CC BY
31
Reviews
Обзоры
Russian Journal of Infection and Immunity = Infektsiya i immunitet Инфекция и иммунитет
2020, vol. 10, no. 1, pp. 49-54 2020, Т. 10, № 1, с. 49-54
СТРУКТУРА И ИНГИБИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ЛАКТОФЕРРИНА ПО ОТНОШЕНИЮ К ВИРУСУ ГРИППА
В.Н. Зорина
ФГУПГосНИИособо чистых биопрепаратов ФМБА России, Санкт-Петербург, Россия
Резюме. Активный антигенный дрейф позволяет вирусу гриппа частично или полностью избегать распознавания иммунной системой. Для лечения применяются ингибиторы протон-селективного ионного канала М2 и ингибиторы нейраминидазы, имеющие нежелательные побочные эффекты и провоцирующие появление устойчивых к терапии штаммов вируса. Это обосновывает необходимость поиска новых терапевтических агентов. Лактоферрин (ЛФ) является гликопротеином с молекулярной массой 75—80 kDa, способным связывать ионы металлов. Наибольшие концентрации ЛФ выявляются в молозиве и молоке, значительное количество депонировано в гранулах нейтрофилов. Структура доменов ЛФ молока человека, коровы, козы, свиньи, лошади, верблюда, буйвола гомологична. ЛФ взаимодействует как со специфическими рецепторами, так и с рецепторами эндоцитоза (LRP), Toll-подобными, сигнальными рецепторами на поверхности различных типов клеток. Лактоферрин человека и животных обладает выраженной противовирусной активностью. Данный гликопротеин способен оказывать модулирующее воздействие на иммунную систему, включая гуморальный и клеточный иммунный ответ, регулировать окислительно-восстановительные реакции. Однако литературные данные о роли данного белка в профилактике и лечении гриппа малочисленны. Описана инги-бирующая активность ЛФ по отношению к вирусам гриппа А и В, включая штаммы H1N1, H5N1, H7N1, H3N2. Установлено, что ЛФ связывает гемагглютинин вируса, предотвращая взаимодействие с клеткой; блокирует программируемую клеточную смерть, способствующую распространению вируса на поздних стадиях инфекции, через взаимодействие с каспазой 3; блокирует сборку вируса. Пептиды, синтезированные на основе структуры С-домена ЛФ, демонстрируют выраженную ингибирующую активность по отношению к штаммам вируса. Применение ЛФ в качестве адъюванта при вакцинации более эффективно, чем оксида алюминия. Дальнейшее изучение влияния ЛФ на вирус гриппа и иммунный ответ при заражении необходимо для разработки новых методов профилактики и лечения.
Ключевые слова: лактоферрин, пептид, вирусы, грипп, терапия, адъювант.
PATTERN OF LACTOFERRIN ANTI-INFLUENZA VIRUS INHIBITORY ACTIVITY
Zorina V.N.
Institute of Highly Pure Biopreparations, St. Petersburg, Russian Federation
Abstract. Active antigenic drift allows the influenza virus to partially or completely avoid recognition by the immune system. For treatment, inhibitors of the proton-selective ion channel M2 and inhibitors of neuraminidase are used, which have undesirable side effects and provoke the emergence of treatment-resistant strains of the virus. This justifies
Адрес для переписки:
Зорина Вероника Николаевна
197110, Россия, Санкт-Петербург, ул. Пудожская, 7,
ФГУП ГосНИИ ОЧБ ФМБА.
Тел.: 8 (812) 499-17-03.
E-mail: nilimmun@yandex.ru
Библиографическое описание:
Зорина В.Н. Структура и ингибирующая активность лактоферрина по отношению к вирусу гриппа // Инфекция и иммунитет. 2020. Т. 10, № 1. С. 49-54. Со1: 10.15789/2220-7619-Р0Н156
© Зорина В.Н., 2020
Contacts:
Veronika N. Zorina
197110, Russian Federation, St. Petersburg, Pudozhskaya str., 7, Institute of Highly Pure Biopreparations. Phone: +7 (812) 499-17-03. E-mail: nilimmun@yandex.ru
Citation:
Zorina V.N. Pattern of lactoferrin anti-influenza virus inhibitory activity // Russian Journal of Infection and Immunity = Infektsiya i immunitet, 2020, vol. 10, no. 1, pp. 49-54. doi: 10.15789/2220-7619-POL-1156
DOI: http://dx.doi.org/10.15789/2220-7619-P0L-1156
the need to search for new therapeutic agents. Lactoferrin (LF) is a glycoprotein with a molecular mass of 75—80 kDa, capable for binding metal ions. The highest concentrations of LF are detected in colostrum and milk, a significant amount is deposited in neutrophil granules. The structure of the LF domains of human milk, cow, goat, pig, horse, camel, buffalo is homologous. LF interacts with both specific receptors and endocytosis receptors (LRP), Toll-like, signal receptors on the surface of various cell types. Lactoferrin of humans and animals has a high antiviral activity. This glycoprotein modulates the immune system, including the humoral and cellular immune responses, and regulates redox reactions. However, literature data on the role of this protein in the prevention and treatment of influenza are few. LF inhibitory activity against influenza A and B viruses has been described, including H1N1, H5N1, H7N1, H3N2 strains. It has been established that LF binds virus hemagglutinin, preventing interaction with the cell, blocks programmed cell death through interaction with caspase 3 for preventing the spread of the virus at the later stages of the infection, and blocks virus assembly. Peptides synthesized on the basis of LF C-domain structure demonstrate high inhibitory activity against virus. The use of LF as an adjuvant for vaccines is more effective than of aluminum oxide. Further study of LF effects on influenza virus and on the immune response during infection is necessary to develop new methods of prevention and treatment.
Key words: lactoferrin, peptide, viruses, influenza, therapy, adjuvant.
Противовирусные свойства молока известны с глубокой древности. Эти свойства связаны с белками молока — казеином, лактальбумином, лактоферрином и другими. В частности, лакто-феррин, гликолактин, ангиогенин-1, лактоге-нин, казеин, лактоферрампин, альфа- и бета-лактальбумины коровьего молока способны, в той или иной степени, подавлять ВИЧ-1 [11]. Сиализированные олигосахариды молока [12] подавляют вирусы гриппа (H1N1, H1N2, H3N2, H9N2). Наиболее выраженной ингибирующей способностью в отношении вирусов обладает лактоферрин (ЛФ). Известно, что лактоферрин подавляет активность штаммов вируса гриппа (H5N1, H1N1, H3N2), вируса полиомиелита, аденовируса, респираторно-синцитиального вируса человека, энтеровируса, ротавируса, вирусов гепатитов В и С, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1 и 2 типа, ВИЧ-1, вируса Зика, денге и других [3, 4, 5, 6, 11, 16]. Цель данного обзора — обобщение литературных данных по структуре, механизмам действия и активности ЛФ по отношению к вирусу гриппа.
Вакцинация способна эффективно предотвращать эпидемии гриппа, однако не всегда позволяет предотвратить заболевание — активный антигенный дрейф позволяет мутировавшему вирусу частично или полностью избегать распознавания иммунной системой. Для лечения гриппа применяются либо ингибиторы протон-селективного ионного канала М2 (амантадин и его производное римантадин), либо ингибиторы нейраминидазы (NA) (осельтамивир и за-намивир). Амантадин и его производные уменьшают продолжительность симптомов, но имеют нежелательные побочные эффекты и провоцируют появление устойчивых к лекарственным средствам штаммов вируса. Ингибиторы NA остаются распространенным средством лечения гриппа, однако имеют ограниченную эффективность при введении на поздней стадии инфекции. Кроме того, сохраняется риск по-
явления устойчивых вирусных штаммов. Это обосновывает необходимость поиска новых терапевтических агентов [3].
Лактоферрин считается продуктом дивергенции гена древнего предшественника трансфер-рина [9]. Данный белок является гликопротеи-ном; степень гликозилированности у млекопитающих может различаться: у ЛФ человека 3 сайта гликозилирования, у ЛФ коровы их пять [4]. Молекулярная масса белка определяется в пределах 75-80 кБа (689-700 аминокислот) [1, 4, 9, 20]. Различия в молекулярной массе связаны с существованием двух функциональных форм ЛФ: на-тивной апо-формы (75-77 кВа) и связанной с ионами металлов холо-формы (80-82 кВа). Кроме того, существуют изоформы ЛФ, различающиеся свойствами. Например ЛФ-в и ЛФ-у обладают РНКазной активностью, ЛФ-а ею не обладает [9]. Аминокислотный состав сообщает ЛФ выраженные щелочные свойства — его изоэлектрическая точка достигает 8-9.
Лактоферрин способен связывать ионы различных металлов [8]. Активнее всего ЛФ взаимодействует с двух- и трехвалентным железом: при лактации до 30% железа молока связано с ЛФ. Однако в крови циркулирует преимущественно апо-форма, с металлами связано не более 6-8% белка. Помимо железа ЛФ связывает ионы меди, цинка, магния, кобальта, алюминия, предположительно взаимодействует с галлием и ванадием [9], но свойства таких молекул и концентрация их в организме остаются малоизученными. Данный белок способен взаимодействовать не только с металлами, но и с гепарином, липополисахаридами, гликозаминогли-канами, ДНК [20].
Молекула ЛФ состоит из двух, сходных по молекулярной массе, свернутых в глобулы доменов — Н-домена (аминокислотные остатки 1-333) и С-домена (аминокислотные остатки 345-676), соединенных участком (остатки 334-344), формирующим подвижную трех-
витковую а-спираль [4]. Каждый домен, в свою очередь, содержит по два субдомена N1-N2 и С1-С2 [3, 4, 17]. Трехмерные структуры доменов ЛФ человека, коровы, козы, свиньи, лошади, верблюда, буйвола имеют значительную степень гомологии аминокислотных последовательностей (от 72 до 96% у С-домена), но конформаци-онно различаются. Последовательности С и N доменов идентичны на 30—37% [9, 17]. Сайты связывания металлов в субъединицах имеют сходный состав (Asp-60, Tyr-92, Tyr-192 и His-25 в N-субъединице и Asp-395, Tyr-433, Tyr-526, His-595 в C-субъединице, взаимодействующие с анионами CO32) [4].
Рецепторы к ЛФ обнаруживаются на поверхности многих клеток, включая моноциты/ макрофаги и нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, дендритные клетки [9, 20]. Установлено, что ЛФ способен взаимодействовать не только со специфическими рецепторами ЛФр [20], но и с универсальными LRP рецепторами (low-density lipoprotein receptor-related protein-1 и -2). Известно, что LRP-рецепторы задействованы как в эндоцитозе, так и в проведении сигнала в клетки [1, 2], когда происходит только поверхностный контакт, со смещением трансмембранного участка рецептора вглубь, взаимодействием с белком-адаптером и запуском каскада внутриклеточных реакций. Описано взаимодействие ЛФ с Toll-подобными рецепторами (TLR) [15], а также с лектиновыми и ман-нозными рецепторами [2].
Наибольшие концентрации ЛФ определяются в молозиве (5—7 мг/мл) и молоке (1—3 мг/мл), однако данный белок также присутствует в крови (около 1 мкг/мл у здоровых и до 5—6 мкг/мл при воспалении), слезной жидкости, слюне, бронхолегочном лаваже, семинальной плазме, вагинальных секретах, синовиальной жидкости, спинномозговой жидкости [1, 4, 9, 20]. Лактоферрин в организме происходит преимущественно из двух источников — синтезируется эпителиальными клетками, а также в значительном количестве депонирован в гранулах нейтрофилов [8]. По аминокислотному составу ЛФ, экскретируемый эпителиальными клетками и высвобождаемый при дегрануляции ней-трофилов, идентичен на 97—99%, описаны минорные различия в гликозилировании [9, 10].
При воспалительной реакции ЛФ активно высвобождается из нейтрофилов и его концентрация в крови увеличивается в несколько раз. При септическом состоянии уровень ЛФ может повышаться до 100 раз [27]. Концентрация ЛФ в крови также повышается при нейродегенера-тивных заболеваниях, аллергической реакции и беременности [9, 20].
Механизмы воздействия ЛФ на вирусы достаточно разнообразны.
1. Модулирование системы оксидантов/анти-оксидантов. Лактоферрин обладает свойствами антиоксиданта, модулирует реакции кислородного взрыва и окислительного стресса [8, 9]. Известно, что железо играет значительную роль в продукции активных форм кислорода и гид-роксильных радикалов. Связывание железа молекулами ЛФ предотвращает перекисное окисление липидов и повреждение супероксидными радикалами ДНК и РНК в митохондриях [2].
2. Модулирование иммунного ответа. Лакто-феррин является медиатором взаимодействий врожденного и адаптивного иммунного ответа. Лактоферрин повышает активность NK-клеток, фагоцитарную активность нейтрофилов [2, 8, 20]. Данный белок оказывает выраженное и разнообразное воздействие на макрофаги и клетки Лангерганса — в том числе опосредованно, через влияние на цитокиновый профиль (активирует клетки, способствует созреванию, влияет на миграцию). Лактоферрин способствует созреванию Т- и В-лимфоцитов, влияет на соотношение Th1/ Th2 клеток [8, 24]. Данный белок модулирует синтез цитокинов — может оказывать и стимулирующее, и ингибирующее воздействие, в том числе на секрецию IFNy, что особенно важно при вирусной инфекции [2, 20, 24]. Обладает свойствами хемоаттрактанта [27], конкурирует с IL-8 за сайты связывания протеогликанов [2]. Лактоферрин стимулирует экспрессию CD40, модулирует экспрессию CD80, CD86. [24]. Пероральное применение ЛФ стимулирует повышение концентрации IgG и IgA в секретах [2, 20]. ЛФ может ингибировать экспрессию ICAM-1 и влиять на NF-kB [20]. Данный белок способен воздействовать на компоненты системы комплемента. Продемонстрирована активация экспрессии рецептора С3 компонента комплемента при применении ЛФ [20]. Молекулы ЛФ могут напрямую взаимодействовать с ДНК [9]. Продемонстрировано проникновение ЛФ в ядро клетки, с последующей стимуляцией синтеза IL-6 [15]. Гликаны лактоферрина взаимодействуют с сигнальными рецепторами (манноз-ный рецептор и другие) [2].
3. Прямое взаимодействие с вирусом. ЛФ может связываться с гемагглютинином вирусов, препятствуя взаимодействию с клетками [3, 16]. Кроме того, ЛФ блокирует апоптоз клеток [2]. Известно, что вирусы модулируют апоптоз клеток хозяина, преимущественно используя различные способы его ингибирования. Однако на поздней стадии инфекции, в целях распространения, вирусы напротив, активируют апоптоз. Продемонстрировано, что заражение вирусами гриппа типа А и В приводит к индукции апоптоза как в пермиссивных, так и в не-пермиссивных культивируемых клетках, а также in vivo. Установлено, что активация каспа-
зы-3, стимулирующей развитие апоптоза, является критическим событием для эффективного размножения вируса гриппа, в присутствии ингибиторов каспазы-3 распространение вируса замедляется. Обработка клеток ЛФ ингибирует активность каспазы-3, предотвращая развитие апоптоза и распространение инфекции [13].
4. Адъювантныйэффект. Лактоферрин может использоваться в качестве адъюванта при вакцинации, поскольку стимулирует антигенпре-зентирующие клетки. Продемонстрировано, что лактоферрин, в том числе рекомбинант-ный, является не только хорошим адъювантом при применении БЦЖ-вакцины, но и оказывает дополнительное благотворное воздействие на бронхолегочную систему [2].
Известно, что ЛФ активен и против ДНК-, и против РНК-вирусов [20]. Однако работ, посвященных влиянию ЛФ, его фрагментов или пептидов на вирус гриппа, крайне мало. В частности, в 1993 г. была опубликована работа, продемонстрировавшая ингибирующую активность ЛФ по отношению к вирусам гриппа А (Н3№) и В, как за счет наличия сиализиро-ванных компонентов, препятствующих агглютинации, так и по независимому механизму [7]. Установлено, что пероральное применение ЛФ препятствует развитию пневмонии в эксперименте с вирусом гриппа на мышах [19, 26]. Продемонстрировано, что при заражении вирусом гриппа А, ЛФ блокирует программируемую клеточную смерть через взаимодействие с кас-пазой-3 [3, 4], а также эффективно блокирует экспорт вирусных рибонуклеопротеинов, предотвращая сборку вируса [13]. Показана блокирующая активность ЛФ по отношению к Н5№ [3, 4, 22], а также к НШ1, Н3Ш и Н7№ в эксперименте на культуре клеток, причем эффект обусловлен взаимодействием С-домена с гемаг-глютинином вируса [3]. Выявлено, что добавление ЛФ в культуры после адсорбции также снижает цитотоксическое воздействии вируса гриппа на клетки, даже при удалении сиаловых кислот из структуры ЛФ [14]. Установлено, что ингибирующей активностью по отношению к вирусу гриппа обладают и десиализирован-ные, и дегликозилированные, и не связанные с железом формы ЛФ [16]. Защитные свойства ЛФ против вирусов, включая вирус гриппа, могут реализовываться за счет усиления экспрессии ТЬЯ-7 на дендритных клетках [23]. Лактоферрин способен предотвращать связывание РНК-содержащих вирусов (например, вируса денге) с клеточной мембраной [6].
Необходимо отметить, что молекулы ЛФ очень устойчивы к воздействию трипсином и другими ферментами [9]. В то же время фрагменты ЛФ сохраняют активность по отношению к бактериальным и вирусным агентам.
Отдельного внимания заслуживают пептиды с противовирусной активностью, разработанные на основе структуры ЛФ [3]. При этом наиболее многообещающей точкой приложения подобных пептидов представляются домены гемагглютинина, поскольку он не только играет ключевую роль в инвазии, но и имеет эволюционно-консервативный эпитоп [3].
Гемагглютинин (НА) является основным гликопротеиновым компонентом вирусной оболочки наряду с нейраминидазой (НА). Это грибовидный тримерный белок, каждый мономер состоит из двух субъединиц: НА1 и НА2. Шаровая «головка» НА, состоящая из цепи НА1, содержит сайты связывания сиаловой кислоты, в то время как консервативная область «стебля» запускает конформационную перестройку при кислом рН, необходимом для возникновения инфекции [16].
Лактоферрин способен связывать НА вируса гриппа А, ингибируя гемагглютинацию и заражение НШ1 и Н3№. Было показано, что фрагмент С-домена ЛФ связывает область, образованную доменом НА2, вместе с несколькими важными остатками в N и С-концевых сегментах НА1, содержащую универсальный консервативный эпитоп НА [16].
В серии экспериментов выявлено три участка С-домена ЛФ, эффективно взаимодействующих с гемагглютинином вируса гриппа: SKHSSLDCVLRP (418-429),TNGESTADWAKN, (552-563) и AGDDQGLDKCVPNSKEK (506522). Н-субъединица белка противовирусными свойствами не обладала [3]. В соответствии с расшифрованными последовательностями были синтезированы пептиды (в одном случае произведены минорные изменения, с исключением и заменой остатков треонина для повышения стабильности — NGESSADWAKN). Продемонстрирована ингибирующая активность синтезированных пептидов по отношению к Н5М, Н7№, НШ1, Н3Ш. Синтезированные пептиды подавляли репликацию вируса гриппа значительно активнее (в фемто- и пикомолярных количествах), чем целая молекула ЛФ. При этом ингибирующая активность отмечена и по отношению к резистентному к осельтамивиру штамму НШ1. Авторы предполагают, что подобные пептиды препятствуют взаимодействию между НА1 и НА2 и связыванию НА с рецепторами сиало-вой кислоты [3].
Дальнейшие эксперименты с пептидами продемонстрировали ингибирующую активность по отношению к НА еще трех последовательностей, включая KANEGLTWNSLKDK (441-454), TNGESTADWAKN (552-563), ^ЕТ^ (633638), в эксперименте с двумя штаммами НШ1 и одним штаммом Н3№, однако их активность
была ниже (наномолярные дозы). При оптимизации структуры наиболее эффективного пептида получена последовательность SLDCVLRP, обладающая сходной эффективностью при связывании НА. Короткий пептид SLDC был высокоэффективен только против штамма вируса Л^оша-^/02/08 ИШ1 [16].
При оценке способности влиять на репликацию вируса в клеточной линии MDCK, наибольшую эффективность продемонстрировали короткие пептиды SLDCVLRP и VLRP по отношению к штаммам ИШ1, SLDC и SKHS по отношению к штамму И3№ [16].
Помимо ЛФ молока, получаемого преимущественно из молока коров, реже коз и верблюдиц, а также синтетических пептидов, проводятся эксперименты по получению трансгенного ЛФ человека от животных [25], рекомбинантного ЛФ [21], генно-инженерных форм ЛФ из риса и других растений [28]. Таблетированные и лио-фильные формы белка интенсивно тестируются в качестве перспективных лекарственных средств против бактериальной, грибковой, вирусной инфекции, а также для лечения онкопа-тологии.
Многие современные вакцины содержат адъюванты, преимущественно гель оксида алюминия. Он провоцирует развитие местной воспалительной реакции, имеет нежелательные побочные эффекты (в частности, подавляет синтез ^-12), при вакцинации новорожденных его следует применять с осторожностью.
Известно, что во многом эффект алюминия основан на активации нейтрофилов. Замена оксида алюминия на ЛФ в качестве адъюванта позволяет получить сходный по выраженности иммунный ответ без негативных эффектов, связанных с применением алюминия. Это позволяет рассматривать ЛФ или пептиды на его основе в качестве перспективного биосовместимого адъюванта при разработке вакцин против гриппа [18].
Таким образом, механизмы блокирования лактоферрином активности вируса гриппа многообразны и заключаются в предотвращении связывания штаммов вируса с поверхностью клеток-мишеней, модулировании интенсивности и направленности иммунного ответа, контроле за развитием кислородного взрыва. Данный белок можно рассматривать в качестве перспективного адъюванта при вакцино-профилактике. Пептиды, сконструированные на основе анализа молекулы ЛФ, перспективны при профилактике и лечении заболевания в отношении штаммов вирусов, резистентных к общепринятой терапии. При этом пептиды не способны спровоцировать аутоантителоге-нез, снижающий эффективность нативных ге-терологичных молекул ЛФ. Тем не менее, большая часть сведений о противовирусной активности ЛФ получена in vitro или в эксперименте, поэтому дальнейшее изучение свойств данного уникального белка представляет большой интерес при разработке противовирусных средств.
Список литературы/References
1. Зорина В.Н., Зорин Н.А. Белковые компоненты врожденного иммунитета в защите от патогенной инвазии // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2013. № 3. С. 111—117. [Zorina V.N., Zorin N.A. Protein components of innate immunity in protection from pathogenic invasion. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 2013, no. 3, pp. 111—117 (In Russ.)]
2. Actor J.K., Hwang S.A., Kruzel M.L. Lactoferrin as a natural immune modulator. Curr. Pharm. Des., 2009, vol. 15, no. 17, pp. 1956-1973.
3. Ammendolia M.G., Agamennone M., Pietrantoni A., Lannutti F., Siciliano R.A., De Giulio B., Amici C., Superti F. Bovine lactoferrin-derived peptides as novel broad-spectrum inhibitors of influenza virus. Pathog. Glob. Health., 2012, vol. 106, no. 1, pp. 12-19. doi: 10.1179/2047773212Y.0000000004
4. Berlutti F., Pantanella F., Natalizi T., Frioni A., Paesano R., Polimeni A., Valenti P. Antiviral properties of lactoferrin — a natural immunity molecule. Molecules, 2011, vol. 16, no. 8, pp. 6992-7018. doi: 10.3390/molecules16086992
5. Carvalho C.A.M., Casseb S.M.M., Gon^alves R.B., Silva E.V.P., Gomes A.M.O., Vasconcelos P.F.C. Bovine lactoferrin activity against Chikungunya and Zika viruses. J. Gen. Virol., 2017, vol. 98, no. 7, pp. 1749-1754. doi: 10.1099/jgv.0.000849
6. Chen J.M., Fan Y.C., Lin J.W., Chen Y.Y., Hsu W.L., Chiou S.S. Bovine lactoferrin inhibits dengue virus infectivity by interacting with heparan sulfate, low-density lipoprotein receptor, and DC-SIGN. Int. J. Mol. Sci., 2017, vol. 18, no. 9: E1957. doi: 10.3390/ ijms18091957
7. Kawasaki Y., Isoda H., Shinmoto H., Tanimoto M., Dosako S., Idota T., Nakajima I. Inhibition by kappa-casein glycomacropep-tide and lactoferrin of influenza virus hemagglutination. Biosci BiotechnolBiochem., 1993, vol. 57, no. 7, pp. 1214-1215.
8. Legrand D., Elass E., Carpentier M., Mazurier J. Lactoferrin: a modulator of immune and inflammatory responses. Cell. Mol. Life Sci., 2005, vol. 62, no. 22,pp. 2549-2559. doi: 10.1007/s00018-005-5370-2
9. Levay P.F., Viljoen M. Lactoferrin: a general review. Haematologica, 1995, vol. 80, pp. 252-267.
10. Moguilevsky N., Retegui L.A., Masson P.L. Comparison of human lactoferrins from milk and neutrophilic leucocytes. Relative molecular mass, isoelectric point, iron-binding properties and uptake by the liver. Biochem. J, 1985, vol. 229, pp. 353-359. doi: 10.1042/bj2290353
11. Ng T.B., Cheung R.C., Wong J.H., Wang Y., Ip D.T., Wan D.C., Xia J. Antiviral activities of whey proteins. Appl. Microbiol. Biotechnol., 2015, vol. 99, no. 17, pp. 6997-7008. doi: 10.1007/s00253-015-6818-4
12. Pandey R.P., Kim D.H., Woo J., Song J., Jang S.H., Kim J.B., Cheong K.M., Oh J.S., Sohng J.K. Broad-spectrum neutralization of avian influenza viruses by sialylated human milk oligosaccharides: in vivo assessment of 3'-sialyllactose against H9N2 in chickens. Sci. Rep, 2018, vol. 8, no. 1:2563. doi: 10.1038/s41598-018-20955-4
13. Pietrantoni A., Dofrelli E., Tinari A., Ammendolia M.G., Puzelli S., Fabiani C., Donatelli I., Superti F. Bovine lactoferrin inhibits influenza A virus induced programmed cell death in vitro. Biometals, 2010, vol. 23, no. 3, pp. 465—475. doi: 10.1007/s10534-010-9323-3
14. Pietrantoni A., Ammendolia M.G., Superti F. Bovine lactoferrin: involvement of metal saturation and carbohydrates in the inhibition of influenza virus infection. Biochem. Cell Biol., 2012, vol. 90, no. 3, pp. 442-448. doi: 10.1139/o11-072
15. Puddu P., Latorre D., Carollo M., Catizone A., Ricci G., Valenti P., Gessani S. Bovine lactoferrin counteracts Toll-like receptor mediated activation signals in antigen presenting cells. PLoS One, 2011, vol. 6, no. 7: e22504. doi: 10.1371/journal.pone.0022504
16. Scala M.C., Sala M., Pietrantoni A., Spensiero A., Di Micco S., Agamennone M., Bertamino A., Novellino E., Bifulco G., Gomez-Monterrey I.M., Superti F., Campiglia P. Lactoferrin-derived peptides active towards influenza: identification of three potent tetrapeptide inhibitors. Sci. Rep, 2017, vol. 7, no. 1, pp. 10593. doi: 10.1038/s41598-017-10492-x
17. Sharma S., Sinha M., Kaushik S., Kaur P., Singh T.P. C-lobe of lactoferrin: the whole story of the half-molecule. Biochem. Res. Int., 2013, vol. 2013, 8p. doi: 10.1155/2013/271641
18. Sherman M.P., Pritzl C.J., Xia C., Miller M.M., Zaghouani H., Hahm B. Lactoferrin acts as an adjuvant during influenza vaccination of neonatal mice. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2015, vol. 467, no. 4, pp. 766-770. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.10.067
19. Shin K., Wakabayashi H., Yamauchi K., Teraguchi S., Tamura Y., Kurokawa M., Shiraki K. Effects of orally administered bovine lactoferrin and lactoperoxidase on influenza virus infection in mice. J. Med. Microbiol., 2005, vol. 54, pt. 8, pp. 717-723. doi: 10.1099/jmm.0.46018-0
20. Siqueiros-Cendón T., Arévalo-Gallegos S., Iglesias-Figueroa B.F., García-Montoya I.A., Salazar-Martínez J., Rascón-Cruz Q. Immunomodulatory effects of lactoferrin. Acta Pharmacol. Sin., 2014, vol. 35, no. 5, pp. 557-566. doi: 10.1038/aps.2013.200
21. Spadaro M., Montone M., Arigoni M., Cantarella D., Forni G., Pericle F., Pascolo S., Calogero R.A., Cavallo F. Recombinant human lactoferrin induces human and mouse dendritic cell maturation via Toll-like receptors 2 and 4. FASEB J., 2014, vol. 28, no. 1, pp. 416-429. doi: 10.1096/fj.13-229591
22. Taha S.H., Mehrez M.A., Sitohy M.Z., Abou Dawood A.G., Abd-El Hamid M.M., Kilany W.H. Effectiveness of esterified whey proteins fractions against Egyptian Lethal Avian Influenza A (H5N1). Virol J, 2010, vol. 7:330. doi: 10.1186/1743-422X-7-330
23. Van Splunter M., Perdijk O., Fick-Brinkhof H., Feitsma A.L., Floris-Vollenbroek E.G., Meijer B., Brugman S., Savelkoul H.F.J., van Hoffen E., van Neerven R.J.J. Bovine lactoferrin enhances TLR7-mediated responses in plasmacytoid dendritic cells in elderly women: results from a nutritional intervention study with bovine lactoferrin, GOS and vitamin D. Front. Immunol., 2018, vol. 9: 2677. doi: 10.3389/fimmu.2018.02677
24. Wakabayashi H., Oda H., Yamauchi K., Abe F. Lactoferrin for prevention of common viral infections. J. Infect. Chemother., 2014, vol. 20,pp. 666- 671. doi: 10.1016/j.jiac.2014.08.003
25. Wang M., Sun Z., Yu T., Ding F., Li L., Wang X., Fu M., Wang H., Huang J., Li N., Dai Y. Large-scale production of recombinant human lactoferrin from high-expression, marker-free transgenic cloned cows. Sci. Rep., 2017, vol. 7, no. 1: 10733. doi: 10.1038/ s41598-017-11462-z
26. Yamauchi K., Wakabayashi H., Shin K., Takase M. Bovine lactoferrin: benefits and mechanism of action against infections. Biochem. Cell Biol, 2006, vol. 84, no. 3, pp. 291-296. doi: 10.1139/o06-054
27. Yang D., de la Rosa G., Tewary P., Oppenheim J.J. Alarmins link neutrophils and dendritic cells. Trends Immunol., 2009, vol. 30, no. 11,pp. 531-537. doi: 10.1016/j.it.2009.07.004
28. Yemets A.I., Tanasienko I.V., Krasylenko Y.A., Blume Y.B. Plant-based biopharming of recombinant human lactoferrin. Cell Biol. Int., 2014, vol. 38, pp. 989-1002. doi: 10.1002/cbin.10304
Автор:
Зорина В.Н., д.б.н., зам. директора по научной работе ФГУП Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов ФМБА России, Санкт-Петербург, Россия.
Поступила в редакцию 28.02.2019 Отправлена на доработку 21.05.2019 Принята к печати 05.06.2019
Author:
Zorina V.N., PhD, MD (Biology), Deputy Director for Science, Institute of Highly Pure Biopreparations, St. Petersburg, Russian Federation.
Received 28.02.2019 Revision received 21.05.2019 Accepted 05.06.2019
