CC BY
8
УДК 616.3
Усманова У.И.
Козимжонов А.А. Муйдинжонов Р.Б.
Андижанский государственный медицинский институт
Узбекистан, г. Андижан
СТРУКТУРА ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ С НАЖБП В АССОЦИАЦИИ С ОЖИРЕНИЕМ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ
СИНДРОМОМ
Аннотация: На основании комплексного исследования установлена ассоциация выраженности метаболических нарушений у пациентов с абдоминальным ожирением, с прогрессированием стадий неалкогольной жировой болезни печени и выраженностью фибротических процессов в печени. Установлено, что доля пациентов с признаками фиброза печени у пациентов с ожирением составляет 50% и возрастает до 73% при наличии сопутствующих ранних нарушений углеводного обмена.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, метаболический синдром, абдоминальное ожирение,
инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, эластометрия печени.
Usmanova U.I.
Kozimjonov A.A.
Muidinjonov R.B.
Andijan State Medical Institute Uzbekistan, Andijan
LIVER FIBROSIS STRUCTURE IN PATIENTS WITH NAFLD IN THE ASSOCIATION WITH OBESITY AND METABOLIC SYNDROME
Annotation: Based on a comprehensive study, an association was found between the severity of metabolic disorders in patients with abdominal obesity, with the progression of the stages of non-alcoholic fatty liver disease and the severity of fibrotic processes in the liver. It was found that the proportion of patients with signs of liver fibrosis in obese patients is 50% and increases to 73% in the presence of concomitant early disorders of carbohydrate metabolism.
Key words: non-alcoholic fatty liver disease, metabolic syndrome, abdominal obesity, insulin resistance, impaired glucose tolerance, liver elastometry.
Актуальность. По мнению ведущих организаций в области гепатологии - Американской ассоциации по изучению болезней печени (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD), Американской гастроэнтерологической ассоциации (American Gastroenterological
Association, AGA) и Американского колледжа гастроэнтерологии (American College of Gastroenterology, ACG) под неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) принято понимать наличие признаков стеатоза печени при отсутствии причин для вторичного накопления жира. Таким образом, НАЖБП - это самостоятельная нозологическая форма хронического поражения печени невирусного генеза, представленная спектром морфологических изменений, включающих стеатоз или жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз и цирроз печени, развивающаяся у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах. Традиционно считается, что НАЖБП - это пациенты с повышенной массой тела и индексом массы тела (ИМТ) более 25 кг/м2. Действительно, чаще НАЖБП встречается у больных с повышенной массой тела, в 60-95% случаев, однако стеатоз может наблюдаться и у пациентов с нормальными значениями ИМТ. В некоторых исследованиях показано, что среди пациентов с НАЖБП, не страдающих сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа), 22% имеют нормальную массу тела, у 64% нет полного кластера критериев метаболического синдрома (МС), а у 12% нет ни одного критерия МС. При этом даже незначительное увеличение массы тела может привести к перераспределению содержания липидов в тканях и нарушению их нормального метаболизма. В этой связи важно отметить, что МС, независимо от пола и возраста, у лиц с нормальным ИМТ, ежегодно повышает риск развития неалкогольной жировой болезни печени на 10 %
[1,3,4,5,6,7,8].
Цель исследования: Изучить клинико-патогенетическое значение неалкогольной жировой болезни печени в формировании сердечнососудистого риска у больных с метаболическим синдромом.
Материалы и методы исследования. В соответствии с задачами исследования, научно-исследовательская работа выполнялась в несколько этапов. Для изучения структуры НАЖБП и выраженности фиброза печени у пациентов с ожирением и МС обследовано 43 человек. Возраст обследованных варьировал от 27 до 59 лет, в среднем - 43,5 года. Количество лиц мужского пола составило 12 пациентов (27%) и женщин 31 (73%). На данном этапе проведены методы исследования, включающие анализ антропометрических параметров (ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ), измерение уровня САД и ДАД, биохимический анализ крови (общий билирубин, общий белок и его фракции, липидный профиль), определено содержание глюкозы плазме венозной крови натощак и через 120 минут после нагрузки 75 г глюкозы (при необходимости), после чего было сформировано 3 группы пациентов: 1 -ая группа - пациенты с абдоминальным ожирением (АО) 1 степени (п=14)объем талии более 80 см у женщин, более 94 см у мужчин; индекс массы тела 30-39,9 кг/м2; возраст 18-59 лет. 2-ая группа - пациенты с МС без нарушений углеводного обмена ( п=12) объем талии более 80 см у женщин, более 94 см у мужчин; в сочетании с 2-х из нижеперечисленных параметров: САД >130 мм.рт.ст. и/или ДАД 85 мм.рт.ст., либо лечение ранее диагностированной гипертонии; повышение уровня ТГ>1,7 ммоль/л;
снижение содержания ХС ЛПВП (<1,03 ммоль/л у мужчин и <1,29 ммоль/л у женщин); возраст 18-59 лет.3-группа - пациенты с МС в сочетании с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) (п=17); наличие НТГ: глюкоза в плазме крови натощак 5,6-6,1 ммоль/лв плазме крови, через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах >7,8 и <11,1 ммоль/л; возраст 18-59 лет;
НАЖБП диагностировали на основании данных ультразвукового исследования, критериями стеатоза являлись: дистальное затухание эхосигнала; диффузная гиперэхогенность паренхимы печени; увеличение эхогенности печени по сравнению с почками; нечеткость сосудистого рисунка. Клинические стадии НАЖБП - жировой гепатоз и/или НАСГ определялась по содержанию трансаминаз^Л^ ACT), ЩФ, ГГТП. Превышение их концентрации более чем в 2 раза от уровня рекомендованных значений считалось критерием НАСГ, кроме этого всем больным была проведена оценка чувствительности и специфичности эластометрии, которая выполнена по методике - FibroScan (Echosens, Франция) для оценки наличия и выраженности фиброза печени [2].
Результаты исследования. Анализ структуры субъективных проявлений, характерных для заболеваний желудочно-кишечного тракта у больных с АО и МС показал, что около трети больных всех групп исследования предъявляли жалобы на метеоризм, частота данного проявления составила 32% (14/43). Ощущение дискомфорта в животе отмечали 25% (11/43) пациентов, склонность к запорам и боли в верхнем правом квадранте беспокоили 19% (8/43) и 16% (7/43) соответственно. Слабость отмечена у 14% (6/43), такой характерный для патологии печени субъективный симптом, как горечь во рту, отмечался у 12% (5/43). Другие проявление со стороны органов желудочно-кишечного тракта регистрировались менее чем у 10% больных и распределились следующим образом: повышенный аппетит - 7% (3/43), тошнота - 5% (2/43), диарея отмечена у 4% (1/43) пациентов, снижение аппетита у 3% (1/4). У пациентов с МС значимо чаще отмечалось наличие таких проявлений, как метеоризм (Chisquare = 9,28; р=0,0023), склонность к запорам (Chisquare=5,61; р=0,0178), периодические боли в правом подреберье (Chisquare=6,72; р=0,0095) и горечь во рту (Chisquare= 7,31; р=0,0068), тогда как снижение аппетита отмечалось у статистически значимо меньшего количества больных (Chisquare= 4,31; р=0,0373). В группе пациентов с МС и НТГ жалобы на метеоризм встречались значимо чаще, как у пациентов с АО (Chisquare= 31,45; р=0,0001), так и больных без признаков нарушений углеводного обмена (Chisquare= 5,22; р=0,0223), аналогичная картина отмечена и по субъективным проявлениям дискомфорта в области живота (Chisquare= 13,38; р=0,0003 и Chisquare= 3,95; р=0,0469, соответственно). Кроме этого, боли в правом подреберье, слабость, горечь во рту и тошнота также регистрировались у большего количества больных, как относительно пациентов с АО (р<0,05), так и группы с МС (р<0,05). На фоне этого диарея отмечена у 8,8% (13/147) пациентов с МС и РНУО. Полученные результаты необходимо учитывать и в свете представлений о том, что главная
особенность НАЖБП - это бессимптомность, а минимальная симптоматика, имеющаяся у больных с НАЖБП, зачастую неспецифична. В ряде случаев жалобы больных НАЖБП сводятся лишь к ощущениям дискомфорта в эпигастральной области или проявлениям диспепсии, и даже выявленные особенности структуры субъективных проявлений не отражают реальную картину с количеством больных, имеющих НАЖБП, что способствует низкому вниманию клиницистов к данной проблеме, вплоть до развития НАСГ.
Сравнительный анализ содержания ферментов печени представлен в таблице 1, отмечено наличие статистически значимых различий (KW-Htestр<0,05) между группами по концентрации ACT, АЛТ, ЩФ и ГГТП. Максимальная активность данных ферментов отмечена в группе больных с НТГ, так средняя концентрации ACTсоставила 38 (34-50) МЕ/л, содержание АЛТ соответствовало значениям 42 (25-52,5) МЕ/л, на фоне этого полученные значения ЩФ - 315 (257387) МЕ/л и ГГТП - 67(39-75) МЕ/л, были статистически значимо выше не только группы пациентов с АО, но группы с МС (р<0,05).
Таблица 1
Основные биохимические константы пациентов с ожирением, метаболическим синдромом и НТГ_
Параметры 1 группа (п=148) 2 группа(п=142) 3 группа (п=147) KW-H test
ACT, МЕ/л 26 (17,4-30) 36* (27,5-47,5) 38* (34-50) р<0,05
AJIT, МЕ/л 25 (18-27) 42,5* (20-57) 42* (25-52,5) р<0,05
Щелочная фосфатаза, МЕ/л 201 (186-240) 236* (198-261) 315*# (257-387) р<0,05
ГТТП, МЕ/л 38 (23-43) 42* (28-51) 67*# (39-75) р<0,05
Примечание: * - р<0,05 по сравнению группой сравнения, # - р<0,05 по сравнению с 1-й группой двусторонний непараметрический критерий MannWhitney, KW-Htest- критерий Краскел-Уоллиса.
Критерием НАЖБП в стадии НАСГ в нашем исследовании явилось повышение концентрации трансаминаз^Л^ ACT), ЩФ и ГГТП более чем в 2 раза от уровня, рекомендованного для практически здоровых лиц. Таким образом, по результатам ультразвукового исследования печени и оценке содержания ферментов показано, что отсутствие признаков НАЖБП отмечено у 7 пациентов (16%), тогда, как у 84% (36/43) пациентов обследованной когорты отмечается НАЖБП. В структуре НАЖБП
преобладает жировой гепатоз, регистрируемый у 71% (31/43), тогда как у 13% (6/43) отмечалось повышение уровня трансаминаз более чем в два раза, относительно максимально допустимых значений, что рассматривалось, как критерий НАСГ.
Проведен сравнительный анализ количества пациентов с различными стадиями НАЖБП в зависимости от группы. Полученные данные свидетельствуют, что у больных с МС статистически значимо реже отмечается отсутствие признаков НАЖБП (Chisquare= 28,49; р=0,00001), на фоне роста доли больных со стеатозом печени (Chisquare= 6,72; р=0,0095) и НАСГ (Chisquare= 6,62; р=0,0101), относительно аналогичных параметров группы с АО. При наличии МС в ассоциации с НТГ отсутствие признаков НАЖБП статистически значимо реже не только группы с АО (Chisquare= 46,26; р=0,0001), но и пациентов с МС без РНУО (Chisquare= 4,09; р=0,043), на фоне статистически значимо большего количества больных с признаками НАСГ как группы с АО (Chisquare= 21,75;р=0,0001), так и пациентов без преддиабета(Chisquare= 4,75; р=0,0294).
Таким образом, установлено, что у больных с абдоминальным ожирением 1 степени НАЖБП в стадии стеатоза выявляется в 62% случаев, тогда как признаки НАСГ у 4% больных. У пациентов с МС без нарушений углеводного обмена НАЖБП в стадии стеатоза регистрируется у 78% и при наличии НТГ у 74%, тогда как доля больных с НАСГ составляет 12,7% и 22,4% соответственно, что свидетельствует об ассоциации выраженности метаболических нарушений с прогрессированим стадий НАЖБП.
После проведения эластометрии (FibroScan) и оценки стадии фиброза по классификации «METAVIR» у 368 пациентов с клиническими признаками НАЖБП установлено, что отсутствие эластометрических признаков фиброза печени ^0) - регистрировалось у 41%, тогда как у остальных пациентов имелись признаки фиброза различной стадии. Полученные данные свидетельствуют, что портальный фиброз без септ отмечается 30%, портальный фиброз в сочетании с единичными септами (Р2) у 17%, портальный фиброз в сочетании с множественными септами, без ложных ^3) долек у 9% и цирроз печени у 1% . Сравнительный анализ показал, что доля пациентов без признаков фиброза печени прогрессивно снижается с увеличением выраженности метаболических нарушений, так в группе с АО доля таких больных составила 50,5%, в группе больных с метаболическим синдромом - 41%, различия между группами статистически не значимы (Chisquare=1,99; р=0,1585). Портальный фиброз без септ зарегистрирован у 34% и 29% соответственно (Chisquare=0,74; р=0,39). Количество больных с F2среди пациентов 1-й группы составило 11%, с F3- 4%, цирроз печени не выявлялся ни у одного пациента, тогда как доли больных с аналогичной стадией фиброза в группе с МС составляли 28%, 18%, 9% и 2%. Сравнительный анализ также не показал статистически значимых различий (р>0,05). У пациентов с метаболическим синдромом и ранними нарушениями углеводного обмена и НАЖБП только в 36,7% отсутствуют признаки фиброза печени, что значимо меньше, чем у
пациентов с АО (Chisquare=5,92; р=0,015). На фоне этого у 63% отмечалось наличие фиброза печени на различных стадиях, в том числе стадия F1 отмечена у 29%, F2у 20% , F3у 9% и F4, у 2% больных. При анализе структуры НАЖБП в зависимости от вида ранних нарушений углеводного обмена установлено, что отсутствие признаков НАЖБП отмечено у 3,96% пациентов с НГН и 2% пациентов с НТГ, тогда как НАЖБП в стадии стеатоза регистрировалась у 77% и 67% соответственно. При этом, признаки НАСГ отмечены у 18% больных с НГН и 30% больных с НТГ, однако статистически значимых различий в количестве пациентов с НАСГ в зависимости от вида нарушений углеводного обмена получено не было. Отсутствие эластометрических признаков фиброза ^0) отмечено у 41,5% пациентов с НГН и 28% пациентов с НТГ, портальный фиброз без септ регистрировался у 30% и 28% соответственно. Признаки портального фиброза в сочетании с единичными септами были отмечены у 17% больных с НГН и 26% больных с НТГ. Портальный фиброз в сочетании с множественными септами, без ложных долек (Рз) отмечен у 11% пациентов с НГН и 13% пациентов с НТГ. Эластографическая картина, соответствующая циррозу печени ^4) регистрировалась у 1 % в группе с НГН и у 4% пациентов с НТГ.
В нашем исследовании установлено, что прогрессирование степени фиброза печени, даже в группе больных без клинических признаков НАСГ, ассоциируется со статистически значимым (р<0,05) ростом концентрации таких биохимических маркеров повреждения гепатоцитов, как АЛТ и ГГТП, как в группе с МС, так и у пациентов с НТГ, тогда как у больных с НАЖБП в сочетании с АО, статистически значимые различия отмечены только по концентрации ГГТП (р<0,05).
Таким образом, у больных с абдоминальным ожирением 1 -2 степени НАЖБП в стадии стеатоза выявляется в 62% случаев, НАСГ у 4% больных. У пациентов с МС без нарушений углеводного обмена НАЖБП в стадии стеатоза регистрируется у 78% и при наличии РНУО у 74%, тогда как доля больных с НАСГ составляет 12,7% и 22,4% соответственно, что свидетельствует об ассоциации выраженности метаболических нарушений с прогрессированием стадий НАЖБП. Доля пациентов с эластометрическими признаками фиброза печени составляет 58% , в том числе 50% в группе с ожирением и 73% при ассоциации НАЖБП с НТГ. Статистически значимых различий в структуре НАЖБП (стеатоз и/или НАСГ) и выраженности фиброза печени в зависимости от вида ранних нарушений углеводного обмена у пациентов с МС не выявляется, с наличием тенденции к более выраженному повреждению печени в группе с НТГ.
Выводы. На основе полученных данных о распространенности НЖБП показано, что больным с метаболическим синдромом, для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний необходимо проводить комплексное клинико-лабораторное и ультразвуковое исследование печени, а также эластометрию. Выявляемый у больных с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени инсулинорезистентность рекомендуется
использовать как дополнительный маркер раннего прогрессирования фиброза печени и сердечно-сосудистого риска.
Использованные источники:
1. Агаев А. А. Влияние избыточной массы тела на уровень артериального давления у пациентов с артериальной гипертонией с сердечнососудистыми заболеваниями / А.А. Агаев, М.К. Мустафаев // Междунар. мед.журн. - 2009. - Т. 15. - № 4(60). - С.38-42.
2. Буеверов А.О. Эластография - новый метод неинвазивной диагностики фиброза печени / А.О. Буеверов, Л .Я. Воликовский, Е.В. Тесаева // Гепатологический форум. - 2007. - №2: - С. 14-18.
3. Буеверова Е.Л. Нарушения липидного обмена у больных с метаболическим синдромом / Е.Л.Буеверова, О.М.Драпкина, В.Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. - 2014. - Т.19. - № 2. - С.23-32.
4. Буторова Л.И. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома: эпидемиология, патогенез, особенности клинического проявления, принципы диагностики, современные возможности лечения / Л.И. Буторова // Пособие для врачей. - М. 2012. - С.3-52.
5. Бутрова С.А. Висцеральное ожирение - ключевое звено метаболического синдрома / С.А. Бутрова // Международный эндокринологический журнал. 2009. - № 2(20) - С. 17-20.
6. Величко В.И. Ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени с позиции кардиоваскулярного риска в практике семейного врача / В.И. Величко, Л.И. Колотвина, А.М. Гурьев, А.А. Колотвин // Медицина транспорта Украины. - 2014. - № 1(49). - С.79-82.
7. Верткин А.Л. Особенности клинического течения и фармакотерапии алкогольной болезни печени, сердца и головного мозга у больных с соматической патологией / А.Л. Верткин, Е.Ю. Тихоновская, А.А. Скворцова // Лечащий врач. - 2009. - №7. - С.64-69
8. Шульпекова Ю.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: патогенез, диагностика, лечение / Ю.О. Шульпекова // Фарматека. - 2007. - №6(141). -С.48-53.
