CC BY
125Новые возможности
аллерген-специфической иммунотерапии
К.С.Павлова®
ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России. 115478, Россия, Москва, Каширское ш., д. 24, корп. 2 ®[email protected]
Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) имеет более чем 100-летний опыт применения при лечении аллергического ринита и атопиче-ской бронхиальной астмы. АСИТ индуцирует толерантность к аллергенам посредством восстановления баланса иммунной системы; позволяет предупредить трансформацию аллергического ринита в бронхиальную астму и является единственным лечением аллергии с пролонгированным эффектом в отношении всех симптомов. Эффективность АСИТ доказана многими рандомизированными контролируемыми исследованиями и систематическими обзорами. Использование современных высокодозных сублингвальных лечебных аллергенов позволяет достигать столь же высоких результатов, как и при проведении подкожной АСИТ. При этом сублингвальная АСИТ имеет более высокий профиль безопасности относительно подкожной АСИТ, что делает ее предпочтительным выбором в педиатрической практике.
ключевые слова: аллерген-специфическая иммунотерапия, сублингвальная аллерген-специфическая иммунотерапия, высокодозная аллерген-специфическая иммунотерапия, аллергический ринит, бронхиальная астма.
для цитирования: Павлова К.С. Новые возможности аллерген-специфической иммунотерапии. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2017; 4: 56-58.
New opportunities allergen immunotherapy
K.S.Pavlova®
Institute of Immunology of FMBA of Russia. 115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 24, korp. 2 ®[email protected]
Allergen-specific immunotherapy (AIT) has over 100 years of experience use in the treatment of allergic rhinitis (AR) and atopic bronchial asthma (BA). AIT induces tolerance to allergens by restoring balance in the immune system; prevents the transformation of AR to BA, is the unique treatment of allergy with a prolonged effect in respect of all symptoms. The efficacy of AIT has been proved by many randomized controlled studies and systematic reviews. The use of modern highdose sublingual allergen treatment allows to achieve the same high results as in the subcutaneous AIT. While sublingual AIT (SLIT) has a higher safety profile relative to subcutaneous AIT (SCIT), which makes SLIT the preferred choice in pediatric practice. Keywords: allergen immunotherapy, sublingual allergen immunotherapy, high-dose AIT, allergic rhinitis, bronchial asthma.
For citation: Pavlova K.S. New opportunities allergen immunotherapy. (Suppl. Consilium Medicum). 2017; 4: 56-58.
Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) -один из основных методов патогенетического лечения аллергических заболеваний, связанных с ^Е-опосредованным механизмом аллергии, который приводит к снижению чувствительности организма к причинно-значимому аллергену путем введения возрастающих доз аллергена, ответственного за клинические проявления заболевания у данного больного.
Эффективность АСИТ имеет самый высокий уровень доказательности - 1а (метаанализы рандомизированных контролируемых исследований) и самую высокую степень рекомендаций - А [1-5]. Проведение АСИТ позволяет уменьшить потребность пациента в противоаллергических препаратах; предупредить трансформацию аллергического ринита (АР) в бронхиальную астму (БА); предупредить расширение спектра аллергенов, к которым формируется повышенная чувствительность пациента [1-8].
Недавно было опубликованы результаты беспрецедентного по своему масштабу популяционного исследования, проведенного в Германии [9]. Используя ресурсы базы данных обращений и назначений в рамках государственной программы страхования, частного страхования и общенационального центра сбора данных из аптек, из общей популяции были отобраны две обширные когорты пациентов, наблюдавшихся с АР умеренной или тяжелой степени тяжести с января 2008 по февраль 2016 г., получавших АСИТ (п=105 069) или не получавших ее (п=15 552 229). Из этих когорт были отобраны подгруппы с сенсибилизацией к аллергенам пыльцы злаковых трав, имеющие потребность в терапии интрана-зальными глюкокортикостероидами (ГКС) для лечения АР. Критериями исключения были персистирующая и/или тяжелая БА и наличие в анамнезе курсов АСИТ. В результате отбора группу активной терапии составили 2851 человек, которые в 2009-2012 гг. получали сублинг-
вальную АСИТ (СЛИТ) аллергенам пыльцы трав таблетками, содержащими либо пыльцу 5 трав/Оралейр® (п=1466), либо пыльцу тимофеевки/Гразакс® (п=1385). Контрольную группу составили пациенты, применявшие стандартную терапию (п=71 275). В 2008 г. была проведена оценка степени тяжести течения АР и БА, объема фармакотерапии (прединдексный период). Контроль АР отслеживался на основании количества назначений стандартных препаратов по поводу АР: интра-назальных ГКС, местных или системных антигистамин-ных препаратов, офтальмологических ГКС и комбинированных офтальмологических ГКС/антибиотиков. Контроль БА косвенно отслеживался на основании количества назначений противоастматических препаратов: короткодействующих р2-агонистов, ингаляционных глюкокортикостероидов, ингаляционных глюко-кортикостероидов + длительно действующих |2-агони-стов, системных ГКС, метилксантинов и антилейкотрие-новых препаратов. Следует отметить, что исходный статус течения АР и БА был сопоставим в активной и контрольной группе. После завершения активного лечения (2012 г.) оценивали динамику назначений стандартных препаратов по поводу АР и медикаментозной терапии по поводу БА по сравнению с прединдексным периодом, в течение периода лечения и после прекращения его. А также оценивали впервые выявленные случаи развития БА в течение активного периода (2009-2012 гг.) и после прекращения терапии (исходно БА встречалась в 21% случаев в обеих группах).
Результаты исследования показали, что проведение СЛИТ приводит к улучшению течения АР и уменьшению потребности в фармакотерапии АР и БА на 20%, снижению частоты развития БА на 30% во время периода активного лечения и на 40% после окончания проведения СЛИТ в сравнении с контрольной группой. Также было показано долгосрочное (не менее 4 лет)
Allergology
сохранение контроля АР и БА после прекращения СЛИТ [9].
Исследования, проведенные в последние годы по изучению механизмов действия АСИТ, показали, что после нее происходят реконструкция иммунного ответа на аллерген с развитием иммунологической толерантности, снижение продукции аллерген-специфического ^Е и подавление аллергического воспаления в тканях-мишенях [6-10].
Основными показаниями к проведению АСИТ являются:
• анамнез АР средней или тяжелой степени проявлений в сочетании с/или без аллергического конъюнктивита и/или анамнез атопической БА легкой и сред-нетяжелой степени;
• продолжительность не менее 2 лет для пыльцевой сенсибилизации и не менее 12 мес для круглогодичной сенсибилизации;
• четкая связь обострения заболевания с контактом с причинно-значимым аллергеном (например, сезонные обострения, соответствующие региональному календарю пыления причинно-значимых аллергенов для пыльцевой сенсибилизации);
• потребность в симптоматической терапии;
• подтвержденная сенсибилизация (положительные результаты кожных проб и/или уровень специфических ^Е>2 класса реакции; 0,7 кМЕ/л и более для им-муноферментного анализа Phadia) [1-3].
Для достижения стабильного результата, согласно международным руководствам и федеральным клиническим рекомендациям, АСИТ проводится на протяжении 3-5 лет, хотя эффект уже заметен после одного года лечения. Доступными для широкой практики являются два основных способа введения аллергена: подкожный (ПКИТ) и СЛИТ. ПКИТ проводится врачом-аллергологом в условиях специализированного кабинета. При СЛИТ первый прием препарата осуществляется в присутствии лечащего врача, далее пациент по определенной схеме самостоятельно принимает аллерген с контрольными визитами к лечащему врачу [3].
ПКИТ должна начинаться заблаговременно до начала сезона пыления причинно-значимых аллергенов и в случае использования водно-солевых аллергенов - закончиться до начала сезона. При использовании пролонгированных аллергенов (для которых это предусмотрено инструкцией) после достижения максимальной переносимой дозы возможен переход на введение поддерживающих доз 1 раз в 4-6 нед для 2 и 3-го года лечения. Введение поддерживающих доз в сезон пыления причинно-значимых растений возможно, если пациент находится в клинической ремиссии; аллерген не вводится в период максимальных (пиковых) концентраций причинно-значимых аллергенов, поддерживающая доза аллергена уменьшена в 2 раза. Наличие латентной сенсибилизации к другим видам аллергенов (пыльце злаковых или сорных трав) не имеет значения при продолжении лечения. При развитии клинических проявлений АР, конъюнктивита, БА, связанных с началом сезона пыления причинно-значимых растений, ПКИТ должна быть прекращена. Возобновление ПКИТ в этом случае будет зависеть от временного промежутка, потребовавшегося для купирования обострения [3].
СЛИТ в случае пыльцевой аллергии имеет предсе-зонно-сезонный протокол. В подавляющем большинстве клинических исследований использовали именно такую схему терапии, что являлось безопасным. В дальнейшем это было подтверждено в условиях реальной клинической практики. Как правило, СЛИТ начинается за 2-4 мес до начала сезона, продолжается во время и заканчивается с окончанием сезона пыления причинно-значимых аллергенов. В случае сезонного обострения основного заболевания назначается симптоматическая терапия. Если на фоне назначенной терапии удается достичь стабильного состояния, то СЛИТ продолжается. В случае когда симптомы выраженные и на фоне симптоматической терапии контроль состояния не достигнут, СЛИТ прерывается [3].
Во время проведения АСИТ возможно развитие побочных реакций - местных и системных. В случае проведения ПКИТ местные реакции отмечаются у большинства больных (80%) и выражаются в виде покраснения, зуда, отека в месте инъекции аллергена [2, 3, 5]. Как правило, местные реакции проходят самостоятельно в течение суток, однако в некоторых случаях могут сохраняться до 3 сут. При наличии выраженных местных реакций лечащий врач должен изменить схему введения аллергена, увеличив промежутки между очередными инъекциями. С целью уменьшения выраженности местных реакций назначают антиги-стаминные препараты, применение которых на эффективность АСИТ не влияет [2, 3, 5]. При СЛИТ частота местных реакций также может достигать 50-80%. Эти реакции появляются после приема аллергена, выражаются в зуде, жжении в полости рта, отеке слизистой ротовой полости, языка и обычно проходят самостоятельно в течение 15 мин.
Системные реакции - это реакции, возникающие вне области введения аллергена, как правило, развивающиеся в течение нескольких минут после инъекции аллергена и в редких случаях - спустя 30 мин. По степени тяжести системные реакции разделяют на те, которые не угрожают жизни пациента (легкие и средней тяжести), и угрожающие жизни (тяжелые). Легкие системные реакции могут сопровождаться заложенностью носа, чиханьем, зудом в носу, зудом век, покраснением глаз, слезотечением, першением в горле, сухим кашлем; реакции средней тяжести могут выражаться затруднением дыхания, появлением кожного зуда и высыпаний по всему телу. Частота развития легких и средней тяжести реакций - не более 10% при проведении ПКИТ ускоренным методом и существенно ниже - при проведении ПКИТ классическим методом [2, 3, 5].
К тяжелым реакциям относят выраженный бронхо-спазм, генерализованную крапивницу, отек гортани, анафилактический шок. Такие реакции больше характерны при лечении больных аллергеном из яда пчел и ос (при наличии у них аллергии на яд этих насекомых). Частота развития таких реакций при лечении бытовыми или пыльцевыми аллергенами крайне низка (менее 0,001%) [2, 3, 5].
При СЛИТ частота системных реакций еще ниже. За более чем 20-летний период применения СЛИТ во всем мире в постмаркетинговых отчетах зарегистрировано всего 13 реакций нефатальной анафилаксии. Основными причинами были грубое нарушение протокола проведения СЛИТ (многократное превышение рекомендованных доз, прием первой дозы в домашних условиях, отсутствие контроля БА). В России СЛИТ применяется на протяжении последних 10 лет, за весь период наблюдения случаев анафилактических реакций не зарегистрировано. Появление СЛИТ позволило минимизировать негативное психологическое воздействие инъекций, что особенно важно в педиатрической практике [4].
Сравнительная эффективность СЛИТ и ПКИТ до недавнего времени имела дискутабельный характер, в первую очередь в связи с ограниченными прямыми сравнительными исследованиями. Возможно, что меньшая эффективность СЛИТ, характерная для более ранних исследований, обусловлена использованием препаратов и схем с низкими ежедневными и курсовыми дозами лечебных аллергенов. В недавнем обзоре Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (ЕААС1) показан дозозависимый терапевтический эффект АСИТ [11]. Для проведения мета-анализа было отобрано 15 публикаций, посвященных изучению эффективности различных доз лечебных аллергенов, 4 из которых были выполнены для СЛИТ [12-15]. Данные этих исследований отличала высокая гетерогенность как относительно дизайна, так и относительно конечных точек в оценке эффективности АСИТ. При этом все же было отмечено, что использование более высоких доз, как для ПКИТ (в 10 исследований из 11), так и для СЛИТ (в 3 исследованиях из 4) сопряжено с повышением эффективности терапии. По-
CONSILIUM MEDICUM. Pediatrics 2017 | NO. 4 57
вышение разовой поддерживающей дозы для ПКИТ увеличивает риск развития побочных реакций, в то время как использование высоких доз при СЛИТ демонстрирует хороший профиль безопасности с существенным повышением эффективности [11].
Обычно в метаанализах сравнение эффективности СЛИТ и ПКИТ проводят относительно эффективности плацебо. При этом необходимо учитывать, что эффект сублингвального плацебо ниже эффекта инъекционного плацебо. Оптимальным в данной ситуации было бы проведение двойных слепых перекрестных плацебо-контролируемых исследований. В 2004 г. были опубликованы результаты такого исследования, где сравнивали эффективность СЛИТ и ПКИТ у пациентов с сенсибилизацией к пыльце деревьев [16]. В одной группе пациенты получали активное лечение ПКИТ и сублингвальное плацебо, в другой - активное лечение СЛИТ и инъекционное плацебо, в третьей - сублингвальное и инъекционное плацебо. В данном исследовании была продемонстрирована сопоставимая эффективность СЛИТ и ПКИТ, существенно превышающая эффект плацебо [16].
В 2010 г. проведен Кохрановский метаанализ эффективности СЛИТ, в который было отобрано 49 исследований (S.Radulovic и соавт. Cochrane Database Syst Rev 2010; 8). Все публикации соответствовали требованиям, предъявляемым к исследованиям, предназначенным для метаанализа - они были проспективными двойными слепыми плацебо-контролируемыми. Всего были включены 2333 пациента, получавших активное лечение и 2256 - плацебо. В данном обзоре была продемонстрирована хорошая эффективность СЛИТ, которая выражалась в снижении индекса симптомов болезни, потребности в медикаментах симптоматической и базисной терапии и улучшении качества жизни пациентов, среднее стандартное отклонение между группами активного лечения и плацебо составило -0,49 (95% доверительный интервал -0,64, -0,34; ^<0,00001). Эффективность СЛИТ была доказана как для пациентов с АР в сочетании с/без конъюнктивита, так и для пациентов, страдающих БА [8]. В нескольких публикациях представлены результаты изучения воздействия СЛИТ на снижение неспецифической гиперреактивности бронхов у больных атопической БА [17-20], а также продемонстрирован долгосрочный эффект СЛИТ [8, 20]. Большинство исследователей сообщали о развитии легких и умеренных местных реакций, наиболее часто отмечали: зуд подъязычной области (до 70% среди пациентов активной группы), отек подъязычной области (до 25%), реже - першение в горле, отек губ [4]. Также сообщалось о редких системных реакциях в виде обострения ринита, конъюнктивита, крапивницы. Подавляющее большинство реакций носили легкий характер или средней тяжести и не требовали введения дополнительных препаратов. В обзорах клинических исследований СЛИТ не отмечено ни одной системной реакции, потребовавшей введения эпинефрина (адреналина) [8].
Недавний метаанализ, в который было включено 31 исследование, сравнивающее ПКИТ и высокодоз-ную СЛИТ у пациентов с повышенной чувствительностью к аллергенам пыльцы злаковых трав, продемонстрировал сопоставимую эффективность СЛИТ и ПКИТ [21]. Возможно, что будущие исследования с использованием высоких доз стандартизированных аллергенов для СЛИТ послужат доказательной базой не только более высокого профиля безопасности СЛИТ, но и ее большей эффективности перед ПКИТ.
При выборе метода АСИТ необходимо учитывать индивидуальные характерологические особенности пациента. Оптимизация терапии подразумевает подбор удобного режима приема лекарств и его включение в жизненный стиль больного. Удаленность пациента от клиники, сложный график работы/учебы и другие виды занятости создают предпосылки к редким визитам в клинику, что не
подходит для ПКИТ. Больной, который боится инъекций, является кандидатом на СЛИТ. Тяжелые системные реакции в анамнезе при проведении ПКИТ указывают на целесообразность осуществления СЛИТ.
Важны активное участие пациента (его родителей) в данном вопросе, учет его мнения при выборе метода АСИТ. При соблюдении этого условия у больного появляется чувство ответственности за успех терапии, и он будет лучше следовать тактике лечения, выработанной совместно с врачом. При недостаточной эффективности АСИТ в каждом конкретном случае необходимо в первую очередь рассматривать вероятность низкого комплаенса. Важно также учитывать приверженность пациента СЛИТ или ПКИТ как в плане соблюдения протокола, так и в плане установки на эффективность того или иного метода.
Таким образом, более высокий профиль безопасности СЛИТ относительно ПКИТ определяет предпочтения использования СЛИТ у пациентов с высоким уровнем приверженности терапии, детей, а также больных с плохой переносимостью ПКИТ.
Литература/References
1. Jutel M, Agache I, Bonini S et al. International Consensus On (ICON) Allergy Immunotherapy (AIT). J Allergy Clin Immunol 2015; 136 (3): 556-68.
2. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ. WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998; 53 (Suppl. 44): 1-42.
3. Курбачева О.М., Павлова К.С. Федеральные клинические рекомендации. Аллерген-специфическая иммунотерапия. РАЖ. 2016; 4-5: 55-61. / Kurbacheva O.M., Pavlova K.S. Federal'nye klinicheskie rekomendatsii. Allergen-spetsificheskaia im-munoterapiia. RAZh. 2016; 4-5: 55-61. [in Russian]
4. Курбачева О.М., Павлова К.С., Галицкая М.А Аллерген-специфическая иммунотерапия. Аналитический обзор современных международных и отечественных пози-ционнвк документов. РАЖ. 2017; 1: 24-32. / Kurbacheva O.M., Pavlova K.S., Galit-skaia M.A. Allergen-spetsificheskaia immunoterapiia. Analiticheskii obzor sovremennykh mezhdunarodnykh i otechestvennykh pozitsionnykh dokumentov. RAZh. 2017; 1: 24-32. [in Russian]
5. Гущин И.С., Курбачева О.М. Аллергия и аллерген-специфическая иммунотерапия. М.: Фармарус Принт Медиа, 2010. / Gushchin I.S., Kurbacheva O.M. Allergiia i allergen-spet-sificheskaia immunoterapiia. M.: Farmarus Print Media, 2010. [in Russian]
6. Jutel M, Agache I, Bonini S et al. International Consensus on Allergen Immunotherapy II: Mechanisms, standardization, and pharmacoeconomics. J Allergy Clin Immunol 2016; 137 (2): 358-68.
7. Eifan AO, Calderon MA, Durham SR. Allergen immunotherapy for house dust mite: clinical efficacy and immunological mechanisms in allergic rhinitis and asthma. Expert Opin Biol Ther 2013; 13 (11): 1543-56.
8. Radulvic S, Calderon MA, Wilson D, Durham S. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. Cochrane Database Syst Rev 2010; 8 (12): CD002893.
9. Zielen S et al. Sublingual immunotherapy provides long-term relief in allergic rhinitis and reduces the risk of asthma: a retrospective, real-world database analysis. Allergy 2017. DOI: 10.1111 /all. 13213.
10. Akdis M, Schmidt-Weber C, Jutel M et al. Mechanisms of allergen immunotherapy. Allergy Clin Immunol Int - J World Allergy Org 2004; 16 (2): 65-9.
11. Calderon MA, Larenas D, Kleine-Tebbe J et al. European academy of allergy and clinical immunology task force report on 'dose-response relationship in allergen-specific immunotherapy'. Allergy 2011; 66: 1345-59.
12. Didier A, Malling HJ, Worm M et al. Optimal dose, efficacy, and safety of once-daily sublingual immunotherapy with a 5-grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 1338-45.
13. Durham SR, Yang WH, Pedersen MR et al. Sublingual immunotherapy with once-daily grass allergen tablets: a randomized controlled trial in seasonal allergic rhinoconjunctivi-tis. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 802-9.
14. Skoner D, Gentile D, Bush R et al. Sublingual immunotherapy in patients with allergic rhinoconjunctivitis caused by ragweed pollen. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 660-6.
15. Valovirta E, Jacobsen L, Ljorring C et al. Clinical efficacy and safety of sublingual immunotherapy with tree pollen extract in children. Allergy 2006; 61: 1177-83.
16. Khinchi MS, Poulsen LK, Carat F et al. Clinical efficacy of sublingual and subcutaneous birch pollen allergen-specific immunotherapy: a randomized, placebo-controlled, double-blind, double-dummy study. Allergy 2004; 59 (1): 45-53.
17. Novembre E, Galli E, Landi F et al. Coseasonal sublingual immunotherapy reduces the development of asthma in children with allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 851-7.
18. Pichler CE, Marquardsen A, Sparholt S et al. Specific immunotheraoy with Der-matophagoides pteronyssinus and D. farina results in decreased bronchial hyperreactiv-ity. Allergy 1997; 52: 274-83.
19. Zielen S, Kardos P, Madonini E. Steroid-sparing effects with allergen-specific im-munotherapy in children with asthma: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2010; 126 (5): 942-9.
20. Di Rienzo V, Marcucci F, Pucinelli P et al. Long-lasting effect of sublingual immunother-apy in children with asthma due to house dust mite: a 10-year prospective study. Clin Exp Allergy 2003; 33 (2): 206-10.
21. Nelson H, Cartier S, Allen-Ramey F et al. Network meta-analysis shows commercialized subcutaneous and sublingual grass products have comparable efficacy. J Allergy Clin Immunol Pract 2015; 3 (2): 256-66.
Сведения об авторах
павлова ксения Сергеевна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ ГНЦ ИМ. E-mail: [email protected]
