевтические вакцины для аллергических заболеваний // Медицинская иммунология. 2015. Т. 17. № 5. С. 407-422.

6. Белан Э.Б., Садчикова Т.Л., Панина А.А., Рудобаба Е.Л. Влияние поливалентной аллергенспецифической иммунотерапии на развитие бронхиальной астмы у детей с аллергическим ринитом // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2014. Т. 3. № 51. С. 83-84.

7. Shamji M.H., Durham S.R. Mechanisms of immunotherapy to aeroallergens // Clin. Exp. Allergy. 2011. Vol. 41. P. 1235-1246.

8. Aalberse R.C., Stapel S.O., Schuurman J. et al. Immunoglobulin G4: an odd antibody // Clin. Exp. Allergy. 2009. Vol. 39. P. 469-477.

9. Arvidsson M.B., Lowhagen O., Rak S. Allergen specific immunotherapy attenuates early and late phase reactions in lower airways of birch pollen asthmatic patients: a double blind placebo-controlled study // Allergy. 2004. Vol. 59. P. 74-80.

10. Павлова К. С. Курбачева О.М. Патогенетическая терапия аллергических заболеваний: возможности АСИТ в России // Эффективная фармакотерапия. 2012. № 7. С. 12-17.

11. Ozdemir C. An immunological overview of allergen specific immunotherapy - subcutaneous and sublingual routes // Ther. Adv. Respir. Dis. 2009. Vol. 3. № 5. P. 253-262.

12. Canonica G.W., Cox L., Pawankar R. et al. Sublingual immunotherapy: World Allergy Organization position

paper 2013 update // World Allergy Organ. J. 2014. Vol. 7. № 1. P. 6.

13. Курбачева О.М., Павлова К.С. Высокодозная суб-лингвальная иммунотерапия: целесообразность и безопасность // Российский аллергологический журнал.

2014. № 3. С. 63-67.

14. Nxraa S.H., Schollert N.E.H., Skov P.N.F., Hom0eet P. [In-tralymphatic allergen-specific immunotherapy] // Ugeskr. Laeger. 2018. Vol. 180. № 22. P. V09170695.

15. Jutel M., Agache I., Bonini S. et al. International consensus on allergy immunotherapy // J. Allergy Clin. Immunol.

2015. Vol. 136. Р. 556-568.

16. Курбачева О.М., Павлова К.С. Федеральные клинические рекомендации. Аллергенспецифическая иммунотерапия // Российский аллергологический журнал.

2016. № 4-5. С. 55-61.

17. Курбачева О.М., Павлова К.С., Галицкая М.А. Аллер-генспецифическая иммунотерапия. Аналитический обзор современных международных и отечественных позиционных документов // Российский аллергологи-ческий журнал. 2017. Т. 14. № 1. С. 24-32.

18. Calderоn M.A., Larenas D., Kleine-Tebbe J. et al. European Academy of Allergy and Clinical Immunology task for cereporton dose-response relationship in allergen-specific immunotherapy // Allergy. 2011. Vol. 66. № 10. P. 1345-1359.

19. Mascarell L., Thierry Batard T., Cuine J.F., Nony E. The bioavailability of allergens in allergy tablets depends on several factors // Int. Arch. Allergy Immunol. 2018. Vol. 175. № 4. P. 252-253.

20. Allam J.P., Wurtzen P.A., Reinartz M. et al. Phl p 5 resorption in human oral mucosa leads to dose-dependent and time-dependent allergen binding by oral mucosal Langerhans cells, attenuates their maturation, and enhances their migratory and TGF-beta1 and IL-10-producing properties // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 126. № 3. P. 638-645.

21. Radulvic S., Calderon M.A., Wilson D., Durham S. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis // Cochrane Database Syst. Rev. 2010. Issue 12. CD002893.

22. Novembre E., Galli E., Landi F. et al. Co-seasonal sublingual immunotherapy reduces the development of asthma in children with allergic rhinoconjunctivitis // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. Vol. 114. P. 851-857.

23. Di Rienzo V., Marcucci F., Pucinelli P. et al. Long-lasting effect of sublingual immunotherapy in children with asthma due to house dust mite: a 10-year prospective study // Clin. Exp. Allergy. 2003. Vol. 33. P. 206-210.

24. Dahl R., Kapp A., Colombo G. et al. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy with grass allergen tablets for seasonal allergic rhinoconjunctivitis // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 118. № 2. P. 434-440.

25. Ненашева Н.М. Достижение контроля аллергического ринита с помощью ступенчатой терапии // Эффективная фармакотерапия. 2015. № 29. С. 14-22.