CC BY
44
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА В ПЕДИАТРИИ
Представлены результаты изучения распространенности моногенной наследственной патологии (МНП) среди детского населения Республики Башкортостан. Суммарная численность обследованного населения 8 районов составила 250 110 человек, из которых доля детского населения — 25,96% (64 935 детей). Рассчитана распространенность среди детского населения всех типов менделирующей патологии — ауто-сомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной. Представлено разнообразие наследственных болезней, описан нозологический спектр.
Ключевые слова: генетико-эпидемиологические исследования, распространенность менделирующей наследственной патологии у детей в общей популяции, Республика Башкортостан.
Authors study prevalence of monogenous hereditary pathology (MHP) in children population of Bashkortostan Republic. Total number of studied population in 6 districts of Bashkortostan was 250 110 persons, including 64 935children ( 25.96% of examined people). Authors calculated incidence of all the types of Mendelian pathology in children population, including autosomal dominant, autosomal recessive and X-linked pathology. Authors present all the diverse of hereditary disease and describe their nosological spectrum.
Key words: genetic epidemiological studies, incidence of Mendelian hereditary diseases in children and in total population, Bashkortostan Republic.
© Бессонова ЛА., Зинченко РА., 2009
Л.А. Бессонова, Р.А. Зинченко
СТРУКТУРА И РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ СРЕДИ ДЕТСКОГО НАСЕЛЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БАШКОРТОСТАН*
ГУ Медико-генетический научный центр РАМН, Москва
Наследственная и врожденная патология занимает существенную долю среди причин детской смертности и инвалидности. Около 30-35% коек в детских стационарах занимают дети с генетически детерминированной патологией, причем продолжительность пребывания в стационаре таких детей на 40% больше [1]. Подобная ситуация диктует необходимость квалифицированной дифференциальной диагностики наследственных болезней (НБ), учитывая высокую гетерогенность при схожести клинических проявлений большинства нозологических форм.
Особенностями клинической картины моногенных НБ (МНБ) являются не только многообразие клинических проявлений, но и варьирующий возраст начала заболевания. Для этой группы
болезней в целом возраст манифестации практически не лимитирован: от эмбрионального периода до пожилого возраста. Однако наибольший груз МНБ на себя принимает именно детское население (табл. 1) [2].
К периоду новорожденности (табл. 1) проявляется до 25% МНБ. К 3 годам диагностируется уже до 70% НБ, а к концу пубертатного периода практически 90% наследственной патологии имеют развернутую клиническую картину [2].
Проводимый в нашей стране централизованный мониторинг врожденных пороков развития (ВПР) и хромосомной патологии, а также программы массового неонатального скрининга новорожденных на 5 НБ (фенилкетонурию, врожденный гипотиреоз, муковисцидоз, галактоземию,
*Работа выполнена при частичном финансировании РФФИ (08-04-00534). Контактная информация:
Бессонова Людмила Александровна - научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии,
врач-генетик ГУ Медико-генетический научный центр РАМН
Адрес: 115478 г. Москва, ул. Москворечье, 1
Тел.: (495) 324-12-24, E-mail: [email protected]
Статья поступила 1.12.09, принята к печати 2.06.10.
Таблица 1
Клиническая манифестация МНБ в разные периоды онтогенеза
адреногенитальный синдром) не могут в совокупности охарактеризовать многообразие наследственной патологии у детей и дать полноценную картину наследственной отягощенности среди них. Следствием этого является недооценка причин детской смертности и инвалидности.
На сегодняшний день известно около 6000 МНБ согласно международному каталогу В. Мак-Кьюсика, в том числе НБ обмена - 2000 [3]. Этот список постоянно пополняется и требует расширения знаний о распространенности наследственной патологии особенно в педиатрической службе.
Ранее в лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН впервые в России были проведены попытки оценить груз НБ среди детей на примере Чувашской Республики [4]. В результате проведенной «пионерской» работы было показано, что суммарная распространенность НБ составляет не менее 1%, при этом не учитывались летальные заболевания в раннем детском возрасте и в периоде новорожденности, так как наше исследование представляет собой одноразовый срез популяций во времени. Описано разнообразие НБ. В приведенной работе сложно было говорить об особенностях спектра в конкретной популяции (учитывая, что данный анализ в РФ проведен впервые), можно было только представлять результаты.
В разных популяциях структура наследственной патологии имеет свои особенности, об этом говорят не только наши многочисленные исследования, но также и данные мировой литературы. Такие заболевания, как отосклероз, хорея Гентингтона, торсионная дистония, миотоничес-кая дистрофия и др., в большинстве случаев манифестируют в более зрелом возрасте, однако нами описаны семьи с более ранним дебютом, что в некоторых случаях связано с накоплением отдельных заболеваний в конкретных популяциях.
Данная публикация посвящена анализу нозологического спектра МНБ среди детского населения 8 районов Республики Башкортостан (РБ).
Материалы и методы исследования
За период 2005-2008 гг. проведено генетико-эпидемиологическое исследование в 8 районах РБ (Архангельском, Бурзянском, Баймакском, Абзелиловском, Салаватском, Аскинском, Балтачевском и Кугарчинс-
ком). Обследованию подлежало тотально все население изученных 8 районов, независимо от возрастной категории, и проводилось в соответствии с оригинальным протоколом генетико-эпидемиологических исследований, разработанным в лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН более 30 лет назад и предусматривающим выявление более 2500 МНБ из 5000-6000 известных на настоящий момент [5].
При сборе медико-генетического материала основным источником регистрации являлась специальная анкета, представляющая собой перечень симптомов МНБ, которую заполняли все врачи и фельдшера исследованных районов. Использовали и дополнительные источники информации, позволяющие значительно увеличить значения вероятности регистрации: документы МСЭК, СОБЕС, информация о больных из интернатов для глухих и слабослышащих, слепых и слабовидящих и др. Диагностика МНБ осуществлялась группой высококвалифицированных специалистов из г. Москвы в полевых условиях (генетиком-синдромо-логом, педиатром, неврологом, офтальмологом). Также привлекались врачи других профилей, специализирующиеся на наследственной патологии из г. Москвы (отоларинголог, дерматолог, ортопед). Классификация НБ осуществлялась согласно международному каталогу В. МакКьюсика [3]. Согласно этой классификации, каждому заболеванию присваивали 6-значный номер в соответствии с каталогом (ОМ1М). При обследовании семей использовали основные методы, применяемые при медико-генетическом консультировании: клини-ко-генеалогический, популяционно-статистический, цитогенетический, биохимический, молекулярно-гене-тический. Генетически гетерогенные заболевания со сходной клинической картиной (нейросенсорная тугоухость, синдром Элерса-Данлоса, несовершенный остео-генез и др.) объединены по типу наследования, так как клинически без молекулярно-генетического исследования разграничить эти состояния согласно каталогу В. МакКьюсика не представляется возможным.
Выделена отдельная группа недифференцированных олигофрений. У всех детей с олигофренией исключена перинатальная, хромосомная и синдромальная наследственная патология. В анализ включены только семейные случаи олигофрении с количеством больных детей в ядерной семье не менее 2. Все случаи недифференцированной олигофрении разделены по типам наследования. При необходимости использовали дополнительные методы исследования: молекулярные, биохимические, рентгенологические, электромиографические и др. ДНК-диагностика выполнена в лабораториях: молекулярной генетики ИБГ Уфимского научного центра РАН (руководитель отдела проф. Э.К. Хуснутдинова), лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ РАМН (руководитель проф. А.В. Поляков), лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН (руководитель проф. Р.А. Зинченко). Цитогенетические исследования проведены в медико-генетической консультации г. Уфы РБ.
Суммарная численность обследованного населения 8 районов РБ составила 250 110 человек, из которых
Периоды онтогенеза Доля МНБ с клинической манифестаций, %
Период новорожденности 25
От 1 месяца до 3 лет 70
Конец пубертатного периода 90
64 935 дети до 18 лет включительно (29,97% от всего населения). С учетом гетерогенности многих МНБ, весь материал подвергали сегрегационному анализу, цель которого заключается в проверке правильности отнесения семей с той или иной НБ к определенному типу наследования - аутосомно-доминантному (АД) или аутосомно-рецессивному (АР), и в определении доли (и числа) спорадических (ненаследственных) случаев. Учитывая множественную регистрацию, применяли пробандовый метод Вайнберга, который был проведен раздельно для группы семей с предположительно доминантным и рецессивным наследованием [6]. Вероятность регистрации (п) составила 0,85 для рецессивных семей и 0,83 - для доминантных. Оценка сегрегационной частоты (р) с учетом вероятности регистрации для группы семей с предположительно рецессивной патологией оказалась равной 0,24±0,05 (доля спорадических случаев х=0,13±0,09), что формально не отличается от ожидаемой - 0,25. Для семей с предположительно доминантной патологией сегрегационная частота составила 0,42±0,09. Затем составляли спектр и рассчитывали распространенность НБ.
Результаты и их обсуждение
Для оценки структуры и распространенности наследственной патологии среди детского населения нами были выделены пациенты детского возраста (от нескольких месяцев до 18 лет включительно) из общего числа больных. Всего были выявлены 444 больных детского возраста из 379 семей с различными клиническими формами МНБ: 251 больной из 212 семей с АД-типом наследования, 163 ребенка из 141 семьи с АР-типом наследования и 30 больных детей из 26 семей с Х-сцепленными заболеваниями.
Нозологический спектр МНБ, выявленных среди всех больных 8 обследованных районов, составил 202 нозологии, из которых: с АД-типом наследования 117 заболеваний, с АР - 65 и 20 -с Х-сцепленным типом наследования.
Среди детского населения спектр НБ составил 133 нозологий, из них 79 АД-заболеваний, 43 АР-заболевания, 11 Х-сцепленных заболеваний. Спектр АД-наследственных заболеваний представлен в табл. 2, заболевания расположены в зависимости от частоты встречаемости среди детского населения исследованных районов.
Наиболее частыми АД-заболеваниями (с распространенностью 1:10 000 и чаще) среди детского населения оказались следующие 7 нозологий (8,86% от всех заболеваний с АД-типом наследования): синдром Элерса-Данлоса, ладонно-подош-венный гиперкератоз (ЛПГ), врожденный птоз, олигофрения, простой ихтиоз, постаксиальная полидактилия, синдром Марфана. Одним из частых заболеваний среди обследованной детской популяции является синдром Элерса-Данлоса, выявленный у 35 детей из 26 семей. Вторым по частоте встречаемости оказался ЛПГ - у 17 детей
из 15 семей. Дебют заболевания ЛПГ среди больных детей составил от первых месяцев жизни до 17 лет.
69,6% АД-патологии представлено редкими, зачастую единичными, тяжелыми наследственными синдромами (табл. 2). Продолжительность жизни таких пациентов снижена, они значительно реже встречаются среди взрослого населения и, как следствие этого - отсутствие потомков унаследовавших это состояние. К таким заболеваниям можно отнести буллезный эпидермолиз, синдром Корнелии де Ланге, синдром Рубинштейна-Тейби, синдром Сотоса и др.
Распространенность НБ в общем плане определяется факторами популяционной динамики. В большинстве случаев действуют сразу несколько факторов популяционной динамики, однако для каждой популяции их относительный вклад варьирует. На большие популяции огромное воздействие оказывает естественный отбор, в малых же популяциях велика вероятность случайного изменения частоты генов, поскольку они имеют малый генофонд (в частности сельская популяция). Довольно характерными процессами для малых популяций являются близкие по популяци-онно-генетическому характеру эффекты «дрейфа генов» и «эффект основателя». Случайное изменение частоты какого-то аллеля в ряду поколений в результате случайных причин обусловливает эффект «дрейфа генов». Это значит, что случайное повышение патологического гена у потомства приведет к значительным изменениям в генофонде. Вследствие «дрейфа генов» патологические гены могут долго сохраняться в небольшой популяции, особенно в изоляте [2]. Т. е. низкая интенсивность миграционных процессов ограниченного числа жителей и низкий уровень обмена генами приводят к накоплению и распространению мутаций в популяции [5]. «Эффект основателя» представляет собой накопление какого-либо заболевания (чаще АД), унаследованного от одного индивида, и получившее широкое распространение [2].
В Абзелиловском и Баймакском районах обнаружено выраженное накопление миотонической дистрофии (МД). Это заболевание встречается в большинстве популяций, однако имеет значительные различия распространенности в разных регионах. В среднем частота заболевания составляет 1:8000 человек [7]. Суммарная распространенность МД в Абзелиловском и Баймакском районах РБ составила 1:2261 на всю численность населения (106 253 человек) в 2 районах, что существенно превышает обобщенные данные. Оба района соседствуют друг с другом и представляют юго-восточную этнографическую группу башкир. Объяснением этого явления может быть локальное накопление заболевания в регионе в результате такого популяционного процесса как «эффект основателя».
Таблица 2
Нозологический спектр АД-патологии, выявленной среди детского населения 8 районов РБ
ОМ1М Диагноз Абс. число Распространенность
*** Синдром Элерса-Данлоса 35 1 :1855
144200 Ладонно-подошвенный гиперкератоз 17 1 :3819
178300 Врожденный птоз 16 1 :4058
*** Недифференцированная олигофрения 13 1 :4995
146700 Ихтиоз простой 13 1 :4995
174200 Полидактилия постаксиальная 10 1 :6493
154700 Синдром Марфана 7 1 :9276
191100 Туберозный склероз 6 1 10 822
*** Несовершенный остеогенез 6 1 10 822
162200 Нейрофиброматоз 5 1 12 987
*** Атрофия зрительных нервов, миопия OU 5 1 12 987
120200 Колобома радужки 5 1 12 987
136760 Фронтоназальная дисплазия 5 1 12 987
*** Врожденная катаракта 4 1 16 234
110100 Блефарофимоз с птозом 4 1 16 234
146000 Гипохондроплазия 4 1 16 234
181800 Идиопатический сколиоз 4 1 16 234
173800 Синдром Поланда 4 1 16 234
*** Тапето-ретинальная абиотрофия, периферическая форма 3 1 21 645
112500 Брахидактилия тип А1 3 1 21 645
108145 Врожденный артрогрипоз 3 1 21 645
169300 Воронкообразная деформация грудной клетки 3 1 21 645
142900 Синдром Холт-Орама 3 1 21 645
193530 Синдром полидактилии, олигодонтии и дистрофии ногтей (Weyers acrofacial dysostosis) 3 1:21645
180200 Ретинобластома 2 1:32 467
131760 Буллезный эпидермолиз герпетиформный Доулинг-Меара 2 1:32 467
185900 Синдактилия тип I 2 1:32 467
113100 Брахидактилия тип С 2 1:32 467
133700 Экзостозная хондродисплазия 2 1:32 467
184400 Деформация Шпренгеля 2 1:32 467
184250 Спондилоэпиметафизарная дисплазия 2 1:32 467
122470 Синдром Корнелии де Ланге 2 1:32 467
163950 Синдром Нунан 2 1:32 467
180860 Синдром Рассела-Сильвера 2 1:32 467
180500 Синдром Ригера 2 1:32 467
180849 Синдром Рубинштейна-Тейби 2 1:32 467
101400 Синдром Сетре-Чотзена 2 1:32 467
154500 Синдром Тричера Коллинза-Франческетти 2 1:32 467
185300 Синдром Штурге-Вебера 2 1:32 467
178500 Синдром Хаммана-Рича 2 1:32 467
110050 Синдром блефароназофациальный 2 1:32 467
190350 Трихо-рино-фалангеальный синдром тип I 2 1:32 467
*** Синдром олигофрении с постаксиальной полидактилией 2 1:32 467
124490 Синдром кондуктивной тугоухости вследствие аномалии стремечка, в сочетании с аномалией ушной раковины и параличом лицевого нерва 2 1:32 467
143500 Синдром Жильбера 2 1:32 467
181350 Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса 1 1:64 935
158900 Лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия Ландузи-Дежерина 1 1:64 935
182600 Спастическая параплегия Штрюмпеля 1 1:64 935
160900 Миотоническая дистрофия 1 1:64 935
*** Тапето-ретинальная абиотрофия, смешанная форма 1 1:64 935
136550 Витреоретинальная дегенерация 1 1:64 935
165550 Гипоплазия и частичная атрофия зрительных нервов 1 1:64 935
Продолжение таблицы 2
ОМ1М Диагноз Абс. число Распространенность
*** Передняя полярная катаракта 1 1 64 935
610202 Врожденная заднекапсулярная катаракта 1 1 64 935
610092 Колобома радужки с катарактой и микрокорнеа 1 1 64 935
605738 Колобома радужки с микрофтальмом и микрокорнеа 1 1 64 935
104110 Алопеция семейная фокальная 1 1 64 935
167100 Пахидермопериостоз 1 1 64 935
129500 Эктодермальная дисплазия гидротическая 1 1 64 935
155800 Нейрокожный меланоз 1 1 64 935
131800 Буллезный эпидермолиз, тип Вебера-Коккейна 1 1 64 935
100800 Ахондроплазия 1 1 64 935
183600 Эктродактилия 1 1 64 935
113000 Брахидактилия тип В 1 1 64 935
119600 Черепно-ключичный дизостоз 1 1 64 935
164210 Синдром Гольденхара 1 1 64 935
175700 Синдром цефалополидактилии Грейга 1 1 64 935
149000 Синдром Клиппеля-Треноне-Вебера 1 1 64 935
123500 Синдром Крузона 1 1 64 935
117550 Синдром Сотоса 1 1 64 935
107480 Синдром Таун-Брока 1 1 64 935
145420 Брахиоцефалофронтальная дисплазия 1 1 64 935
164210 Окуло-аурикуло-вертебральный синдром 1 1 64 935
119530 Оро-фациальный синдром 1 1 64 935
166780 Ото-фацио-цервикальный синдром 1 1 64 935
156620 Синдром микроцефалии с олигофренией и тугоухостью 1 1 64 935
127100 Карликовость тип Леви 1 1 64 935
176000 Порфирия 1 1 64 935
164100 Врожденный нистагм 1 1 64 935
Здесь и в табл. 3 и 4: ***заболевание из гетерогенной группы (номер по международному каталогу ОМ1М не идентифицирован).
Клиническая картина МД складывается из миотонического, миопатического синдромов и внемышечных расстройств в виде нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы, а также нейроэндокринных, висцеральных, кост-но-суставных и глазных расстройств. Около 30% пациентов с МД имеют различные психоневрологические отклонения, чаще проявляющиеся низким IQ, снижением познавательных способностей [8]. Более чем у 70% больных выявляются нарушения сердечной функции и ранняя катаракта (85%) [7].
В основе заболевания лежит экспансия (увеличение числа) нестабильных тринуклеотидных повторов цитозин-тимин-гуанин (CTG) в гене миото-нинпротеинкиназы (DMPK), локализованном в хромосоме 19q13.3. В норме число CTG-повторов варьирует от 5 до 37, у больных МД число повторов от 50 до 4000. Обнаружена тесная корреляция между числом CTG-повторов и тяжестью течения заболевания. Чем больше CTG-повторов, тем тяжелее и раньше начинается заболевание. Тяжесть клинических проявлений может очень сильно отличаться в пределах даже одной семьи. У пациентов, рожденных больными матерями, наблюдается более тяжелая форма болезни, чем у пациен-
тов, рожденных от больных отцов. Врожденная тяжелая форма МД наблюдается только у детей, рожденных от больных матерей. Этот феномен антиципации (утяжеление клиники заболевания в поколениях) объясняется геномным импритин-гом: экспансия (увеличение CTG-повторов) триплетов происходит в мейозе только у женщин [2]. Для этого заболевания более характерен взрослый возраст манифестации. При ДНК-исследовании пациентов с МД в 8 исследованных районах РБ число CTG-повторов превышало 1300-1800 триплетов, что в случае передачи заболевания по материнской линии приводило к ранней манифестации заболевания в детском возрасте в виде олигофрении и катаракты. Некоторые пациенты не состояли на учете у невролога по поводу МД, так как являлись инвалидами детства по олигофрении. 10 больных МД (выявленных при работе в Абзелиловском и Баймакском районах) с началом заболевания в детском возрасте не включены в данное исследование, так как на момент обследования возраст пациентов был старше 18 лет.
Мы приводим как яркий клинический пример семью Ф., наглядно демонстрирующую феномены антиципации и геномного импринтинга (рис. 1).
У пробанда, осмотренного нами в возрасте 18 лет,
Рис. 1. Родословная семьи Ф. с МД.
111з - пробанд, дебют заболевания в 12 лет; II! - мать пробанда, дебют в 36 лет, I! - бабушка пробанда, дебют в 48 лет.
Рис. 2. Семья А. с синдромом Элерса-Данлоса и ЛПГ.
111з - пробанд 8 лет с синдромом Элерса-Данлоса, Ш2 - брат пробанда с ЛПГ, П7 - мать пробанда с синдромом Элерса-Данлоса и ЛПГ, 118 - тетя пробанда с ЛПГ, Ш4 - двоюродная сестра с ЛПГ, 1з - бабушка пробанда с ЛПГ.
диагностирована МД. С раннего возраста у мальчика наблюдалась задержка умственного развития (инвалид детства по олигофрении), в возрасте 12-13 лет появились мышечная слабость, миотоническая задержка в кистях. При осмотре гипомимия лица, птоз век, слабость круговых мышц глаз и рта (рот открыт), атрофия мышц жевательной мускулатуры, выраженная миотоническая задержка в кистях рук, карпальные, коленные и ахилловы рефлексы снижены, затруднена ходьба на пятках, задержка умственного развития. У матери пробанда, 44 лет, повышенная мышечная утомляемость появилась в 36 лет, атрофии дистальных мышц конечностей и мимической мускулатуры, гипо-мимия, птоз век, гнусавая речь, заметного снижения интеллекта нет. У бабушки пробанда, 67 лет, признаки заболевания появились в 48 лет в виде прогрессирующей мышечной слабости, при осмотре гипотрофия дисталь-ных мышц конечностей, дистальный тетрапарез, ареф-лексия, интеллект нормальный. При офтальмологическом осмотре характерная для МД катаракта выявлена только у бабушки пробанда. При молекулярно-гене-тическом обследовании семьи обнаружено увеличение числа CTG-повторов более 50 у пробанда, его матери
и бабушки. У родных сестер и брата больного число CTG-повторов в пределах нормы и не превышает 13.
Одним из интересных примеров локального накопления заболеваний в популяции и одновременной реализации эффектов «дрейфа генов» и «эффекта основателя» является следующий клинический пример. Семья А. одновременно с двумя, независимо наследуемыми, частыми для РБ, АД-наследственными заболеваниями - синдромом Элерса-Данлоса и ЛПГ (рис. 2).
В семье А. у больного мальчика 8 лет наблюдались признаки синдрома Элерса-Данлоса: тонкая гиперэластичная кожа, на местах ссадин и царапин остаточные пигментации и тонкие рубцы по типу «папиросной бумаги», гипермобильность суставов, плоскостопие, врожденный порок сердца -двустворчатый аортальный клапан с регургитацией I степени, пролапс митрального клапана с регургита-цией II степени, при осмотре офтальмологом выявлена сублюксация хрусталиков кпереди I степени обоих глаз. Отсутствие таких важных диагностических признаков, как долихостеномелия, арахнодактилия, деформация грудной клетки, расширение корня аорты, позволило
Таблица 3
Нозологический спектр АР-патологии, выявленной среди детского населения 8 районов РБ
ОМ1М Диагноз Абс. число Распространенность
*** Нейросенсорная тугоухость 43 1:1510
*** Недифференцированная олигофрения 26 1:2497
251200 Микроцефалия первичная 12 1:5411
262400 Гипофизарный нанизм 10 1:6493
*** Врожденная катаракта 7 1:9276
217100 Синдром амниотических перетяжек 7 1:9276
*** Синдром Элерса-Данлоса 7 1:9276
261600 Фенилкетонурия 4 1:16 234
253550 Спинальная мышечная атрофия тип II 3 1:21 645
242300 Ламелярный ихтиоз 3 1:21 645
203200 Альбинизм частичный глазо-кожный 3 1:21 645
251800 Синдром микротии с атрезией наружных слуховых проходов и кондуктивной тугоухостью 3 1:21 645
219700 Муковисцидоз 3 1:21 645
274900 Врожденный гипотиреоз 3 1:21 645
212550 Микрофтальм с катарактой 2 1:32 467
251600 Микрофтальм 2 1:32 467
271600 Спондило-эпифизарная дисплазия 2 1:32 467
214300 Синдром Клиппеля-Фейля 2 1:32 467
268310 Синдром Робинов 2 1:32 467
*** Синдром Ушера 2 1:32 467
210720 Синдром микроцефалии, остеодисплазии, гипофизарного нанизма 2 1:32 467
600995 Наследственный нефрит 2 1:32 467
*** Лейкодистрофия 1 1:64 935
*** Прогрессирующая мышечная дистрофия поясно-конечностная 1 1:64 935
*** Центральная дегенерация сетчатки Штаргарта 1 1:64 935
*** Врожденная глаукома 1 1:64 935
226600 Буллезный эпидермолиз, тип Галлопе-Симпсона 1 1:64 935
259200 Болезнь Блаунта 1 1:64 935
*** Хондродистрофия 1 1:64 935
263450 Постаксиальная полидактилия 1 1:64 935
*** Несовершенный остеогенез 1 1:64 935
277300 Спондило-костальный дизостоз 1 1:64 935
271510 Спондило-эпиметафизарная дисплазия 1 1:64 935
251190 Синдром микроцефалии, олигофрении, примордиального нанизма, тип Тариелло 1 1:64 935
216100 Расщелина губы/нёба с аномалиями больших пальцев и микроцефалией 1 1:64 935
244450 Окуло-церебро-фациальный (Кауфман) синдром 1 1:64 935
223370 Синдром Дубовица 1 1:64 935
258200 Синдром Оливера 1 1:64 935
274600 Синдром Пендреда 1 1:64 935
*** Адреногенитальный синдром 1 1:64 935
232700 Гликогеноз 1 1:64 935
236200 Гомоцистинурия 1 1:64 935
*** Нейросенсорная тугоухость, прогрессирующая 1 1:64 935
исключить синдром Марфана [9]. У матери пробанда 45 лет при осмотре выявлены умеренные признаки синдрома Элерса-Данлоса: тонкая «бархатная» гиперрастяжимая кожа, гипермобильность суставов, аус-культативные симптомы пролапса митрального клапана, варикозное расширение вен нижних конечностей. У матери также обнаружены признаки ЛПГ: гиперкера-
тоз кожи ладоней и подошв. У старшего брата пробанда, тети, двоюродной сестры и бабушки по материнской линии также обнаружены признаки гиперкератоза.
Синдром Элерса-Данлоса представляет собой группу системных заболеваний соединительной ткани [10]. Распространенность синдрома Элерса-Данлоса среди детей 8 исследованных районов РБ
Таблица 4
Нозологический спектр Х-сцепленной патологии, выявленной среди детского населения
8 районов РБ
ОМ1М Диагноз Абс. число Распространенность
308100 Ихтиоз 6 1:10 822
*** Недифференцированная олигофрения 4 1:16 234
301050 Синдром Альпорта 3 1:21 645
*** Полидактилия,нефропатия 2 1:32 467
305400 Синдром Аарскога 2 1:32 467
306700 Гемофилия тип А 2 1:32 467
310200 Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна 1 1:64 935
314320 Синдром тригоноцефалии, умственной отсталости и нанизма (синдром Сей-Мейер) 1 1:64 935
309500 Синдром микроцефалии с олигофренией и нанизмом (синдром Renpenning) 1 1:64 935
307800 Гипофосфатемия 1 1:64 935
306900 Гемофилия В 1 1:64 935
составила 1:1855 (среди всего населения 1:4169). Такая распространенность синдрома среди детского населения должна ориентировать органы местного здравоохранения в отношении своевременной диагностики, лечения и профилактики осложнений заболевания.
ЛПГ (тилоз) проявляется диффузным гиперкератозом ладоней и подошв. Другие участки тела остаются, как правило, интактными. Заболевание проявляется обычно на первом году жизни в виде легкого утолщения кожи ладоней и подошв [11]. Усиленное ороговение кожи нередко сопровождается образованием глубоких и болезненных трещин на коже. Причиной заболевания являются мутации в генах кератина. На сегодняшний день известно более 50 белков кератина. Кератин 9-го типа экспрессируется только в эпидермисе кожи ладоней и подошв [12]. Распространенность ЛПГ в РБ среди детей составила 1:3819, среди всего населения - 1:3426.
В табл. 3 представлен спектр АР-нозологий, выявленных среди детей.
Наиболее частыми оказались 7 нозологий (16,28% от всех АР-нозологий): несиндромаль-ная нейросенсорная тугоухость (1:1510), несинд-ромальная олигофрения (1:2497), микроцефалия первичная (1:5411), гипофизарный нанизм (1:6493), врожденная катаракта (1:9276), синдром амниотических перетяжек (1:9276), рецессивный тип синдрома Элерса-Данлоса (1:9276).
Спектр и распространенность Х-сцепленных наследственных заболеваний представлены в табл. 4.
Несмотря на узость спектра Х-сцепленной патологии, практически все частые заболевания, характерные для других популяций России и Европы, присутствуют.
Среди Х-сцепленных заболеваний наиболее частым оказался ихтиоз (1:10 822). Заболевание
проявляется шелушением кожи конечностей с захватом волосистой части головы, шеи и туловища. Чешуйки нередко бывают коричневатого цвета, довольно часто наблюдаются крипторхизм и помутнение роговицы. Ген ЯТЯ, локализованый в области Хр22.32, кодирует стероидную сульфа-тазу, недостаточность которой приводит к развитию ихтиоза. До 90% пациентов имеют делеции в этом гене [3]. Для этого заболевания возможна пренатальная диагностика. Распространенность в различных популяциях этого заболевания в среднем составляет 1:6000 мальчиков [3]. Распространенность Х-сцепленного ихтиоза в рассматриваемой выборке среди мальчиков составила 1:10 822.
Вторым по распространенности Х-сцеплен-ным заболеванием является Х-сцепленная олигофрения (1:16 234), выявленная по особенностям клинической картины и характерному типу наследования умственной отсталости в семьях. Под Х-сцепленной олигофренией подразумевается генетически гетерогенная группа Х-сцепленной неспецифической умственной отсталости, генетика которой интенсивно изучается.
Заключение
Оценен нозологический спектр НБ среди детей, насчитывающий 133 нозологических форм: 79 АД, 43 АР и 11 Х-сцепленные. Выявлена распространенность НБ в РБ, и определены очаги накопления некоторых заболеваний. Впервые дана оценка распространенности моногенной наследственной патологии среди детского населения. Говорить о региональных особенностях в настоящий момент сложно, учитывая, что работы подобного рода проведены нами пока только в Чувашской Республике. Только накопление данных позволит судить о региональных особенностях. Ведущим фактором попу-
ляционной динамики в башкирской популяции является «дрейф генов», который в совокупности с незначительным влиянием естественного отбора определяет величину и структуру груза МНБ. Средняя отягощенность всей менделирующей патологией на всю обследованную выборку детей составила 6,84±0,32 на 1000 детского населения, т.е. каждый 146-й ребенок имеет определенное наследственное заболевание. Определен круг частых НБ у детей в данном регионе, на что следует ориентировать врачей узких специальностей (неврологов, ортопедов, дерматологов, офтальмологов, эндокринологов, педиатров и генетиков) при дифференциальной диагностике. Спектр наиболее
распространенных НБ у детей оказался сходным со спектром заболеваний всего населения обследованных районов и ранее обследованных популяций. Распространенность АД тяжелых наследственных синдромов значительно шире у детей, чем у взрослого населения, что объясняется низкой приспособленностью и продолжительностью жизни большинства больных детей с НБ. С практической точки зрения, полученные данные о разнообразии МНБ необходимы практикующим врачам, для ориентирования организаторов здравоохранения, планирующих работу медико-генетической службы, а также для органов социальной защиты и других государственных институтов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Shawn E. McCandless, Jeanne W. Brunger, Suzan B. Cassidy. The burden of genetic disease on inpatient care in a Chilren's hospital. Am. J. Hum. Genet, 2004; 74: 121-127.
2. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: ГЕОТФРМЕД, 2001.
3. McKusick VA. Online Mendelian inheritance in man. Catalogs of Human Genes and Genetic Disorders. Baltimore; London: John Hopkins, Univ. press, 2009. Available at http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM.
4. Кириллов А.Г., Зинченко РА, Гинтер Е.К. Распространенность наследственной патологии среди детского населения Республики Чувашия. Мед. ген. 2006; 5 (11) (53): 12-19.
5. Наследственные болезни в популяциях человека. Под ред. Е.К. Гинтера. М.: Медицина, 2002.
6. Morton NE. Genetic tests under uncomplete ascertainment. Am. J. Hum. Genet. 1959; 11: 1-16.
7. Нarold Chen et al. Atlas of Genetic Diagnosis and Counseling. New Jersy: Humana Press, 2006.
8. Вельтищев Ю.Е., Темин ПА. Наследственные болезни нервной системы. М.: Медицина, 1998: 283-290.
9. Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.: Товарищество научных знаний КМК, 2007.
10. Курникова МА, Блинникова О.Е., Мутовин Г.Р. и др. Гаплонедостаточность гена COL5A1 у пациентов с классическим типом синдрома Элерса-Данлоса. Мед. ген. 2006; 5 (47): 25-31.
11. Адаскевич В.П., Козин В.М. Кожные и венерические болезни. М.: Медицинская литература, 2006: 396-397.
12. Irwin McLean WH et al. Genetic disorders of palm skin and nail. J. Anatomical Society of Great Britain and Ireland. 2003; 202: 133-142.
